专利名称：环丙烷化合物的制作方法
环丙烷化合物本发明涉及一种具有食欲素受体拮抗作用的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐、及其医学用途。本发明还涉及包含上述化合物作为活性成分的药用组合物。
背景技术：
已经发现(专利文件5以及非专利文件I)食欲素-Α(0Χ-Α，由33个氨基酸肽组成)以及食欲素-Β(0Χ-Β， 由28个氨基酸肽组成)一大脑内神经肽的两种不同类型，由位于脑内的下丘脑处的神经元表达，是主要存在于脑内的、被称作食欲素受体的G蛋白偶联受体的内源性配体(专利文件1-4)。已知此类食欲素受体包含两个亚型，即，称作类型I亚型的OX1受体(0X1)的以及称作类型2亚型的OX2受体(0X2)。相对于0X-B，0X1更加有选择性地结合0Χ-Α，并且0X2能够结合OX-A以及0Χ-Β。已经发现食欲素可刺激大鼠的食物消耗，并且因此，已经提出了食欲素在用于控制摄食行为的中央反馈机制中作为一种中介物的生理学作用(非专利文件I)。另一方面，已经观察到食欲素控制着睡眠-觉醒状况。因此，认为食欲素将可能导致用于昏睡病以及用于失眠症与其他睡眠障碍的新疗法(非专利文件2)。此外，已经提出，针对与类阿片依赖和尼古丁依赖相关联的的神经可塑性，在腹侧被盖区中的食欲素信号在体内发挥重要作用(非专利文件3与非专利文件4)。还报道了在实验中使用大鼠选择性地抑制0X2受体从而减轻乙醇依赖(非专利文件5)。此外，报道了在抑郁和焦虑障碍中有涉及的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)在大鼠中参与食欲素诱导的行为，并且报道了食欲素可以在一些应激反应中起重要作用(非专利文件6)。食欲素受体在哺乳动物的脑中发现并且可能对多种病状具有很大影响，这些病状是例如:抑郁症；病理性心境恶劣；焦虑症；成瘾性，强制性障碍；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；情绪恶劣性障碍；心境障碍；性功能障碍；性心理功能障碍；性障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度精神发育迟滞以及运动障碍如亨廷顿氏舞蹈病与图雷特多综合征；进食障碍；睡眠障碍；心血管疾病，糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；气喘；帕金森病；库兴氏综合征/疾病；嗜碱性腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血症；垂体功能减退症；垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合征；垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡尔曼氏综合症(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；垂体功能减退症；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能减退；特发性高催乳素血症；下丘脑障碍生长激素缺乏症；特发性生长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；紊乱的生物和昼夜节律；与例如神经障碍、神经性疼痛以及腿多动综合征的疾病相关联的睡眠障碍；心肺疾病，急性以及充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蛛网膜下腔出血；溃疡；敏感症；良性前列腺肥大；慢性肾功能衰竭；肾脏疾病；葡萄糖耐量降低；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；增强或夸大的疼痛敏感性如痛觉过敏、灼痛、和异常性疼痛；急性痛；灼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复杂性局部疼痛综合征I和II;关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染有关的疼痛，例如HIV，化疗后疼痛；中风后疼痛；术后痛；神经痛；与内脏痛相关联的病症如过敏性肠综合征，偏头痛以及心绞痛；膀胱失禁，例如欲望性尿失禁；麻醉剂耐性或麻醉剂戒除症；睡眠性呼吸暂停；昏睡病；失眠症；异常睡眠；以及神经变性障碍，包括疾病分类学的单位，如去抑制-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩复合症；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；疾病发作以及与常规食欲素系统功能障碍相关的其他疾病。(2R)-2-{(lS)_6，7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基)乙基]_3，4_ 二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基乙酰胺(ACT-078573 ；almorexant)，一种用作食欲素受体拮抗剂的化合物，在临床上已经发展为一种用于失眠症的治疗剂(专利文件6)。这种化合物在大鼠中引起觉醒的减少，其特征为减少的觉醒功能以及无意识的自发活动，并且它剂量依赖性地增加快速眼动(REM)睡眠时间以及非REM睡眠时间，并且当给予正常人类时，这种化合物展示出剂量依赖性的入眠时间、睡眠效率以及总睡眠时间延长的下降(非专利文件7)。还有一篇文章报道当给予患有失眠症的患者时，该化合物展示出睡眠效率的改进、入眠时间的缩短、REM睡眠的增加以及REM睡眠比率的改进(非专利文件
8)。此外，还已经描述了这种化合物改进了模型大鼠的记忆功能(专利文件7)，并且描述了该化合物对创伤后应激障碍是有效的(专利文件8)。另一方面，5-氯-2-{(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1，4- 二叠氮烷-1-基}-1，3-苯并噁唑(MK-4305 ；suvorexant,专利文件9)以及MK-6096· (具有抗0X1以及0X2的双重食欲素拮抗作用)在临床上已经发展为一种用于失眠症的药物。相关技术文件专利文件专利文件1:国际公开号WO 1996/34877专利文件2:JP 10-327888A专利文件3:JP 10-327889A专利文件4 JP 11-178588A专利文件5 JP IO-229887A专利文件6:国际公开号WO 2005/118548专利文件7:国际公开号TO 2007/105177专利文件8:国际公开号WO 2009/047723专利文件9:国际公开号WO 2008/069997非专利文件非专利文件1:樱井等人，《细胞》(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)非专利文件2:凯麦力等人，《细胞》(Chemelli R.M.et al.，Cell, 1999,98,437-451)。非专利文件3:伯格兰德等人，《神经元》(S.1.Borgland et al., Neuron, 2006,49,589-601)非专利文件4:温斯洛等人，《神经药理学》(C.J.Winrow et al.,Neuropharmaco1gy,2010, 58,185-194)非专利文件5:夏布洛克等人，《精神药理学》(J.R.Shoblock et al.,Psychopharmacology,2011,215,191-203)非专利文件6:艾达等人，《生物化学与生物物理学研究通讯》(T.1da et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications,2000,270,318-323)非专利文件7:捷恩科等人,《自然医学》(F.Jenck et al.,Nature Medicine2007,13,150-155)非专利文件8:多福那等人，《欧洲神经精神药理学》，第20卷，附录(G.Dorffneret al., European Neuropsychopharmacology, Vol.20, Supplement,3, 2007, S252-S253)发明简要概述本发明的一个目的是提供一种具有食欲素受体拮抗作用的环丙烷化合物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药用组合物。本发明涉及以下[I]至[25]:[I]由以下化学式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐:[化学式I]
权利要求
1.由以下化学式(IV)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
2.由以下化学式(A)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
3.根据权利要求1或2所述的、由以下化学式(B)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
4.根据权利要求1或2所述的、由以下化学式(C)代表的化合物或其药学上可接受的盐:
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rla代表甲基，Rlb代表甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，并且Rle代表氢原子。
6.选自以下化合物中的一种化合物，或其药学上可接受的盐: 1)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 2)(IR，2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 3)(lR，2S)-N-[3-( 二甲氨基)苯基]-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 4)(IR，2S)-N-(3-氯苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺， 5)(1R，2S)-N_(3-氰基-4-氟苯基)-2-{[(2，4_二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 6)(IR，2S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 7)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(3_甲氧基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 8)(11 ，25)4-[3-(氰甲基)苯基]-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 9)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酰胺， 10)(IR，2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶_2_基)-2-{[ (2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 11)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰 胺， 12)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-[5-氟-4-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺， 13)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺，14)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N_(5_氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 15)(1R，2S)-N_(3，4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺， 16)(1R,2S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺， 17)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 18)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺， 19)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-苯基环丙烷甲酰胺， 20)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 21)(IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氣苯基)-N-(5-氣批啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 22)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基) 环丙烷甲酰胺， 23)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基} _2_ (4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 24)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 25)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲氧基甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 26)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}_N_(5_氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 27)(1R,2S)-2-(3-氰基苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 28)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 29)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[ (4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 30)(1R，2S)-N_(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4_乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 31)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 32)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺，33)(IR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_ (批啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 34)(IR, 2S) -N- (5-氣批 P定 ~2~ 基)-2- (3, 5- 二氣苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 35)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺， 36)(IR，2S) -N- (3,4- 二氟苯基)~2~ (3，5- 二氟苯基)_2_ {[ (2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 37)(IR，2S) -N- (2,4- 二氟苯基)~2~ (3，5- 二氟苯基)_2_ {[ (2,4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 38)(IR，2S) -N- (5-氰基吡啶-2-基)-2- (3，5- 二氟苯基)-2- {[ (2，4- 二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 39)(1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 40)(IR，2S)-N-( 5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 41)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 42)(IR，2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[ (4-(甲氧基甲基)_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 43)(IR，2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)-2- {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 44)(IR，2S)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 45)(IR，2S)-N-(3，4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 46)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 47)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺， 48)(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_N_ (批啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 49)(IR, 2S) -N- (5-氛基批 P定 ~2~ 基)-2- (3,4- 二氣苯基)-2- {[ (2,4- 二甲基喃啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 50)(IR, 2S) -N- (5-氣批 P定 ~2~ 基)-2-(3,4- 二氣苯基)-2- {[(2,4- 二甲基 B密啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 51)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺， 52)(1R，2S)-N，2-双(3，4-二氟苯基)-2-{[ (2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺，53)(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 54)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺， 55)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺， 56)(1R，2S)-N_(3，4- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺， 57)(lR，2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺， 58)(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-N_(4_氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 59)(IR，2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 60)(1R，2S)-N_(3，4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 61)(1R，2S)-N，2-双(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺，62)(1R，2S)-N_(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 63)(1R，2S)-N_(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 64)(IR，2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 65)(IR，2S) -N- (5-氟_4_甲基吡啶-2-基)_2_ (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 66)(IR，2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺， 67)(IR，2S)-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 68)(1R，2S)-N，2-双(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 69)(IR，2S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 70)(IR，2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)_2_ (4-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 71)(1R，2S)-N_(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺，72)(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 73)(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-(5-氟-4-甲基吡啶 _2_ 基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 74)(1R，2S)-N，2-双(3，4-二氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 75)(IR，2S)-N-(2，4-二氟苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 76)(IR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 77)(lR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[(4_甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 78)(IR，2S)-N-(3，4-二氟苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 79)(IR，2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 80)(IR，2S) -2- (3-氯苯基)-N- (5-氟_4_甲基吡啶-2-基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 81)(IR，2S) -N- (5-氟-4-甲基吡啶-2-基)_2_ (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 82)(IR，2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 83)(1R，2S)-N_(3，4- 二氟苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-{[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 84)(IR，2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)_2_[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧甲基]环丙烷甲酰胺， 85)(IR，2S) -2- (3-氟-5-甲氧基苯基)-N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 86)(IR，2S)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧甲基]-N-(吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 87)(IR，2S) -2- (3-氟-5-甲氧基苯基)-N- (3-氟苯基)-2- {[ (4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 88)(IR，2S) -2- (4-氟-3-甲氧基苯基)-N- (5-氟-4-甲基吡啶_2_基)_2_ {[ (4-甲氧基甲基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺，89)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N-(批啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 90)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 91)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺，92)(1R，2S)-N_(5-氯吡啶-2-基)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺， 93)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 94)(IR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (4-氟苯基)-N-(批啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 95)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 96)(1R，2S)-N_(4-氯吡啶-2-基)-2-{[(4_乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(4_氟苯基)环丙烷甲酰胺， 97)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(4-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 98)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 99)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟吡唳_2_基)-2-(3-二氟甲基苯基)环丙烧甲酰胺， 100)(IR，2S)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[ (2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 101)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环 丙烧甲酰胺， 102)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟批啶-2-基)-2-(3-碘苯基)环丙烷甲酰胺， 103)(IR，2S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[(4-羟甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)环丙烷甲酰胺， 104)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3_氟苯基)-N_(4-氟苯基)环丙烷甲酰胺， 105)(IR，2S)-2-{[(4-氟甲基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺， 106)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-(3_ 氟-4-羟苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺， 107)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}_2_(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺， 108)(IR，2S) -2- (3-氟苯基)-N- (5-氟吡啶-2-基)_2_ {[ (2-羟甲基-4-甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 109)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2-[5_ 氟-2-羟苯基]-N-(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺， 110)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基 _6_ 氧代 _1，6_ 二氢嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N_(5-氟卩比唳-2-基)环丙烧甲酰胺，111)(IR，2S) -N- (2-氰基吡啶-4-基)-2- {[ (2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2-苯基环丙烷甲酰胺， 112)(IR，2S)-2-[N-(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)甲基氨甲基]-N_(5_氟吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 113)(IR，2S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2-[N-(2，4-二甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺， 114)(IR，2S) -N- (3，4-氟吡啶-2-基)-2- [N- (2，4- 二甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 115)(IR，2S)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-[N-(2-甲基_4_三氟甲基嘧啶-5-基)甲基氨甲基]环丙烷甲酰胺， 116)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 117)(1R，2S)-N_(2-氯吡啶-4-基)-2-{[(2，4_二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2_苯基环丙烷甲酰胺， 118)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 119)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5_甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 120)(IR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}_Ν_(6-氟批唳_3_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 121)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺， 122)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(6-氟-5-甲基吡唳_3_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 123)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(4-氟苯基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺， 124)(IR，2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-{[(4-甲氧基甲基_2_甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}环丙烷甲酰胺， 125)(lR，2R)-2-[(2，4- 二甲基嘧啶-5-基)乙基]-N_(5-氟 _4_ 甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 126)(IR，2S)-2-[N-(2，4-二甲基嘧啶-5-基)甲氨基甲基]-N-(4-氟苯基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺， 127)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5_甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环 丙烷甲酰胺， 128)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N-(4-氟苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 以及 129)(IR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5_甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺。
7.选自以下化合物的一种化合物，或其药学上可接受的盐:I)(IR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， II)(lR，2S)-2-{[(2，4- 二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺， 14)(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡唳_2_基)-2-(3-氟苯基)环丙烧甲酰胺， 21) (IR, 2S) _2_ {[ (2,4_ 二甲基卩密唳_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氣苯基)-N-(5-氣批啶-2-基)环丙烷甲酰胺， 31) (1R,2S)-2-(3,5- 二氟苯基)-2-{[(2，4_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，以及 89)(lR，2S)-2-{[(4-乙基-2-甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基} _2_ (3-氟苯基)-N-(批啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
8.由以下化学式代表的(lR，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-N_(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐:
9.由以下化学式代表的(lR，2S)-`2-{[(2，4-二甲基嘧啶_5_基)氧基]甲基}-2_(3_氟苯基)-N_(5-氟卩比卩定-2-基)环丙焼甲酰胺或其药学上可接受的盐:
10.由以下化学式代表的(IR，2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-N-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或其药学上可接受的盐:
11.一种药用组合物，包括作为活性成分的、根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药用组合物，该药用组合物用于食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗。
13.根据权利要求12所述的药用组合物，其中所述睡眠障碍是失眠症。
14.一种用于治疗食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的方法，该方法包括将根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给予对其有需要的受试者。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述睡眠障碍是失眠症。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作一种药用组合物的活性成分。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药用组合物是用于食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述睡眠障碍是失眠症。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在一种药用组合物的制造中的用途，该药用组合物是用于食欲素受体的拮抗对其有效的睡眠障碍的治疗。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述睡眠障碍是失眠症。
全文摘要
由化学式(A)代表的化合物[其中Q代表-CH-或者氮原子；R1a与R1b独立地代表C1-6烷基或类似物；R1c代表氢原子或类似物；R2a、R2b、R2c与R2d独立地代表氢原子、卤素原子或类似物；R3a、R3b与R3c独立地代表氢原子、卤素原子或类似物；并且R3d代表氢原子或类似物]或其药学上可接受的盐，其对食欲素受体具有拮抗活性，并且因此可以被用作睡眠障碍如失眠症的治疗剂，对食欲素受体的拮抗活性对失眠障碍是有效的。
文档编号C07D409/14GK103153963SQ20118004555
公开日2013年6月12日 申请日期2011年9月20日 优先权日2010年9月22日
发明者寺内太朗, 竹村鲇美, 土幸隆司, 吉田融, 田中利知, 反町启一, 直江吉充, C·贝克曼, 数田雄二 申请人:卫材R&D管理有限公司