专利名称：噁二唑和哒嗪衍生物，它们的制备及它们的治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及噁二唑和哒嗪衍生物，以及其制备和其治疗用途。本发明化合物抑制甘油三酯(triglyceride)的合成，并且可用于治疗所述抑制是有益的疾病，诸如在肥胖症(obesity)、血脂障碍(dyslipidemia)、非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholic hepaticsteatosis)、非膜岛素依赖性 II 型糖尿病(non-1nsulin-dependent type2diabete)、代谢综合征(metabolic syndrome)和痤疮(acne)的情形中。
背景技术：
三酰甘油(triacylglyceride)代表真核生物中能量储存的主要形式，并且也可能是三酰甘油代谢紊乱或失衡的原因，其牵涉在数种疾病的发病机理和风险增加中，所述疾病为如肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病(Reasner C.A.，J.Cardiovasc.Pharmacol.52:136-44，2008)及由该疾病引起的并发症(Krane and Wanner, MinervaUrol.Nefrol.59(3):299-316, 2007 ；King G.L.，J.Periodontol.79:1527-34，2008)、血脂障碍(其特征在于高水平血浆甘油三酯，低水平高密度脂蛋白(HDL)并出现小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein (sdLDL))、过度餐后月旨血症(excessive postprandial lipidemia) (Ginsberg et al.,Obestiy(SilverSpring).14:41S_49S, 2006，Adiels et al., Curr.0pin.Lipidol.17:238-246，2006，Adielset al.，ATVB28:1225-1236，2008))、空腹血糖受损病症(impaired fasting glucosecondition)、代谢性酸中毒、酮体症(ketosis)、代谢综合征(Eschwege E.DiabetesMetab.29:6S19-27, 2003)、肝脂肪变性(Parekh and Anania, Gastroenterologyl32:2191-2207, 2007)> 冠心病(Lewis, et al., Endocrine Review23:701, 2002 ；Ridkerand Silvertown, J.Periodontol., 79:1544-51，2008 ；McBride P.Curr.Atheroscler.R印.10:386-90，2008)、皮肤疾病(Chen et al., J.Clin.1nvest., 109:175-81, 2002 ；Yosipovitch et al., J.Am.Acad.Dermatol., 56:901-16，2007)、阿尔茨海默病、多种免疫调节疾病(Pahan K.,Cell Mol.Life Sc1.，63:1165-78，2006)、HIV 感染(Kotler D.P., J.Acquir.1mmune Defic.Syndr., 49:S79_85, 2008)、肠易激综合征肠易激综合征(Schaffleret al., Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol., 2:103-11，2005)。三酸甘油在无脂肪组织如肝、肌肉及其他外周组织中的过度储存可导致这些组织中的机能障碍；而减少这些脂肪在这些外周组织的蓄积抗上去可有益于治疗脂毒性(Iipotoxicity) (Unger, Endocrinology, 144:5159-5165, 2003)。三酰甘油在脂肪组织(WAT)中的蓄积和过剩可致肥胖(该病症与寿命减少相关)、II型糖尿病、冠心病、高血压、中风以及一些癌症的发展Grundy，Endocrinel3(2):155-165, 2000)。DGAT-1催化合成甘油三酯(TG)的最后步骤，即将二酰基甘油和酰基辅酶A转化为甘油三酯。存在两 种二酰基甘油酰基转移酶同工型=DGAT-1 (U.S.Pat.N0.6, 100,077 ；Farese et al., Proc.Nat.Acad.Sc1.95:13018-13023, 1998)和 DGAT-2 (Farese et al., J.Biol.Chem.276:38870-38876，2001)。DGAT-1 和 DGAT-2 共享 12% 的氨基酸序列。
缺乏DGAT-1的小鼠是健康的并且能生育的，能够进行甘油三酯的生物合成(Farese et al.Nature Genetics25:87-90，2000)。缺乏 DGAT-1 的小鼠抵抗饮食诱导的肥胖，对膜岛素(Farese et al.Nature Genetics25:87-90，2000)和瘦蛋白(Farese etal.J.Clin.1nvest.109:1049-1055，2002)的敏感性增加。缺乏DGAT-1的小鼠显示较低的甘油三酯吸收率以及改善的甘油三酯代谢。在供给葡萄糖之后，缺乏DGAT-1的小鼠显示比野生表型小鼠低的葡萄糖和胰岛素水平，这表明葡萄糖代谢的改善(Farese et al.，J.Biol.Chem.277:25474-25479，2002)。仓鼠中，TG的合成、皮脂腺的大小和增殖随着对DGAT-1的抑制而减小(J InvestDermatol 127, 2740-48，2007)清楚地显示了对涉及该机制的皮肤疾病如痤疮的治疗。通过寡核苷酸抑制DGAT-1降低了肝TG，这暗示了对涉及该机制的肝脂肪变性的治疗(Hepatology50, 434-442，2009)。丙型肝炎丙型肝炎病毒的复制需要DGAT-1在宿主细胞中的活性。该机制暗示通过抑制 DGAT-1 来治疗丙型肝炎丙型肝炎(Nature Medecine (16) 11，1295-1298，2011)。
发明内容
本发明的一个主题是式(I)的化合物，
权利要求
1.式⑴的化合物，
2.权利要求1的式(I)化合物，其中: n等于O或I; D表示氧原子或键； W表示-CH-基团； Xl表示氮原子或-CH=CH-基因； X2表示氧原子或氮原子； X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子； R1、R2不存在或者 ORl、R2彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团， 〇Rl与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-基团； Y表示-(C3-C10)环烷基_、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子的取代基； Zl不存在或者表示-NH-官能团； Z2不存在； Z3不存在或者表示亚甲基， 所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中Xl表不氮原子，X2和X3表不氮原子或氧原子。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中Xl表示-CH=CH-，X2和X3表示氮原子。
5.前述任一项权利要求的式(I)化合物，其选自以下化合物: -反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-反式-{4-[4-(3-苄 基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸-顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸-顺式-4-{4-[3-(3，5-二氟苄基)-[1.2.4]噁二唑_5_基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸 -顺式-4-{4-[3-(1-苯基环丙基)- [1.2.4] B,惡二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸 -顺式-4-{4-[3-(1-甲基-1-苯基乙基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸 -顺式-4-[4-(3-苯氧基甲基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -{4-[4-(6-苄基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸 -顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸 -反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸 -反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑_5_基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸 -反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸 -顺式-4-[4-(6-苯基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸 -顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸， 所述化合物呈酸形式或者碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。
6.制备权利要求1至5中任一项的式(I)化合物的方法，其中将选自下列化合物的酯官能团脱保护: ⑴式XXIX)化合物:
7.权利要求6的制备式(I)化合物的方法，其中通过将式(XXXV)化合物催化氢化获得通式(XXXVI)化合物:
8.权利要求7的制备式⑴化合物的方法，其中通过式(XXXIV)化合物与肼NH2-NH2反应获得通式(XXXV)化合物:
9.式(XXIX)、(XXXI)、(XXXIV)、(XXXV)和(XXXVI)的化合物
10.药物，其中所述药物包含权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或该化合物与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
11.药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或该化合物药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物在制备旨在治疗和/或预防牵涉DGAT-1的任何疾病的药物中的用途。
13.权利要求12的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途:肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征、冠心病、高血压、皮肤疾病诸如与皮脂腺的增殖相关的皮肤疾病如痤疮、阿尔茨海默症、免疫调节疾病、HIV感染、肠易激综合征和一些癌症；以及有利地在制备旨在治疗或预防以下疾病的药物中的用途:肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征和丙型肝炎。
14.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物,其作为药物。
15.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征、冠心病、高血压、皮肤疾病诸如与皮脂腺的增殖相关的皮肤疾病如痤疮、阿尔茨海默症、免疫调节疾病、HIV感染、肠易激综合征和一些癌症；以及有利地用于治疗或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征和丙型肝炎。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中n等于0或1；D表示氧原子或键；W表示氮原子或-CH-；X1表示氮原子或–CH=CH-基团；X2表示氧原子或氮原子；X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；R1、R2不存在或者(i)彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基，(ii)R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基取代；Z1不存在或者表示-NH-官能团；Z2和Z3如说明书中所定义。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、包含它们的组合物以及它们的治疗应用。
文档编号C07D237/20GK103201271SQ201180045658
公开日2013年7月10日 申请日期2011年7月22日 优先权日2010年7月23日
发明者E.费特, P.莫格诺特, C.纳马内, E.尼古莱, C.菲利坡 申请人:赛诺菲