专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的相互参照
本申请案主张2010年8月12日申请的美国临时申请案第61/373，070号的权利。本发明(disclosure)大体来说涉及抗病毒化合物，且更具体地说涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物，包含这些化合物的组合物，和抑制该NS5A蛋白的功能的方法。HCV为一种主要的人类病原体，全世界估计有1.7亿人受感染，约为I型人类免疫缺陷病毒感染人数的五倍。这种感染HCV的个体中有相当一部分发展成严重进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
当前对于HCV的护理标准，其使用聚乙二醇化干扰素与病毒唑(ribavirin)的组合，在达成持续病毒反应方面的成功率并非最佳且引起许多副作用。因此，明显且长期需要开发有效疗法来解决此未满足的医学需求。HCV为一种正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5’未转译区的广泛相似性，HCV已归类为黄病毒家族(Flaviviridae family)中的独立属。黄病毒家族的所有成员均具有包膜病毒粒子，这些粒子含有通过单一、不间断的、开放阅读框架的转译来编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。由于所编码的缺乏校对能力的RNA依赖性RNA聚合酶的出错率高，故在整个HCV基因组中，在核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现相当大的异质性。已表征至少6种主要基因型，且已描述超过50种子型并遍布全世界。HCV的基因异质性的临床显著性已显现在单一疗法治疗期间出现突变的倾向，因此需要供使用的其它治疗选择。基因型对发病机制和疗法的可能调节作用仍然难懂。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码含约3000个氨基酸的单一大型聚合蛋白质的单一开放阅读框架(ORF)。在受感染细胞中，此聚合蛋白质由细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解以产生结构和非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生由两种病毒蛋白酶实现。相信第一种为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处裂解；第二种为含在NS3的N端区域中的丝胺酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)且介导NS3下游的所有后续裂解，在NS3-NS4A裂解位点两者为顺式，而在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反式。NS4A蛋白似乎通过充当NS3蛋白酶的辅因子和辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位两种方式来发挥多种功能。NS3-NS4A复合物的形成为适当蛋白酶活性所必需的，其使得裂解事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白也展现核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)为与复制酶复合物中HCV与其它HCV蛋白(包括NS5A)的复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。需要适用于治疗感染HCV的患者的化合物，其选择性抑制HCV病毒复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如描述在以下参考文献中:S.L.Tan,等人，284:1-12 (2001) ； K.-J.Park,等人，7； Biol.Chem., 30711-30718 (2003) ；T.L.Tellinghuisen,等人，舱iare, 435，374 (2005)；R.A.Love,等人，J.Virol., 83, 4395 (2009) ； N.Appel,等人，J.Biol.Chem.,281，9833 (2006) ■, L., J.Huang, Biol.Chem.，280，36417 (2005) ；C.Rice,等人，W02006093867。在第一方面中，本发明提供式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中Q为苯基。
3.权利要求1的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中X和Y各为CH2。
4.权利要求1的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R7和R8各为氢。
5.式(II)化合物
6.式(III)化合物
7.化合物，其选自
8.组合物，其包含权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，和医药学上可接受的载体。
9.权利要求8的组合物，其进一步包含一或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
10.权利要求9的组合物，其中这些其它化合物中至少一种为干扰素或病毒唑。
11.权利要求10的组合物，其中该干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
12.权利要求9的组合物，其中这些其它化合物中至少一种有效抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和MPDH的目标的功能，以治疗HCV感染。
13.治疗患者HCV感染的方法,包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐。
14.权利要求13的方法，其中进一步包括在给予权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐之前、之后或同时给予I或2种具有抗HCV活性的其它化合物。
15.权利要求14的方法，其中这些其它化合物中至少一种为干扰素或病毒唑。
16.权利要求13的方法，其中干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
17.权利要求13的方法，其中这些其它化合物中至少一种有效抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋 白和MPDH的目标的功能，以治疗HCV感染。
全文摘要
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。本发明还公开了含有这些化合物的医药组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D405/14GK103249731SQ201180045725
公开日2013年8月14日 申请日期2011年8月10日 优先权日2010年8月12日
发明者波图卡努里·斯里尼瓦苏, 沙马亚门图拉·V·S·A·K·古普塔, M.贝勒曼, J.A.本德, O.D.罗佩斯, Q.陈, R.A.拉姆普拉, N.A.米恩维尔 申请人:百时美施贵宝公司