专利名称：制备苯并咪唑衍生物的新方法
技术领域：
本发明涉及一种制备苯并咪唑衍生物的新方法、所述苯并咪唑衍生物的中间体以及制备所述中间体的方法，所述苯并咪唑衍生物表现出作为香草素受体(vanilloidreceptor)(辣椒素受体(capsaicin receptor);瞬时受体电位通道、香草素亚族成员I ;TRPV-1 ;香草素受体-1 ；VR-1)的拮抗剂的功效。
背景技术：
为本发明的苯并咪唑衍生物的香草素受体一直被假定为是辣椒素(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体，其中辣椒素为辣椒的活性成分。1997年Caterina等人克隆了上述受体，其被称作香草素受体亚型1(以下称作“VR-1”)(Caterina等，Nature，1997，389，816)。分布在人体内的细的无髓鞘神经元(C-纤维)和薄的有髓鞘神经元(A-纤维)中的VR-1由外部刺激或内部刺激激活，使得诸如钙、钠等的阳离子被集中引入神经纤维的末端，并由此已知为能应答疼痛刺激的离子通道。有报道称，激活VR-1的外部刺激包括热刺激或由酸引起的有害刺激，以及香草素化合物(Tominaga等，Neuron, 1998，21，531)，且已知内部刺激为诸如12-氢过氧化二十碳四烯酸(12-HPETE)的白三烯代谢物(Hwang等，PNAS, 2000，97，3655)和诸如大麻素的花生四烯酸衍生物(Premkumar 等，Nature, 2000, 408, 985)。基于这种生理作用，VR-1作为在将各种外部有害刺激传输至体内的神经细胞中起重要作用的集成式调节器已引人关注。近来，准备了去除了 VR-1基因的敲除小鼠(Caterina等，Science, 2000, 288，306)，且其疼痛反应与正常小鼠的疼痛反应在普通刺激方面没有显著的不同，但其疼痛反应在热刺激、热痛觉过敏等方面显著降低，从而证实了VR-1在有害刺激方面的重要性。VR-1主要在体内的初级感觉神经元中表达(Caterina等，Nature, 1997，389，816)，且这些感觉神经元对调节人体内部器官(包括皮肤、骨组织、膀胱、胃肠道、肺等)的功能是必需的。此外，认为VR-1对调节细胞分裂或细胞信号是重要的，同时分布于整个体内或包括中枢神经系统、肾、胃或T-细胞的其它神经细胞中(Nozawa 等，Neuroscience Letter, 2001, 309, 33 ；Yiangouet 等，Lancet (North AmericaEdition)，2001，357，1338 ；Birder 等，PNAS, 2001，98，13396)。关于此，基于VR-1活性调节的疾病包括疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，术后疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病神经病变，神经源疾病，神经性皮炎，中风，膀胱过度活动症，肠道易激综合症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸问题，皮肤、眼睛和粘膜的刺激，瘙痒症，发热，胃-十二指肠溃疡，炎症性肠疾病或炎症性疾病，以及急迫性尿失禁(韩国专利公开第10-2004-0034804号)，抗肥胖作用(Pharmacol.Rev.，1986，38，179)等。
依据药学机理，VR-1激动剂和拮抗剂均可用于治疗上述疾病。由VR-1激动剂产生的疼痛减缓作用的药学机理是基于对辣椒素敏感的感觉神经元的脱敏作用。具体地，感觉神经元的疼痛和刺激使神经细胞脱敏，从而防止因其他有害刺激产生疼痛。由于初始疼痛，当前VR-1激动剂作为典型的治疗剂得到的发展有限。相反，VR-1拮抗剂具有阻止感觉神经元识别疼痛信号的机制，从而不会导致任何初始疼痛，并不会产生任何刺激，由此主要研究其作为想要治疗系统性疾病的治疗。同时，作为制备苯并咪唑衍生物的已知方法，韩国专利公开第10-2007-0113207号公开了多种苯并咪唑作为VR-1拮抗剂，以及制备其的方法，其中合成苯甲酸衍生物，并用二胺衍生物将其进行酰胺化，然后环化成苯并咪唑。然而，该方法存在问题:不理想地增加了杂质量和成本，以及降低了纯度，由于该制备方法包括两步环化，因而使得其难以用于制备。因此，本发明人已研究了制备苯并咪唑衍生物的常规方法，并发现当将苯甲醛用作中间体代替常规使用的苯甲酸衍生物时，该反应可变得简单，可避免需要昂贵试剂，产率可提高，且杂质量可降低，从而在本发明中达到顶点。
发明内容
技术问题因此，本发明意图提供一种制备苯并咪唑衍生物的新方法以及一种新的中间体，其中反应简单，避免需要昂贵试剂，其中产率可提高，且杂质量可降低。技术方案如以下示意
图1所示，本发明的一方面提供了一种制备化学通式I表示的化合物的方法。[示意图1]
权利要求
1.一种制备由以下化学通式I表示的化合物的方法，包括以下步骤: 1)使以下化学通式2表示的化合物与以下化学通式3表示的化合物在钯催化剂的存在下反应，以制备以下化学通式4表示的化合物； 2)使化学通式4表示的化合物与氧化剂反应，以制备以下化学通式5表示的化合物；以及 3)使化学通式5表示的化合物与以下化学通式6表示的化合物反应，以产生化学通式I的化合物； [化学通式I]
2.一种制备由以下化学通式I表示的化合物的方法，包括: 1)使以下化学通式7表示的化合物与以下化学通式3表示的化合物在钯催化剂的存在下反应，以制备以下化学通式5表示的化合物；以及 2)使化学通式5表示的化合物与以下化学通式6表示的化合物反应，以产生化学通式I的化合物； [化学通式I]
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述钯催化剂为选自由Pd(PPh3)4、Pd2 (dba)3、PdCl2 (PPh3)2 和 Pd(PtBu3)2 组成的组中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤I)或权利要求2中的步骤I)在碱的存在下进一步 进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述无机碱为选自由碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾(t-BuOK)和氢氧化锂组成的组中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机碱为选自由三乙胺、叔丁胺和二异丙基乙胺组成的组中的任意一种。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤I)或权利要求2中的步骤I)用选自由乙醇、甲苯、1，2_ 二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1，2- 二甲氧基乙烷的混合物组成的组中的任意一种溶剂进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，以及水和1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，水和乙醇之比、水和甲苯之比以及水和1，2-二甲氧基乙烷之比为100:1 1:100。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤I)或权利要求2中的步骤I)在60°C 150°C下进行。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氧化剂为二氧化硒或硝酸铈铵。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)用选自由1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇和乙腈组成的组中的任意一种溶剂进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)在酸的存在下进一步进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述酸为选自由盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、对甲苯磺酸(P-TSA)和樟脑磺酸(CSA)组成的组中的任意一种。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸的添加量为0.01 1.0当量。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)在60°C 150°C下进行。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤3)或权利要求2中的步骤2)用选自由二甲苯、甲苯、硝基苯和苯组成的组中的任意一种溶剂进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述反应在150°C 250°C下进行。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤3)或权利要求2中的步骤2)使用苯醌作为添加剂进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应用选自由1，4-二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基乙酰胺组成的组中的任意一种溶剂以及苯醌进行。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述反应在60°C 150°C下进行。
22.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述化学通式I表示的化合物为选自由以下化合物组成的组中的任意一种: 1)6-叔丁基-2- (4- (3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑， 2)6-叔丁基-2- (4- (3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，3)N-(4’-(4，6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺，4)4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，5)6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡啶， 6)6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2，3’-联吡啶-6’-基)-1Η-苯并[d]咪唑， 7)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2，3’-联吡啶-6’-基)-1Η-苯并[d]咪唑， 8)6-溴-2-(3-(三氟甲 基)-2，3’-联吡啶-6’-基)-1Η-咪唑并[4，5_b]吡啶， 9)4-(2-(3-(三氟甲基)-2，3’-联吡啶-6’-基)-3!1-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉， 10)4-氯-2-(3-氯-2，3’-联吡啶-6’-基)-6-(三氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑，和11)2-(3-氯-2，3’-联吡啶-6’-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
23.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述化学通式5表示的化合物为选自由以下化合物组成的组中的任意一种: 1)4- (3-氯吡啶-2-基)苯甲醛， 2)4- (3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛， 3)N-(3-氟-4’-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺， 4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛， 5)3-(三氟甲基)-2，3’-联吡啶-6’-甲醛，和 6)3-氯-2，3’ -联吡啶-6’ -甲醛。
24.选自由以下化合物组成的组中的任意一种化合物: 1)4- (3-氯吡啶-2-基)苯甲醛， 2)4- (3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛， 3)N-(3-氟-4’-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺， 4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛， 5)3-(三氟甲基)-2，3’-联吡啶-6’-甲醛，和 6)3-氯-2，3’ -联吡啶-6’ -甲醛。
全文摘要
本发明涉及以高纯度和高产率制备苯并咪唑衍生物的方法，从而能制备作为香草素受体-1的拮抗剂的苯并咪唑衍生物；更具体地，本发明涉及以高纯度和高产率制备苯并咪唑衍生物的方法，其中通过使用新的中间体，即苯甲醛来合成所述苯并咪唑衍生物，从而该制备过程简单，使得其能用于生产。
文档编号C07D401/10GK103180308SQ201180050309
公开日2013年6月26日 申请日期2011年9月27日 优先权日2010年9月28日
发明者金仁宇, 金知德, 尹洪哲, 尹义均, 李炳具, 李隼焕, 林永默, 崔秀珍 申请人:大熊制药株式会社