专利名称：膦酸酯衍生物及其合成方法
技术领域：
本公开通常涉及适合于合成取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物的方法。本发明例如在合成有机化学和制药科学领域发现具有用途。背景
前药方法自从20世纪50年代后期已被广泛用于增加在口服给予之后的药物生物利用度以及药物靶向。前药为在引起治疗作用之前经历体内转化的化合物。这种策略基于通过把前药部分(prodrug-moieties)附着于药理活性形式来化学修饰活性物质，前药在理想情况下应克服阻碍母体物质的药物运输的生化和身体屏障。有限的口服生物利用度通常被认为是由于膜渗透性不佳、水溶性(在胃肠液中)低或者广泛的首过代谢。长期认为大多数药物的肠道吸收通过被动扩散进行，其中药物分子的脂溶性为决定因素。然而，许多水溶性化合物已经显 示利用专门的载体介导的传输机制很好地跨细胞膜运动。这些膜转运体在决定细胞或有机体暴露于包括营养物和细胞副产物以及药物分子的各种溶解物方面起关键作用。已努力通过使用靶向存在于小肠中的各种主动运输系统的不同的前体部分(pro-moieties)改善药物生物利用度。运输系统的实例包括肽转运体、有机阳离子转运体、有机阴离子转运体、葡萄糖转运体、维生素转运体、胆汁酸转运体、脂肪酸转运体、磷酸根转运体、单羧酸转运体、碳酸氢根转运体、ABC转运体、核苷转运体和氨基酸转运体，如由H.-C.Shi等在R.Mannhold, H.Kubinyi, G.Folkers编辑,药物化学中的方法和原理(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), ffiley-VCH,Weinheim, 2003;第245 287页中描述的那样，其通过引用结合到本文中。所有这些转运体主要位于沿着胃肠道分布变化的刷状缘膜中，并且显示不同的底物特异性。西多福韦(西多福韦)[(S)-l_(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶，HPMPC]已被批准在临床中用作治疗AIDS相关的巨细胞病毒性视网膜炎。已知西多福韦具有抗几乎所有DNA病毒的广谱活性。其已经显示具有不仅抗巨细胞病毒，而且抗其它疱疹病毒比如单纯性疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、厄泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒(EBV)及6、7和8型人类疱疹病毒的治疗效力。其也具有抗腺病毒、乳多空病毒比如乳头瘤病毒和多瘤病毒、痘病毒比如天花病毒(天花的病原体)和其它正痘病毒比如猴痘病毒和虹彩病毒(iridiovirus)的抗病毒活性。本发明在某种程度上提供用于合成西多福韦的脂前药的方法。合成西多福韦衍生物的理想方法应例如以高纯度和高产率提供产品化合物。优选地，这样的方法应避免或尽可能减少使用通过层析法进行纯化。本发明针对提供这些期望的特征中的一种或多种。本公开的概述
本公开描述膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(本文“CMX001”)的形态学形式(形式A)。CMXOOl的形式A的特征为包括在约5.5、19.3,20.8和21.3度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为进一步包括在约17.8和23.3度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为包括在约5.5、17.8、19.3,20.8,21.3和23.3度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为包括在约5.5,13.5,17.8,19.0,19.3,20.5、
20.8,21.3,23.3,23.9,24.9和25.9度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。在一个实施方案中，形式A的特征为包括在约5.5,11.0,13.5,14.3,17.8,18.3、
19.0,19.3,20.2,20.5,20.8,21.3,22.1,22.7,23.3,23.9,24.3,24.9,25.6 和 25.9 度 2 Θ
处的峰的X-射线衍射图。在另一个实施方案中，形式A的特征为与在图4中示出的基本相似的X-射线衍射图。在另一个实施方案中，形式A通过纯化方法产生，这种纯化方法包括使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的粗制备物自有机溶剂比如醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)中重结晶。优选地，有机溶剂为甲醇。
在一个实施方案中，形式A具有大于91%,例如大于92.5%、大于95%、大于96%、大于97%或大于97.5%的纯度。在一个实施方案中，形式A具有大于98%，例如大于98.5%、大于99%、大于99.2%、大于99.5%或大于99.8%的纯度。在另一个实施方案中，形式A具有少于1.5%的N4-烧基化材料,例如少于1.0 %的N4-烷基化材料或少于0.5%的N4-烷基化材料。在另一个实施方案中，形式A不含N4-烷基化材料。本公开也描述用于制备取代的磷酸酯的方法。在一个实施方案中，例如，本公开描述用于制备CMX001例如CMX001的形式A的方法。优选的是这样的方法使得能够以高纯度和以大规模制备CMX001 (例如形式A)，而不需要经层析法纯化。在一个实施方案中，那么，本公开描述用于制备膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的改进的方法。改进包括用二叔丁醇镁处理(S)-N1-L (2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(本文“CMX212”)，然后用膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3_(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(本文“CMX203”)处理，形成膦酸[[⑶-2- (4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3_(十六烷氧基)丙基]酯(本文“CMX225”)。膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX225)与保护基脱除剂反应，提供膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)。在另一个实施方案中，本公开提供用于合成纯化的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的方法，所述方法包括:
(a)在金属碳酸盐和第一种合适的有机溶剂存在下，使胞嘧啶与(S)-三苯甲基缩水甘油醚接触，形成(S)-#-[ (2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)；
(b)在二叔丁醇镁和第二种合适的有机溶剂存在下，使(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)与膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)接触，形成膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX225)；
(c)在甲醇存在下，使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX225)与保护基脱除剂接触，形成粗品膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMXOOl);和
(d)使粗品膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3_(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)在第三种合适的有机溶剂中重结晶。本公开也描述用于制备取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物的方法。在一个实施方案中，例如，本公开描述用于制备膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3_(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)的方法。优选的是这样的方法使得能够以高纯度和以大规模制备CMX203，而不需要经层析法纯化。在另一个实施方案中，那么，本公开描述用于制备膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)的改进的方法。这种改进包括用碳酸氢钠猝灭烷氧基链烷醇和4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯的反应，随后把PH调节至2.0，之后 分离要求的产物。所要求的产物使用二氯甲烷进行分离并浓缩。在浓缩之后，把所要求的产物再次溶解于2-丙醇中，并加入氢氧化钠。完成所要求的产物自2-丙醇中的沉淀。在另一个实施方案中，本公开提供用于以高产率合成膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)的方法，所述方法包括:
(a)在吡啶或三乙胺存在下，在第一种合适的溶剂中，使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯与3-(十六烷氧基)丙-1-醇接触，形成生成的混合物；
(b)用合适的猝灭剂和水猝灭生成的混合物；
(c)把猝灭的生成的混合物的pH调节至2.0，形成粗产物；和
(d)把粗产物溶解于第二种合适的溶剂中。在一些实施方案中，膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)用相对于3-(十六烷氧基)丙-1-醇大于或等于约73%的产率合成。在另一个实施方案中，本公开提供用于以高产率合成甲磺酸十六烷基酯的方法，所述方法包括在胺存在下，在合适的溶剂中，使1-十六烷醇与甲磺酰氯接触。在另一个实施方案中，本公开提供用于以高产率合成3_(十六烷氧基)丙-1-醇的方法，所述方法包括在金属氢化物存在下，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，使1,3-丙二醇与甲磺酸十六烷基酯接触。在另一个实施方案中，本公开描述用于合成膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3_(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)的方法。所述方法包括在吡啶存在下，在合适的溶剂中，使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯与3-(十六烷氧基)丙-1-醇接触，形成生成的混合物。生成的混合物用猝灭剂和水猝灭。猝灭的生成的混合物然后调节至PH 2，形成粗产物。然后使粗产物溶解于2-丙醇和氢氧化钠中，提供3-(十六烷氧基)丙基甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯。在又一个实施方案中，本公开描述用于合成膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3_(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐(CMX203)的方法。所述方法包括在合适的碱存在下，在合适的溶剂中，使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯与烷氧基链烷醇接触，产生烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯。烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯用猝灭剂和水猝灭。然后将猝灭的烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯调节至PH 2，形成粗产物。然后把粗产物溶解于重结晶溶剂和氢氧化钠中，提供要求的烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯。在另一个实施方案中，步骤(d)中的第二种合适的溶剂用氢氧化钠进一步处理。在进一步的实施方案中，烷氧基链烷醇为3-(十六烷氧基)丙-1-醇，合适的碱为吡啶，合适的溶剂为二氯甲烷，猝灭剂为碳酸氢钠，和重结晶溶剂为2-丙醇。在另一个实施方案中，本公开提供用于通过以下步骤合成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯的方法:
(a)使(甲苯磺酰氧基)甲氧基膦酸二乙酯和乙腈与溴代三甲基硅烷(bromotrimethylsilane)接触并加热,形成生成的混合物；和 (b)向所述生成的混合物中加入二氯甲烷和草酰氯，形成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酷。在另一个实施方案中，向步骤(b)的生成的混合物中加入催化剂(例如％ 二甲基甲酰胺)，形成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯。在另一个实施方案中，本公开提供用于通过以下步骤合成3_(十六烷氧基)丙-1-醇的方法:
(a)使在甲基吡咯烷酮中的1，3-丙二醇与氢化钠接触，形成生成的混合物；和
(b)加入溶解于甲基吡咯烷酮中的甲磺酸十六烷基酯的溶液，形成3-(十六烷氧基)丙-1-醇。在另一个实施方案中，本公开提供用于通过以下步骤合成甲磺酸十六烷基酯的方法:
(a)使1-十六烷醇、二氯甲烷和二异丙基乙胺接触，形成生成的混合物；和
(b)向所述生成的混合物中加入甲磺酰氯，形成甲磺酸十六烷基酯。在另一方面，本公开提供用于通过以下步骤合成CMX001 (例如形式A)的方法: (a)在二叔丁醇镁和合适的有机溶剂A存在下，使(S)-N1-[(2-羟基-3-(PG-O)-丙基]
胞嘧啶与膦酸P_[[[ (4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐接触，形成[[[(S)-1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基)-3- (PG-O)-丙_2_基]氧基]甲基]膦酸氢[3-(十六烷氧基)丙基]酯；和(b)在合适的有机溶剂B存在下，使[[[(S)-l-(4-氨基-2-氧代嘧P定-1 (2H)-基)-3- (PG-O)-丙-2-基]氧基]甲基]勝酸氢[3-(十六烧氧基)丙基]酯与保护基脱除剂接触，形成膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯；其中PG为羟基保护基。
在一个实施方案中，PG在酸性条件下为可脱除的。
在一个实施方案中，PG为三苯基甲基、单甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基。
在一个实施方案中，保护基脱除剂为氯化氢。
在一个实施方案中，合适的有机溶剂A为％ 二甲基甲酰胺。
在一个实施方案中，二叔丁醇镁具有大于98%的纯度。
在一个实施方案中，合适的溶剂B为醇，比如甲醇。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括使膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯在合适的重结晶有机溶剂中重结晶。
在一个实施方案中，合适的重结晶有机溶剂为非水性的。
在一个实施方案中，合适的重结晶有机溶剂为非毒性的。
在一个实施方案中，合适的重结晶有机溶剂为药学上可接受的。
在一个实施方案中，合适的重结晶有机溶剂为甲醇。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括通过以下步骤合成⑶-NL[(2-羟基-3-(PG-O)-丙基]胞嘧啶: 在金属碳酸盐和合适的有机溶剂C存在下，使胞嘧啶与(S)-2-(PG-0-甲基)环氧乙烷接触，形成(S)-N1-[(2-羟基-3-(PG-O)-丙基]胞嘧啶。
在一个实施方案中，金属碳酸盐为碳酸钾。
在一个实施方案中，合适的有机溶剂C为％ 二甲基甲酰胺。
在又一方面，本公开提供用于在患者，例如免疫缺陷的患者中治疗病毒性感染的、具有以下式I结构的化合物:
权利要求
1.膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的一种形态学形式(形式A)，其特征为包括在约5.5、19.3、20.8和21.3度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。
2.权利要求1的形态学形式，其特征为进一步包括在约17.8和23.3度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。
3.权利要求1的形态学形式，其特征为与在图4中阐明的基本相似的X-射线衍射图。
4.权利要求1的形态学形式，所述形式通过包括使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的粗制备物自甲醇中重结晶的纯化方法产生。
5.权利要求1的形态学形式，其中所述形态学形式具有大于99%的纯度。
6.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的形态学形式和药学上可接受的载体。
7.一种用于合成权利要求1的膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3_(十六烷氧基)丙基]酯的一种形态学形式(形式A)的方法，所述方法包括: (a)在金属碳酸盐和第一种合适的有机溶剂存在下使胞嘧啶与(S)-三苯甲基缩水甘油醚接触，形成(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶； (b)在二叔丁醇镁和第二种合适的有机溶剂存在下，使(S)-N1-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶与膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐接触，形成膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)_2_( 二苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3_(十六烧氧基)丙基]酯； (c)在甲醇存在下，使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯与保护基脱除剂接触，形成粗品勝酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-卩密唳基)-1-(轻基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯；和 (d)使粗品膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3_(十六烷氧基)丙基]酯在第三种合适的有机溶剂中重结晶。
8.权利要求7的方法，其中所述金属碳酸盐为碳酸钾。
9.权利要求7的方法，其中所述第一种合适的有机溶剂为二甲基甲酰胺。
10.权利要求7的方法，其中所述第二种合适的有机溶剂为二甲基甲酰胺。
11.权利要求7的方法，其中所述保护基脱除剂为氯化氢。
12.权利要求7的方法，其中所述第三种合适的有机溶剂为甲醇。
13.权利要求7的方法，其中所述二叔丁醇镁具有大于98%的纯度。
14.权利要求7的方法，其中所产生的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3_(十六烷氧基)丙基]酯具有>99%的纯度。
15.权利要求7的方法，其中所得到的产物包含少于1.5%的N4-烷基化的材料。
16.权利要求7的方法，其中所得到的产物包含少于0.5%的N4-烷基化的材料。
17.一种用于合成膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐的方法，所述方法包括:(a)在碱存在下，在第一种合适的溶剂中，使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯与3-(十六烷氧基)丙-1-醇接触，形成生成的混合物； (b)用合适的猝灭剂和水猝灭生成的混合物； (c)把猝灭的生成的混合物的pH调节至2.0，形成粗产物；和 (d)把粗产物溶解于第二种合适的溶剂中。
18.权利要求17的方法，其中膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单[3-(十六烧氧基)丙基]酯，钠盐用相对于3_(十六烧氧基)丙-1-醇大于或等于约73%的产率进行合成。
19.权利要求17的方法，其中所述第一种合适的溶剂为二氯甲烷。
20.权利要求17的方法，其中所述合适的猝灭剂为碳酸氢钠。
21.权利要求17的方法，其中所述第二种合适的溶剂为2-丙醇。
22.权利要求17的方法，其中步骤(d)中的所述第二种合适的溶剂用氢氧化钠处理。
23.权利要求17的方法，其中膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单[3_(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐被合成为具有大于98%的纯度。
24.权利要求17的方法，其中膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐不含以下杂质:
25.权利要求17的方法，所述方法进一步包括通过以下步骤合成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯: (a)使(甲苯磺酰氧基)甲氧基膦酸二乙酯和乙腈与溴代三甲基硅烷接触并加热，形成生成的混合物；和 (b)向所述生成的混合物中加入二氯甲烷和草酰氯，形成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酷。
26.权利要求25的方法，其中向步骤(b)的所述生成的混合物中加入催化剂，形成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯。
27.权利要求17的方法，所述方法进一步包括通过以下步骤合成3-(十六烷氧基)丙-1-醇: (a)使在甲基吡咯烷酮中的1，3-丙二醇与氢化钠接触，形成生成的混合物；和 (b)向所述生成的混合物中加入溶解于甲基吡咯烷酮中的甲磺酸十六烷基酯的溶液，形成3-(十六烧氧基)丙-1-醇。
28.权利要求27的方法，所述方法进一步包括通过以下步骤合成甲磺酸十六烷基酯的方法: (a)使1-十六烷醇、二氯甲烷和二异丙基乙胺接触，形成生成的混合物；和 (b)向所述生成的混合物中加入甲磺酰氯，形成甲磺酸十六烷基酯。
29.权利要求17的方法，其中所述碱为吡啶、三乙胺或其混合物。
30.一种用于合成膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的方法，所述方法包括: 在二叔丁醇镁和合适的有机溶剂A存在下，使(S)-N1-[(2-羟基-3-(PG-O)-丙基]胞嘧啶与膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_，单[3-(十六烷氧基)丙基]酯，钠盐接触，形成[3_(十六烷氧基)丙基]氢[[[(S)-l-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基)-3- (PG-O)-丙-2-基]氧基]甲基]膦酸酯；和 在合适的有机溶剂B存在下，使[3-(十六烷氧基)丙基]氢[[[(S)-1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1 (2H)-基)-3-(PG-O)-丙-2-基]氧基]甲基]膦酸酯与保护基脱除剂接触，形成膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3~ (十TK烧氧基)丙基]酷； 其中PG为羟基保护基。
31.权利要求30的方法，其中所述PG为三苯基甲基。
32.权利要求30的方法，其中所述保护基脱除剂为氯化氢。
33.权利要求30的方法，其中所述合适的有机溶剂A为二甲基甲酰胺。
34.权利要求30的方法，其中所述二叔丁醇镁具有大于98%的纯度。
35.权利要求30的方法，其中所述合适的溶剂B为醇。
36.权利要求35的方法，其中所述醇为甲醇。
37.权利要求36的方法，所述方法进一步包括把膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧代-1 (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基 ]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯在合适的重结晶有机溶剂中重结晶。
38.权利要求37的方法，其中所述合适的重结晶有机溶剂为甲醇。
39.权利要求30的方法，所述方法进一步包括通过以下步骤合成(S)-NL[(2-羟基-3-(PG-O)-丙基]胞嘧啶: 在金属碳酸盐和合适的有机溶剂C存在下，使胞嘧啶与(S)-2-(PG-0-甲基)环氧乙烷接触，形成(S)-N1-[(2-羟基-3-(PG-O)-丙基]胞嘧啶。
40.权利要求39的方法，其中所述金属碳酸盐为碳酸钾。
41.权利要求39的方法，其中所述合适的有机溶剂C为％二甲基甲酰胺。
全文摘要
本公开描述膦酸酯衍生物的合成方法。本公开的优选方法使得能够大规模制备具有高纯度的膦酸酯化合物。在一些实施方案中，本公开的优选方法也使得能够不需使用层析纯化方法和以比先前用于制备这样的化合物所使用的方法更好的产率制备膦酸酯衍生物。本文也公开膦酸酯衍生物的形态学形式。
文档编号C07F9/40GK103209985SQ201180051834
公开日2013年7月17日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年8月31日
发明者R.W.维尔, M.R.阿尔蒙, B.M.兰珀特 申请人:奇默里克斯公司