专利名称：2,6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物它们的制备方法及其在治疗精神神经疾病中的应用。
背景技术：
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。全球范围内约有1%的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5%最终能够得以完全康复。典型抗精神病药物(如氯丙嗪，氟哌啶醇)阻断多巴胺D2受体，在严重阻断多巴胺受体导致包括锥体外系副作用(EPS)，迟发性运动障碍以及泌乳素分泌增加。此外，典型抗精神分裂药物对阴性症状无效。不同于典型抗精神病药物，以氯氮平和利培酮为代表的“非典型”抗精神病药，发生锥体外系副作用(EPS)，迟发性运动障碍等副作用低，而且也能有效地改善阴性症状和认知障碍。但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈了治疗精神分裂症而且副作用小的抗精神病药物是非常重要。分析已经上市药物和正在研究的化合物，发现五个受体对精神分裂症非常重要的作用，即D2, D3, 5-HT1A，5-HT2A和5HT2C。D3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，而该系统与人的精神活动有着密切的关系，精神分裂症患者的D3受:体基因变异的频率明显高于对照人群，并且与药物治疗的反应密切相关。D3R脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质.纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区-伏隔核.前额叶皮层DA通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D3k在两条DA神经通路中都有分布，并和其他DA受体亚型间存在着复杂相互作 用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度五羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。5-HT1AR亲和力在临床疗效上已经向非典型的抗精神的药(olanzapine, aripiprazole)和它们的低的EPS副作用作出5-轻色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5HT2C受体与体重增加密切相关。因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，而且能降低副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种2，6_ 二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，以满足临床应用的需要。本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。本发明还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗中枢神经系统疾病方面的应用。所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，为具有通式(I)的化合物或其盐:
权利要求
1.2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，为具有通式(I)的化合物或其盐:
2.根据权利要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，所述CV5烧氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基、丁氧基。
3.根据权利 要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，取代的CV5烷基为三氟甲基、氟代乙基、羟甲基或羟乙基。
4.根据权利要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，未取代的Cj-5烧基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戍基、异戍基或新戍基。
5.根据权利要求2所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，取代的CV5烷基为三氟甲基、氟代乙基、羟甲基或羟乙基。
6.根据权利要求4所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，取代的CV5烷基为三氟甲基、氟代乙基、羟甲基或羟乙基。
7.根据权利要求2、3或5所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，取代的(；_5烷基为三氟甲基、氟代乙基、羟甲基或羟乙基。
8.根据权利要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，式I化合物中，当Ar1为结构II时，Rl和R2分别为氢、C1^5烷氧基、卤素或硝基； 当Ar1为结构III时，R3为氢； 当式I化合物中，Ar2为结构IV时，R4为H或卤素，Q为氧或硫； 当Ar2为结构V时，R5为氢；L为氧或硫； 当式I化合物中，当Ar2为结构IV时，Ar1为结构II，X为CH，Q为氧，Rl为氢η为3、4或5, R4为氟，Rl和R2分别独立的为氢、C1^5烧氧基、1 素或硝基； 式I化合物中，当Ar2为结构IV^r1为结构III时，X为CH，Q为氧，Rl为氢，η为4，R4为氟，R3为氢； 式I化合物中，当Ar2为结构IV、Ar1为结构II时，X为氮，Q为硫，Rl为氢，η为4或5，R4为氟，Rl和R2分别独立的为氢、甲氧基、氟、氯或硝基； 式I化合物中，当Ar2为结构Var1为结构II时，L为氧或硫，X为CH，η为4，Rl和R2分别独立的为氢或氯。
9.根据权利要求8所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，当Ar1为结构II时，Rl和R2分别为氢，甲氧基，氯，氟或硝基； 当式I化合物中，Ar2为结构IV时，R4为H或氟，Q为氧或硫； Rl和R2代表的Cu烧氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
10.2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，为如下化合物或其盐: 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4- (4-氟苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(苯基)-哌啶-2,6- 二酮、1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(甲氧基苯基)-哌啶-2，6-二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4- (2，4- 二氯苯基)-哌啶_2，6-二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(硝基苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (5- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)戊基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1-(5- (4- (3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)戊基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (3- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、1-(4- (4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丁基)-4-(4-氯苯基)_哌唳-2,6- 二酮、 1-(4- (4-(苯并恶唑-2基)1-哌啶基)丁基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1-(4- (4-(苯并噻唑-2基)1-哌啶基)丁基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮或 1-(4- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(1-萘基)-哌啶-2，6- 二酮。
11.根据权利要求1 10任一项8所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐:如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。优选盐酸盐或氢溴酸盐。
12.根据权利要求11所述的2，6_二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物，其特征在于，所述的盐含0.5-3分子的结晶水。
13.权利要求1 12任一项所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物在制备治疗或预防中枢神经系统障碍药物中的应用。
14.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1 12任一项所述的2，6- 二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物和药 学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明公开了一种2，6-二酮-哌嗪(哌啶)类衍生物及其应用，所述衍生物可应用于制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物。动物试验结果显示，在MK-801诱导高活动性和阿朴吗啡诱导的攀爬的两个动物模型中ED50更小，作用更强，而且在动物僵住症的模型中ED50更大，治疗指数更大。所述衍生物为具有通式(I)的化合物或其盐
文档编号C07D413/12GK103242219SQ20121003155
公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月13日 优先权日2012年2月13日
发明者张桂森, 陈寅, 徐祥清, 赵松, 于民权 申请人:江苏恩华药业股份有限公司