专利名称：一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮化合物的合成，确切地说是ー锅法制备羟基取代_3，4- ニ氢-2 (1H)-喹啉酮类化合物的方法。
背景技术：
羟基取代-2 (IH)-喹啉酮类化合物具有一定的生理活性，是血小板cAMP (环磷酸腺苷)特异性磷酸ニ酯酶(H)E-III或IV亚型)抑制剂，能有效抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌内也存在cAMP-PDE，其抑制剂同时能增强心肌收缩カ并扩张血管，因此多数羟基取代-2(1H)_喹啉酮类化合物均具有不同程度地强心、降压作用，被广泛应用于心血管疾病的治疗。 离子液体作为新兴的緑色化学溶剂，反应可在均相催化体系中进行，对水和空气稳定，便于反应操作和处理，易回收，有望解决化学反应过程中出现的污染问题。固体酸是近年来研究与开发的ー种催化剂，是ー种新型的非均相催化剂，具有不腐蚀设备、污染小、耐高温、后处理简单、易分离、可重复使用等优点，在催化领域得到了广泛应用。因此，为了达到环境友好和易于エ业化的生产目的，利用离子液体作为反应介质和固体酸作为催化剂，开发可エ业化生产的羟基取代-2(1H)-喹啉酮类化合物药物中间体的エ艺路线是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是针对现存缺陷，提供一种在离子液体反应介质中，固体酸催化下，用串联反应进行合成的，且有利于规模化工业生产的ー锅法制备羟基取代-3，4-ニ氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的方法。上述目的通过以下方案实现
ー锅法制备羟基取代-3，4-ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯，所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的I 10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0. I I倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7 12倍，在100 150°C下搅拌反应，反应时间为I 12小吋，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。所述的ー锅法制备羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的反应温度优选为110 130°C ;所述的反应时间优选为8 10小吋。所述的ー锅法制备羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的固体酸催化剂为下述物质之一 S0427 SnO2-Fe2O3或S2O82V SnO2-Fe2O3或S042_/SnO2-ZnO 或 S20827 SnO2-ZnO 或 S0427 SnO2-Al2O3 或 S2O8V SnO2- Al2O3。
所述的ー锅法制备羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的离子液体为I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，其中烷基为含碳原子数n=l 18的烷基。所述的ー锅法制备羟基取代_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于反应结束后的处理进行萃取时，当反应介质使用I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体时，用甲苯萃取反应体系，当用I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体时，用ニ氯甲烷萃取反应体系。本发明的有益效果为
本发明所述的合成方法简便，原料便宜易得，收率好，成本低，反应体系可重复使用，适宜于进行エ业化操作，有利于规模化工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明作进ー步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例I 6-羟基-3，4- ニ氢-2 {1H)-喹啉酮的制备
在150mL三ロ瓶中，加入对羟基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐165kg，固体酸催化剂S0427 SnO2-Al2O3 25kg，在110°C，搅拌反应8小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69. 3kg,收率85%，
熔点 m.p.为 235 237°C。MS质谱仪的M/Z质核比为163 (M+)；
IR 谱图的(KBr 压片)的波数为3214，1652，1504，1397, 1290, 1253,949, 815,779CHT1 ；
1HNMR 8 2. 34 2. 49 (2H)，2. 74 2. 78 (2H)，6. 52 6. 66 (3H)，8. 90 (IH)，
9.70 (IH) ppmo实施例2 7-羟基-3，4-ニ氢-2 (7め-喹啉酮的制备
在150mL三ロ瓶中，加入间羟基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂S0427 SnO2-ZnO 5. 5kg，在130°C，搅拌反应12小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg，收率84%，m. p. 228 230 °C。MS m/z : 163 (M+)；
IR (KBr) : 3279，1657，1605，1523，1397，1192，866，837，805cm_1o1HNMR 8 2. 39 (2H)，2. 73 (2H)，6. 3 (2H), 6. 9 (IH), 9. 24 (IH)，9. 93 (IH) ppm。实施例3 8-羟基-3，4-ニ氢-2 (7め-喹啉酮的制备
在150mL三ロ瓶中，加入邻羟基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂S0427 SnO2-ZnO 5. 5kg，在130°C，搅拌反应12小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg，收率84%，m. p. 193 195°C。
MS m/z : 163 (M+)；
IR (KBr) : 3223, 1642,1587, 1492,1397, 1309,877, 795，716cm_1 ；
1HNMR 8 2. 43 (2H), 2. 83 (2H), 6. 7 (3H), 8. 77 (IH), 9. 63 (IH) ppm。实施例4 6-羟基-3，4-ニ氢-2ど2め-喹啉酮的制备
在150mL三ロ瓶中，加入对羟基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐165kg，固体酸催化剂S0427 SnO2-Fe2O3 25kg，在130°C，搅拌反应5小时，冷却，用ニ氯甲烷30 L萃取三次，合并ニ氯甲烷层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体70kg，收率87%。实施例5 7-羟基-3，4- ニ氢_2 (IH)-喹啉酮的制备
在150mL三ロ瓶中，加入间羟基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg, 51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂S0427 SnO2-ZnO 5. 5kg，在150°C，搅拌反应3小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg，收率84%。实施例6 8-羟基-3，4-ニ氢-2 T2め-喹啉酮的制备
在150mL三ロ瓶中，加入邻羟基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐275kg，固体酸催化剂S20827 SnO2-ZnO 55kg，在130°C，搅拌反应12小时，冷却，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯层，浓缩，浓缩物用甲醇重结晶，得白色固体69kg，收率84%。实施例7
ー锅法制备羟基取代-3，4-ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯，所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的I 10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0. I I倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7 12倍，在100 150°C下搅拌反应，反应时间为I 12小吋，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。所述的ー锅法制备羟基取代_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的反应温度优选为110 130°C ;所述的反应时间优选为8 10小吋。所述的ー锅法制备羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的固体酸催化剂为下述物质之一 S0427 SnO2-Fe2O3或S2O82V SnO2-Fe2O3或S042_/SnO2-ZnO 或 S20827 SnO2-ZnO 或 S0427 SnO2-Al2O3 或 S2O8V SnO2- Al2O3。所述的ー锅法制备羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的离子液体为I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，其中烷基为含碳原子数n=l 18的烷基。所述的ー锅法制备羟基取代-3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于反应结束后的处理进行萃取时，当反应介质使用I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体时，用甲苯萃取反应体系，当用I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体时，用ニ氯甲烷萃取反应体系。
所述的ー锅法制备羟基取代-3，4-ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的羟基取代_3，4- ニ氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的结构如式(I )所示
权利要求
1.一锅法制备羟基取代-3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯，所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的I 10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的O. I I倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7 12倍，在100 150°C下搅拌反应，反应时间为I 12小时，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。
2.根据权利要求I所述的一锅法制备羟基取代_3，4-二氢-2 (IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的反应温度优选为110 130°C ;所述的反应时间优选为8 10小时。
3.根据权利要求I所述的一锅法制备羟基取代_3，4-二氢-2(IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于所述的固体酸催化剂为下述物质之一 S0427 SnO2-Fe2O3或S2082_/SnO2-Fe2O3或S0427 SnO2-ZnO 或S2O8V SnO2-ZnO或S0427 SnO2-Al2O3或S20827 SnO2- A1203°
4.根据权利要求I所述的一锅法制备羟基取代_3，4-二氢-2(IH)-喹啉酮类化合物 的方法，其特征在于所述的离子液体为I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，其中烷基为含碳原子数n=l 18的烷基。
5.根据权利要求4所述的一锅法制备羟基取代-3，4-二氢-2(IH)-喹啉酮类化合物的方法，其特征在于反应结束后的处理进行萃取时，当反应介质使用I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体时，用甲苯萃取反应体系，当用I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体时，用二氯甲烷萃取反应体系。
全文摘要
本发明公开了一锅法制备羟基取代-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的方法，在反应釜中依次加入羟基取代苯胺、离子液体、固体酸催化剂和氯代丙酰氯,所述的离子液体的加入量为羟基取代苯胺物质量的1～10倍，所述的固体酸催化剂的加入量为羟基取代苯胺物质量的0.1～1倍，所述的氯代丙酰氯的加入量为羟基取代苯胺物质量的7～12倍，在100～150℃下搅拌反应，反应时间为1～12小时，反应结束后，冷却，萃取，萃取液浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体产品。本发明方法简便，原料便宜易得，收率好，成本低，反应体系可重复使用，适宜于进行工业化操作，有利于规模化工业生产。
文档编号C07D215/227GK102850270SQ20121004772
公开日2013年1月2日 申请日期2012年2月29日 优先权日2012年2月29日
发明者陈方, 兰亚玲 申请人:池州方达科技有限公司, 陈方