专利名称：化合物(e)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪及其制备的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，涉及一种多羟基芪类化合物的制备方法，尤 其涉及一种多羟基芪类化合物(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备方法。
背景技术：
芪类化合物(Stilbenes)是具有均二苯乙烯母核结构或其聚合物的一类物 质的总称。多羟基芪类化合物(Polyhydroxystilbenes)是一类具有酚羟基取代 基的芪，天然多羟基芪广泛存在于虎杖、藜芦、大黄等中草药及葡萄和桑椹等 果食中，能增强植物的抗病虫害能力，因而被称为植物抗毒素。近年来，有关 多羟基芪的生物活性报道很多，除了早已明确的抗菌作用外，还发现其有抗氧 化、抗血栓、降血脂、抗肿瘤等多种生物活性，因此引起了人们的广泛关注， 有关的研究报道仍在不断出现。其中的白藜芦醇(Resveratrol， (￡)-3,5,4，-三羟 基芪)成了人们关注的焦点，它在抗血栓、降血脂和抗肿瘤方面具有显著的生 物活性，显示了良好的应用前景。反式多羟基芪的天然来源十分有限，该类化 合物在植物中含量极低，使得对其进行的生物活性研究和应用开发受到一定限 制。(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪作为一种多羟基芪，它的化学合成通常包括二 苯乙烯骨架的形成、顺反异构化和去保护基三步，其中两苯环之间乙烯桥的构 建是合成此类化合物的关键步骤。1985年，Manas和Pleixats Q^'m. Sec. C, 81, 157-156)从多羟基甲苯出发，经羟基保护、溴代等步骤制备得到了相应 的Wittig盐，然后再与4-三甲基硅氧基苯甲醛縮合，最后再去掉保护基团而得 到多羟基芪，但其收率很低，远远不能满足工业化生产需要。2001年，Erik和 Merritt (/P/.WO 0160774)等的专利以多羟基苯甲酸为起始原料，通过苄基化、 氢化还原、溴代得到多苄氧基溴化苄，然后利用Arbuzov反应制备得到 Wittig-Horner试剂，接着在甲醇钠条件下与苯甲醛縮合制备反式多苄氧基芪， 最后脱去保护基团得到多羟基芪。2002年，Guiso (r"ra/^Ao"丄e"era， 43， 597-598)利用多乙酰氧基苯乙烯与碘苯发生Heck反应，接着水解即可，但 其中多乙酰氧基苯乙烯仍是通过Wittig反应制得。2003年，Solladi6(7^ra/ze^W2， 59, 3315-3321)等以多异丙氧基苯甲醛和以对异丙氧基苯乙酸 通过Perkin反应，得到的产物为单一顺式构型，经脱羧反应后，得到以顺式 构型为主的混合构型的产物，因此需异构化得到所需的单一反式构型产物；合 成过程中以异丙基作为羟基保护基团，在去保护步骤中能够很好地保持产物的 立体构型，保证得到单一的反式产物。总之，这些方法都存在反应步骤多、需 要保护与脱保护、立体选择性差、产率低、需要使用大量有机溶剂等缺点。发明内容本发明的目的是提供一种多羟基芪化合物(巧-4-羟基-3,5-二甲氧基芪。 本发明的另一目的是提供一种多羟基芪化合物(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基 芪的合成方法。(一)化合物(￡)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪 本发明的多羟基芪化合物为(司-4-羟基-3,5-二甲氧基芪，其化学结构式如(二)化合物(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的合成 本发明(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备方法，包括以下步骤(1) 锌粉的活化用2~5%的稀盐酸洗去锌粉表面的氧化膜，依次用水、丙酮、乙醚、乙醇 洗涤锌粉，除去锌粉中的无机盐和水分，真空干燥、冷却，得到活化的锌粉；(2) (￡)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪的制备将4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛与活化锌粉按1丄15 1:1.30的摩尔比加入 到干燥的反应器中，在氮气的保护下，向反应器中逐步加入4-羟基-3，5-二甲氧 基苯甲醛1.8 2.25倍摩尔量的三甲基氯硅垸和1.1 1.3倍摩尔量的溴化节，在 搅拌下反应2 4小时，TLC跟踪至反应完全后，依次加入4-羟基-3,5-二甲氧 基苯甲醛1 2.5倍摩尔量的乙醚和饱和氯化铵溶液，搅拌，分离出有机相，用 无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后用柱层析分离，得到CE)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪 产品。其合成过程如下式所示<formula>formula see original document page 5</formula>(三)合成产品的测定试剂与仪器红外光谱仪为Alpha Centauri FI-IR型仪器；核磁共振谱用 Bmker公司Mercury-Plus 400MHz型核磁共振仪测定，以氘代氯仿作为溶剂， TMS为内标；质谱用QP-1000AGC-MS测定，EI源；熔点测定用显微熔点测 定仪测定，温度计未校正；实验中所用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛为AlfeAesar 试剂，锌粉、三甲基氯硅烷、取代溴苄及其它溶剂均为国产A.R.级试剂。本发明产品的红外光谱数据如下IR Wcm-1 (KBr): 3516, 3078， 3000， 2941， 2841， 1634, 1603, 1515, 1454, 1424， 1334, 1207, 1108, 974, 805, 747， 690。其中Wcm—^3516是羟基的伸縮振动吸收峰，Wcm—^3078、 3000、 2941、 2841与1603、 1515、 1454、 1424是苯环的伸縮振动与弯曲振动吸收峰， Wcm;1634是烯烃双键的伸縮振动吸收峰，D/cm—^747、 690是反式双键的弯 曲振动吸收峰。核磁共振数据数据如下NMR (400 MHz, CDC13, TMS): 3 = 7.50 (d, /= 7.6 Hz， 2H), 7.35 (t, / = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, /= 7.2 Hz， 1H)， 7.03 (d， ■/= 16.4 Hz， 1H), 6.96 (d, ■/= 16.4 Hz， 1H), 6.76 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.95 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDC13, TMS): (5 = 147.2， 137.4， 134.7, 128.9, 128.8, 128.7, 127.3， 126.8, 126.2， 103.3, 56.3。其中化学位移3^7.50(2H)、 7.35 (2H)、 7.25 (1H)、 6,76 (2H)是苯环上7 个H， 7.03 (1H)与6.96 (1H)是烯烃双键上2个H，由于其偶合常数 /= 16.4 Hz， 所以烯烃双键上2个H处于反式；5.57(s, 1H)为羟基上H， 3.95 (s, 6H)为甲氧基上H。质谱仪测定数据如下EI-MS (m/z, %): 257 (M++1, 20), 256 (Nf， 100)， 223 (4), 195 (6), 181 (21), 165 (11), 152 (22)， 141 (12), 128 (7), 115 (15), 102 (4), 91 (7), 76 (12), 63 (8), 51 (10)。产物分子量M=256与质谱中分子离子峰相吻合，质谱中其它碎片峰均与产物片段相吻合。元素分析数据如下Anal. Calcd. For C16H1603: C, 74.98; H， 6.29; Found C, 74.99; H, 6.27。在误差允许范围内，元素实测百分含量与理论百分含量一致。微熔点测定数据如下m.p. 124-125 °C;分析上述红外、核磁、质谱、元素分析四个方面的测定数据，表明本发明 合成的最终产品即为(￡)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪。其结构式为本发明与现有技术相比具有以下优点1、 本发明以Lewis酸为催化剂，利用无溶剂锌粉促进4-羟基-3,5-二甲氧 基苯甲醛与溴化苄在室温下"一锅"反应，实现了对(￡)-4-羟基-3，5-二甲氧基 芪的"一步"合成，合成路线短，效率高，反应产率高(可达产率70°/。以上)；2、 本发明的合成方法中，4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛的羰基被直接转换 为相应的碳碳双键，且全部为反式构型，表现出良好的立体选择性；底物上所 带的官能团都可被保留并被完全导入到加成产物中去，而并不需要官能团的保 护与去保护，表现出良好的化学选择性；3、 本发明不使用任何溶剂，仅仅使用廉价无毒的金属锌粉，避免了有机 溶剂对环境造成的污染，绿色环保；4、 本发明的反应条件温和(在室温下进行)，操作简便易行，大大地减 少了反应步骤与时间，降低了能耗、降低了合成成本，节省了人力和物力，给 工业生产带来更大的便利。
具体实施方式
实施例一、(1) 锌粉的活化用2~5%的稀盐酸洗去锌粉表面的氧化膜，依次用水、丙酮、乙醚、乙醇洗涤锌粉，除去锌粉中的无机盐和水分，真空干燥、冷却，得到活化的锌粉；(2) (￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备将4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛与活化锌粉按1:1.15的摩尔比加入到干燥的反应器中，在氮气的保护下，向反应 器中以3-5ml/分钟的速度逐步加入4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛2倍摩尔量的 三甲基氯硅烷和l.l倍摩尔量的溴化苄，在搅拌下反应2小时，TLC跟踪至反 应完全后，依次加入4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛1倍摩尔量的乙醚和2倍摩尔 量的饱和氯化铵溶液，搅拌，分离出有机相，水相用乙醚萃取，合并到有机相 中，并用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后用柱层析(硅胶，300-400;石油醚 乙酸乙酯，10:1)分离，得到(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪产品。测定产率为 74 %。实施例二、(1) 锌粉的活化与实施例一相同。(2) 的-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备 将4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛与活化锌粉按1:1.2的摩尔比加入到干燥的反应器中，在氮气的保护下，向反应器中以3 5ml/分钟的速度逐步加入4-羟 基-3，5-二甲氧基苯甲醛2.25倍摩尔量的三甲基氯硅烷和1.2倍摩尔量的溴化 苄，在搅拌下反应4小时，TLC跟踪至反应完全后，依次加入4-羟基-3，5-二 甲氧基苯甲醛1.5倍摩尔量的乙醚和2.5倍摩尔量的饱和氯化铵溶液，搅拌， 分离出有机相，水相用乙醚萃取，合并到有机相中，并用无水硫酸镁干燥，蒸 去溶剂后用柱层析(硅胶，300-400;石油醚乙酸乙酯，10:1 )分离，得到(￡)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪产品。测定产率为76%。 实施例三、(1) 锌粉的活化与实施例一相同。(2) (￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备 将4_羟基_3,5_二甲氧基苯甲醛与活化锌粉按1:1.3的摩尔比加入到干燥的反应器中，在氮气的保护下，向反应器中以3 5ml/分钟的速度逐步加入4-羟 基-3,5-二甲氧基苯甲醛1.8倍摩尔量的三甲基氯硅烷和1.3倍摩尔量的溴化节， 在搅拌下反应3小时，TLC跟踪至反应完全后，依次加入4-羟基-3,5-二甲氧 基苯甲醛1.0倍摩尔量的乙醚和2.5倍摩尔量的饱和氯化铵溶液，搅拌，分离 出有机相，水相用乙醚萃取，合并到有机相中，并用无水硫酸镁干燥，蒸去溶 剂后用柱层析(硅胶，300-400;石油醚乙酸乙酯，10:1)分离，得到(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪产品。测定产率为71%。 实施例四、(1)锌粉的活化与实施例一相同。(2) (￡)-4-羟基-3，5-二甲氧基贫的制备将4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛与 活化锌粉按1:1.25的摩尔比加入到干燥的反应器中，在氮气的保护下，向反应 器中以3 5ml/分钟的速度逐步加入4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛2.25倍摩尔量 的三甲基氯硅烷和1.25倍摩尔量的溴化苄，在搅拌下反应2.5小时，TLC跟 踪至反应完全后，依次加入4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛1.5倍摩尔量的乙醚和 2.0倍摩尔量的饱和氯化铵溶液，搅拌，分离出有机相，水相用乙醚萃取，合 并到有机相中，并用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后用柱层析(硅胶，300-400; 石油醚乙酸乙酯，10:1)分离，得到(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪产品。测定 产率为73 %。
权利要求
1、一种化合物(E)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪，其化学结构式如下
2、 如权利要求1所述(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备方法，包括以下 步骤(1) 锌粉的活化用2 5%的稀盐酸洗去锌粉表面的氧化膜，依次用水、丙酮、乙醚、乙醇 洗涤锌粉，除去锌粉中的无机盐和水分，真空干燥、冷却，得到活化的锌粉；(2) (￡>4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备 将4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛与活化锌粉按1:1.15 1丄3的摩尔比加入到干燥的反应器中，在氮气的保护下，向反应器中逐步加入4-羟基-3,5-二甲氧基 苯甲醛1.8 2.25倍摩尔量的三甲基氯硅垸和1.1 1.3倍摩尔量的溴化苄，在搅 拌下反应2 4小时，TLC跟踪至反应完全后，依次加入4-羟基-3，5-二甲氧基 苯甲醛1.0 2.5倍摩尔量的乙醚和饱和氯化铵溶液，搅拌，分离出有机相，用 无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后用柱层析分离，得到(五)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪7& 口
3、 如权利要求2述(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备方法，其特征在于 步骤(2)中三甲基氯硅烷和溴化苄的加入速度是3 5ml/分钟。
4、 如权利要求2述(￡)-4-羟基-3,5-二甲氧基芪的制备方法，其特征在于 步骤(2)中将分离后的水相用乙醚萃取，合并到有机相中，再用无水硫酸镁 干燥，蒸去溶剂后用柱层析分离。
全文摘要
本发明提供了一种合成多羟基芪化合物(E)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪的新方法，该方法以Lewis酸为催化剂，利用金属锌粉促进4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛与溴化苄在室温下“一锅”反应，实现了对(E)-4-羟基-3，5-二甲氧基芪的“一步”合成，合成路线短，效率高，反应产率高(可达产率70％以上)。本发明的合成方法中，4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛的羰基被直接转换为相应的碳碳双键，且全部为反式构型，表现出良好的立体选择性；底物上所带的官能团都可被保留并被完全导入到加成产物中去，而并不需要官能团的保护与去保护，表现出良好的化学选择性；本发明不使用任何溶剂，而使用廉价无毒的金属锌粉，避免了有机溶剂对环境造成的污染，绿色环保。
文档编号C07C43/23GK101225027SQ20081001748
公开日2008年7月23日 申请日期2008年1月25日 优先权日2008年1月25日
发明者严文君, 王进贤 申请人:西北师范大学