专利名称：含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用。
背景技术：
创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder, PTSD)是指个体经历异乎寻常灾难性事件之后出现的一组症状群，表现为对周围环境茫然、恐惧性焦虑、抑郁、绝望等精神症状。鉴于未来自然灾害和人为灾害的特点，人们所承受:的应激强度将大幅度提闻。应激障碍如抑郁、焦虑是造成患者失眠、持续疲劳、乏力、食欲不振等病理性损害的重要因素之一。严重的则可能有胃溃疡、心肌梗塞等症，并可导致内分泌、免疫功能和行为方面的负面变化，近年越来越受到人们的关注。由于PTSD发病因素多样，机制不详，防护措施主要集中于心理干预和支持，缺乏针对性药物 预防和治疗方案。苯二氮卓类目前仍然是临床上常用治疗焦虑的药物，但是其具有宿醉现象，长期应用可产生耐受性和成瘾性，停药后出现反跳现象和戒断症状。5-羟色胺再摄取抑制药对抑郁和焦虑患者疗效确切，但起效慢，通常需要2-4周的时间。因此，需要寻找一类快速有效，又无明显毒副作用的药物以满足治疗的需要。2009年《Science》一项研究证实转位分子蛋白18可作为抗焦虑新药的靶点，其配体XBD173通过促进内源性神经留体的合成，快速缓解焦虑、抑郁和惊恐发作，且无明显的镇静作用和戒断症状，因此适合快速有效地控制焦虑和抑郁等应激障碍。目前，瑞士 Novartis (诺华)公司已完成二期临床研究。然而XBD173通过血脑屏障的能力有限，易引起外周不良反应。综述所述，需要寻找和筛选疗效确切、毒副作用低的新型PTSD预防和治疗药物。它必须具有以下特征(I)脂溶性高，能够透过血脑屏障；(2)是转位分子蛋白18特异性的高亲和力的配体；(3)化学稳定性好。
发明内容
本发明的目的之一，提供含取代苯烷基的嘌呤类化合物，该类化合物相较于XBD173，其脂溶性强、更容易通过血脑屏障，经体内和体外试验发现其口服吸收好，与舍曲林相比具有起效快、作用强的特点。本发明目的之二，提供含取代苯烷基的嘌呤类化合物的制备方法，该方法具有反应步骤较少、操作简便、收率高、产物分离纯化容易等优点。本发明目的之三，该类化合物在治疗精神应激障碍疾病中的应用。本发明提供一种全新的含取代苯烷基的嘌呤类化合物，该化合物具有以下结构
权利要求
1.一种含取代苯烷基的嘌呤类化合物，其特征是具有如下结构通式(I)
2.如权利要求I所述的含取代苯烷基的嘌呤类化合物，其特征在于も、R2>R3为氢，η为I。
3.权利要求I所述的含取代苯烷基的嘌呤类化合物的制备方法，其特征是合成步骤如下 (1)中间产物3，4-ニ氢-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯的合成 盐酸苯甲脒与2-こ氧基甲烯基丙ニ酸ニこ酯成嘧啶环得到3，4_ ニ氢-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯； (2)中间产物4-氯-2-苯基嘧啶-5羧酸こ酯的合成 3，4- ニ氢-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯氯化得到4-氯-2-苯基嘧啶_5羧酸こ酷； (3)中间产物N-(5-こ氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基こ酸的合成 4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯和氨基こ酸缩合得到N-(5-こ氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基こ酸； (4)中间产物4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯的合成 N-(5-こ氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基こ酸在六氟磷酸苯并三唑-I-氧基三(ニ甲氨基)磷(BOP)催化下与N-こ基苄胺反应得到4-(Ν-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯； (5)中间产物4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸的合成 4- (N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸こ酯在碱性条件下水解得到4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸； (6)中间产物7，8-ニ氢-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9Η-嘌呤-9-こ酰胺的合成 4- (N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸经Curtius重排得到7,8- ニ氢-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9Η-嘌呤-9-こ酰胺； (7)含取代苯烷基的嘌呤类化合物的合成 7,8- ニ氢-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9Η-嘌呤-9-こ酰胺在苄基三こ基氯化铵的催化下和取代苯烷基氯反应生成含取代苯烷基的嘌呤类化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(I)在こ醇和こ醇钠的条件下进行。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(2)在三氯氧磷条件下进行。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤(3)在こ醇和三こ胺条件下进行。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(4)在BOP条件下进行，所得产物经硅胶柱层析，流动相为氯仿。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(5)在碱性条件下发生酯的水解反应得到4-(N-苯甲基-N-こ基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤(5)产物在DPPA催化和加热条件下直接进行步骤(6)，反应生成7，8- ニ氢-8-氧代-2-苯基-N-こ基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-こ酰胺。
10.如权利要求3所述的合成方法，其特征是步骤(7)所述的取代苯烷基氯具有如下结构
11.权利要求I所述含取代苯烷基的嘌呤类化合物在治疗精神应激障碍疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及一类含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用。该系列化合物是转位分子蛋白18特异性的高亲和力配体，通过促进内源性神经甾体的合成，快速缓解焦虑、抑郁和惊恐发作，且无明显的镇静作用和戒断症状；此类化合物相较于瑞士Novartis(诺华)公司的XBD-173，脂溶性强、更容易通过血脑屏障，化学稳定性好，可以用于治疗精神应激障碍以及神经保护。
文档编号C07D239/42GK102675315SQ201210047188
公开日2012年9月19日 申请日期2012年2月28日 优先权日2012年2月28日
发明者刘水冰, 招明高, 石天尧 申请人:中国人民解放军第四军医大学