专利名称：喹啉衍生物和喹唑啉衍生物及它们的制备方法
技术领域：
本发明属于有机 合成领域，涉及喹啉衍生物及其制备方法和喹唑啉类衍生物及其制备方法。
背景技术：
酪氨酸激酶是一种特异地将蛋白质底物上的某些酪氨酸残基磷酸化，从而调节其功能的酶。酪氨酸激酶可分为三类①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；③核内酿氛酸激酶如 Abl 和 Wee (Robinson, Oncogene, 2000,19, 5548-5557)。受体酪氨酸激酶(receptorprotein tyro sine kinases, RPTKs)的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体(如EGF)在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化(dimerization)形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。这类受体主要有EGFR(表皮生长因子受体)，PDGFR(血小板衍生的生长因子受体)，FGFR(纤维细胞生长因子受体)，VEGFR(血管内皮细胞生产因子受体)等(史爱新，傅得兴，中国医学杂志，2008，14，1001-1005)。以这些受体作为肿瘤治疗靶点，为开发新型的肿瘤药提供了可能，受体酪氨酸激酶抑制剂就是以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断下游的信号传导，具有抑制肿瘤生产作用的治疗剂(Faivre S，Delbaldo C，J ClinOncol, 2006, 24, 25-35)。曾妮卡有限公司专利PCT/GB 97/00344中报道过一系列喹唑啉衍生物或其药用盐，其衍生物的药物组合物用于受体酪氨酸激酶抑制剂性质，治疗增生疾病如癌症方面。上海恒瑞医药有限公司专利申请号200910045382. 9，中报道了一种新的喹唑啉类化合物以及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐以及代谢产物和代谢前体或前药，用作蛋白激酶抑制剂。三菱制药株式会社专利W002/066445报道了一系列喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、光学活性体或消旋体或者非对映异构体混合物，具有优良的酪氨酸特异性的蛋白激酶抑制活性。由专利 EP0520722，EP0566226，W095/15758，TO95/19169，TO96/09294，W096/15118
等已知，部分在4-位带有苯胺取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性，从EP0602851和W095/23141分析，某些在4-位具有杂芳基氨基取代基的喹唑啉衍生物也具有受体酪氨酸激酶抑制活性。专利W097/17329中记载了具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性的喹啉衍生物。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为喹啉衍生物,其结构通式(I)如下所示
权利要求
1.喹啉衍生物，其分子结构式(I)如下
2.根据权利要求I所述喹啉衍生物，优选结构为
3.权利要求I或2所述喹啉衍生物的制备方法，其制备步骤为
4.喹唑啉衍生物，其分子结构式(II)如下
5.根据权利要求4所述喹唑啉衍生物，其优选结构式为
6.权利要求4或5所述喹唑啉衍生物的制备方法，其制备步骤为
全文摘要
本发明公开了喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，两者分子结构式为(I)和(II)所示其中R1与R2相同，为5～6元不饱和碳环、5～6元不饱和取代碳环、5～6元不饱和杂环或5～6元不饱和取代杂环，所述5～6元不饱和杂环内含有一个或多个N，O或S原子。化合物(I)和(II)的制备分别以4-羟基-3甲氧基苯乙酮(I-i)和4-羟基-3甲氧基苯甲酸甲酯(II-i)为起始原料经过一些列反应得到。本发明提供的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，为全新的结构化合物，具有潜在的受体酪氨酸激酶抑制活性；它们的制备步骤是将成熟的工艺优化组合而成，反应稳定，重现性好。
文档编号C07D215/44GK102617463SQ20121004678
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月28日 优先权日2012年2月28日
发明者刘宁, 徐启明, 曾鹏程, 陆超 申请人:苏州卡耐博生物技术有限公司