专利名称：一种改进的制备缬沙坦的方法
技术领域：
本发明涉及精细化工领域，具体涉及一种改进的制备缬沙坦的方法。
背景技术：
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素II (ATI)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于ATl受体亚型，阻断Ang II与ATl受体的结合从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。它由瑞士诺华公司开发成功，首先在德国上市，1996年获得美国FDA批准，1997年在美国上市。美国专利US5399578A的制备方法中，在重氮化这一步，它用到的催化剂为三丁基氯化锡，反应时间在40小时以上，由于该催化剂含锡，残留的锡会被带到最终的产品中，而且含量超过了 ICH的要求，而有机锡是一种毒性很强的化合物，非常难以控制；
中国专利公开号CN101270096A和CN101817795A中，分别都对重氮化做了优化改进，不但取消了使用有机锡化合物做催化剂，而且在CN101817795A中使用了芳烃溶剂做为反应溶剂，在他们的最终产品中的确没有有机锡残留，但是也引起了一系列的问题，比如说收率较低，重氮反应时间较长，光学异构体的含量较高，析晶过程较复杂，难以操作，这样就使得反应成本偏高，能量消耗较大，与国家提倡的节能减排相抵触，较难适合大规模的工业化生产。
发明内容
本发明公开一种改进的制备缬沙坦的方法，本发明方法反应过程中没有含锡的有机物参加反应，减小了有机锡化合物对环境的污染，而且反应时间短，收率较高，降低了生产成本。本专利是在利用其他专利如US5399578A，CN101270096A和CN101817795A等方法制备的(N- (I-戊酰基)-N-4-2- (5-氰基)-苯基苄基-L-缬氨酸甲酯缬沙坦中间体油状物，然后直接进行重氮化反应，在反应过程中通过加入叠氮化钠，三乙胺盐酸盐，和高沸点苯类溶剂如甲苯，二甲苯等，通过控制温度在100°C _120°C的条件下反应。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下
一种改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于，具体包括以下步骤
(1)将(N-(l-戊酰基)-N-4-2-(5-氰基)苯基苄基-L-缬氨酸、溶剂、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐加入到反应器中，加热升温到100-120°C，保温反应2-3. 5小时，将反应体系降温至30°C -35°C ；
(2)然后将13-14%的氢氧化钠水溶液加入反应体系中，在60-65°C条件下保温发生皂化反应2-3小时，氢氧化钠溶液的加入量反应体系中溶剂的加入量数相等；
(3)皂化反应结束后，用酸调节皂化反应液的PH值为1-2，当反应液中有大量固体析出时，向体系中加入足量的氯代烷烃以溶解析出的固体物质；
(4)当固体物质完全溶解后，让反应液静置，分离水相和有机相；(5)将分离出的有机相，在温度不超过30°C的条件下减压浓缩，脱去溶剂，得到缬沙坦固体粗品；
(6)将酯类和水的混合溶剂加入到缬沙坦粗品中，升温至40°C_45°C，保温搅拌4-6小时，让缬沙坦粗品充分溶解，再缓慢降温至0°C _5°C，即可析出高纯度缬沙坦固体物质，将析出的高纯度缬沙坦固体物质烘干即可。所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(I)中，(N-(l_戊酰基)-N-4-2- (5-氰基)苯基苄基-L-缬氨酸、三乙胺盐酸盐叠氮化钠的投料质量比为10:0. 8-1. 2:1. 5-1. 8，溶剂的加入量为反应物料总量的4-6倍。所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(I)所述的溶剂为甲苯或二甲苯。所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(3)中所述的调节溶液PH值的酸为浓盐酸；所述的氯代烷烃选自二氯甲烷或一氯甲烷。所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(6)中所述的混合溶剂中水和酯类的混合体积比为(I-4 ) : 10。本发明的优点
收率高，生产成本低本发明在皂化和析晶的工程中，通过使用片碱溶液和浓盐酸对反应物的处理，再用氯代烷烃溶解抽提反应物，再在温度不超过30°C的条件下减压浓缩得到缬沙坦的产品，收率较高,从而降低了成本；
产物纯度高在纯化的过程中使用到了酯类和水的混合溶剂对缬沙坦的粗品进行纯化，不仅能提高在纯化过程中的缬沙坦的收率，而且能有效的降低旋光异构体的含量，最终得到高纯度的缬沙坦。本发明方法具有环保，没有含锡的有机物参加反应，减小了有机锡化合物对环境的污染。总之本发明方法具有工艺环保，反应时间短，收率高，成本低，产物纯度高的特点。
具体实施例方式实例一
一种改进的制备缬沙坦的方法，
1、缬沙坦粗品合成在三口瓶玻璃瓶中加入13克(N-(I-戊酰基)-N-4-2- (5-氰基)-苯基苄基-L-缬氨酸甲酯，I. 2克三乙胺盐酸盐，23克叠氮化钠和200毫升二甲苯， 油浴升温至100°C _120°C，保温反应2-3小时，薄层色谱控制反应终点，反应结束即可得到化合物N- (I-戊酰基)-N-4-2- (IH-四氮唑-5-基)苯基苄基-L-缬氨酸甲酯，降温至30°C -35°C，加入13-14%的氢氧化钠水溶液200毫升，在60°C _65°C条件下保温反应3 小时，薄层色谱控制反应终点，用适量的浓盐酸调反应物的PH=1_2，有大量固体析出，加入 130毫升二氯甲烷溶解固体，静置分层，取下层二氯甲烷层，水层再用50毫升二氯甲烷抽提一次，合并二氯甲烷，用30毫升X2工艺水洗涤后，在温度不超过30°C下减压浓缩，即可得到缬沙坦粗品，收率93. 7%，HPLC法测定其纯度99. 6%，旋光异构体含量I. 1% ；
2、对上述所得的产物缬沙坦粗品提纯取上述缬沙坦粗品100克加入到反应瓶中，加入水和乙酸乙酯(5/10 V/V)的混合溶剂400毫升，缓慢升温至40°C _45°C，保温搅拌5小时，不容物抽滤除去，缓慢降温至0°C _5°C，析出大量固体，抽滤，得到白色固体，将固体烘干即为高纯度缬沙坦，收率为86. 1%，用HPLC法测得纯度99. 9%，旋光异构体含量0. 12%。实例二 一种改进的制备缬沙坦的方法，
1、结I!沙坦粗品合成
在三口瓶玻璃瓶中加入130克(N- (I-戊酰基)-N-4-2- (5-氰基)-苯基苄基-L-缬氨酸甲酯，12克三乙胺盐酸盐，230克叠氮化钠和2000毫升甲苯，油浴升温至100°C -110°C，保温反应2-3小时，薄层色谱控制反应终点，反应结束即可得到化合物 N- (I-戊酰基)-N-4-2- (1H-四氮唑-5-基)苯基苄基-L-缬氨酸甲酯，降温至 300C -350C，向反应体系中加入13%-14%的氢氧化钠水溶液2000毫升，在60°C _65°C条件下保温反应2. 5小时，薄层色谱控制反应终点，用适量的浓盐酸调反应物的PH=l-2，有大量固体析出，加入1300毫升二氯甲烷溶解固体，静置分层，取下层二氯甲烷层，水层再用500毫升二氯甲烷抽提一次，合并二氯甲烷，用300毫升X 2工艺水洗涤后，在温度不超过30°C下减压浓缩，即可得到N- (I-戊酰基)-N-4-2- (IH-四氮唑-5-基)苯基苄基-L-缬氨酸，即缬沙坦粗品；收率95. 1%，HPLC含量99. 1%，旋光异构体I. 3% ；
2、对上述所得的产物缬沙坦粗品提纯取上述缬沙坦粗品100克加入到反应瓶中，加入水和乙酸乙酯(4/10 V/V)的混合溶剂400毫升，缓慢升温至40°C _45°C，保温搅拌5小时，不容物抽滤除去，缓慢降温至0°C _5°C，析出大量固体，再保温搅拌2小时，抽滤，得到白色固体，烘干即为高纯度缬沙坦，收率80. 6%,HPLC法测定其纯度99. 7%，旋光异构体含量 0. 1%。实例三一种改进的制备缬沙坦的方法，
1、结I!沙坦粗品合成
在三口瓶玻璃瓶中加入500克(N- (I-戊酰基)-N-4-2- (5-氰基)-苯基苄基-L-缬氨酸甲酯，46. 2克三乙胺盐酸盐，885克叠氮化钠和7692毫升甲苯，油浴升温至110°C _120°C，保温反应2-3小时，薄层色谱控制反应终点，反应结束即可得到化合物 N- (I-戊酰基)-N-4-2- (1H-四氮唑-5-基)苯基苄基-L-缬氨酸甲酯，降温至 600C -650C，加入13%-14%的氢氧化钠水溶液7692毫升，在60°C _65°C条件下保温反应3小时，薄层色谱控制反应终点，用适量的浓盐酸调反应物的PH=1_2，当溶液中有大量固体析出时，加入500毫升二氯甲烷溶解固体，静置分层，取下层二氯甲烷层，水层再用1900毫升二氯甲烷抽提一次，合并二氯甲烷相，用1000毫升X 2工艺水洗涤后，在温度不超过30°C下减压浓缩，即可得到N- (I-戊酰基)-N-4-2- (IH-四氮唑-5-基)苯基苄基-L-缬氨酸，即缬沙坦粗品；收率93. 9%，HPLC法检测其纯度99. 2%，旋光异构体含量I. 3% ；
2、对上述所得的产物缬沙坦粗品提纯取上述缬沙坦粗品100克加入到反应瓶中 (HPLC含量99. 2%，旋光异构体I. 2% ；)，加入水和乙酸乙酯(1/10 V/V)的混合溶剂400毫升，缓慢升温至40°C -45°C，保温搅拌5小时，不容物抽滤除去，缓慢降温至0°C _5°C，析出大量固体，抽滤，得到白色固体，烘干即为高纯度缬沙坦，收率80. 3%，用HPLC法检测其为纯度99. 9%，旋光异构体0. 1%。试验数据
生产IOOg缬沙坦产品，现有技术和本发明方法进行比较如下表
权利要求
1.一种改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于，具体包括以下步骤(1)将(N-(l-戊酰基)-N-4-2-(5-氰基)苯基苄基-L-缬氨酸、溶剂、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐加入到反应器中，加热升温到100-120°C，保温反应2-3. 5小时，将反应体系降温至30°C -35°C ；(2)然后将13-14%的氢氧化钠水溶液加入反应体系中，在60-65°C条件下保温发生皂化反应2-3小时，氢氧化钠溶液的加入量反应体系中溶剂的加入量数相等；(3)皂化反应结束后，用酸调节皂化反应液的PH值为1-2，当反应液中有大量固体析出时，向体系中加入足量的氯代烷烃以溶解析出的固体物质；(4)当固体物质完全溶解后，让反应液静置，分离水相和有机相；(5)将分离出的有机相，在温度不超过30°C的条件下减压浓缩，脱去溶剂，得到缬沙坦固体粗品；(6)将酯类和水的混合溶剂加入到缬沙坦粗品中，升温至40°C_45°C，保温搅拌4-6小时，让缬沙坦粗品充分溶解，再缓慢降温至0°C _5°C，即可析出高纯度缬沙坦固体物质，将析出的高纯度缬沙坦固体物质烘干即可。
2.根据权利要求I所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(I)中， (N-(l-戊酰基)-N-4-2- (5-氰基)苯基苄基-L-缬氨酸、三乙胺盐酸盐叠氮化钠的投料质量比为10:0. 8-1. 2:1. 5-1. 8，溶剂的加入量为反应物料总量的4_6倍。
3.根据权利要求I所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(I)所述的溶剂为甲苯或二甲苯。
4.根据权利要求I所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(3)中所述的调节溶液PH值的酸为浓盐酸；所述的氯代烷烃选自二氯甲烷或一氯甲烷。
5.根据权利要求I所述的改进的制备缬沙坦的方法，其特征在于步骤(6)中所述的混合溶剂中水和酯类的混合体积比为(1-4) : 10。
全文摘要
本发明公开了一种改进的制备缬沙坦的方法，通过对以往一些专利制备缬沙坦所需要的一些步骤的改进；将(N-(1-戊酰基)-N-4-2-(5-氰基)-苯基苄基-L-缬氨酸甲酯缬沙坦、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐和溶剂加入到反应器中，直接进行重氮化反应，反应完全后，再加入氢氧化钠溶剂进行皂化反应，所得产物再进行纯化，最后得到高纯度的缬沙坦产品。本发明方法重氮化反应的时间短，减小能量的损耗，反应过程环保，产物收率和纯度高，极大地降低了工业生产成本，使工业生产更容易实现。
文档编号C07D257/04GK102584733SQ20121004708
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月28日 优先权日2012年2月28日
发明者沈仕群 申请人:安徽现代天然生物有限公司