专利名称：一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的新方法
技术领域：
本发明涉及一种萃取分离苯丙氨酸对映体的方法，具体为以(5·)-BINAP (2，2’-双ニ苯基膦-1，I’ -联萘)-金属铜配合物作为手性萃取剂，经反应萃取过程分离苯丙氨酸对映体的方法。
背景技术：
a -氨基酸是ー类广泛存在于自然界中的小分子化合物，在医学上具有防病治病 的作用，特别是光学活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等药物、食物及合成一系列肽的重要前体。苯丙氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作为人体必需的八种氨基酸之一，广泛应用于医药和食品行业中。ガ-苯丙氨酸能增强人体免疫功能，具有出色的镇痛作用。L-苯丙氨酸在医药行业中是复配氨基酸输液的重要成份，也是抗癌抗病毒药物的原料；在食品行业中可添加用于焙烤食品中，也是甜味剂阿斯巴甜的原料。2005年，L-苯丙氨酸全球需求量为3万吨，然而实际年产量为I. 4万吨。单是L-苯丙氨酸用于合成阿斯巴甜，年需求量就有约I. 8万吨，且其销售量年平均增长速度在10°/Γ15%之间。随着苯丙氨酸在食品、药品行业应用的进ー步开发，市场对苯丙氨酸单一对映体的需求无疑将继续迅猛增长。苯丙氨酸单ー对映体制备方法主要有发酵法、酶法、化学合成法及拆分法(结晶法、手性试剂法、色谱法、膜分离法及酶拆分法等)，这些方法都有各自的ー些弊端。而采用常规手性萃取剂萃取分离苯丙氨酸对映体，由于选择性不高，要实现大規模制备分离还远远不够。因此新的手性萃取剂的开发成为手性分离的重要研究内容。新的手性萃取剂要求具有高对映体选择性。Bastiaan J. V. Verkuijl等采用(51)-BINAP与ニこ腈ニ氯化钮形成配合物来萃取苯丙氨酸对映体，分离因子α可达2. 5。但采用金属钯成本比较高,实际应用有难度。本专利以手性C ) -BINAP-金属铜配合物作为主体化合物，对客体苯丙氨酸对映体进行对映体选择性萃取分离，分离因子达到5. O以上。从而显著降低エ业应用中所需的传质单元数，大大节省设备投资，而且用(5)-BINAP-金属铜配合物作为萃取剂重复使用性能好。
发明内容
本专利针对一般手性萃取剂萃取分离氨基酸对映体选择性不高的难题，提出了一种新的手性萃取方法基于手性BINAP (2，2’ -双ニ苯基膦-1，I’ -联萘)-金属配合物的手性萃取技木。据报道，金属配合物表现出良好的对映体选择性萃取性能，手性双膦配体BINAP已被证明是不对称催化反应中ー个高度通用的配体。基于手性匹配和离子交換原理，手性BINAP金属配合物和α -氨基酸对映体形成两个具有不同稳定性的配合物,经液-液萃取过程实现对氨基酸对映体的分离。对比常规手性溶剂萃取，该技术显著提高了手性分离能力。且液-液萃取过程的エ业放大在化工研究領域是比较成熟的技术，所以该技术用于α-氨基酸单ー对映体的エ业化生产前景非常可观。
本发明的技术方案一种手性萃取分离苯丙氨酸对映体的方法，首先制备手性BINAP-金属铜配合物，以(幻-BINAP为配体，将其与金属离子铜的给体一同溶解在1，2- ニ氯こ烷中，搅拌使络合反应发生，制备出具有对映体选择性的C )-BINAP-金属铜配合物。苯丙氨酸对映体溶解于NaH2P04/Na2H P04缓冲溶液中，pH值为3 10，控制主体(BINAP-金属铜离子配合物)与水相中的客体(苯丙氨酸对映体)摩尔比O. 25 2. 5，萃取温度为5 30°C。水相和有机相混合，在水浴恒温振荡器中震荡足够长时间使两相间传质过程充分进行。然后静置24小时以上使两相完全分离。水相和有机相中对映体的浓度经HPLC检测得到。本发明与现有技术相比具有的优点采用溶剂萃取法对苯丙氨酸进行对映体拆分，与传统的结晶法、手性试剂法、膜分离法及酶拆分法，具有エ艺简单、易于エ业化生产、成本较低等优点；BINAP-金属铜离子配合物作为萃取剂拆分苯丙氨酸对映体，具有更高的对映选择性；用BINAP-金属铜离子配合物作萃取剂，价格相对便宜，且重复使用性能好，可以大大降低生产成本。
图ー为本发明手性选择性反应萃取示意图。图中ガ-和Z-AA表示ガ-和Z-苯丙氨酸；CuCI2((^)-BINAP)为(5)-BINAP 与金属铜的配合物；CuCl2 {(5)-BINAP}分别与ガ-和 Z-AA发生反应(反应I和反应2);反应I和反应2进行的程度不同，反应I是主要的反应。随着萃取过程的进行，有机相中Z-AA会得到富集，同时水相中ガ-AA会被富集，从而使对映体分离。
具体实施例方式结合实施实例，详细说明本发明的实施方式，但本发明的技术范围不受限于下述实施方式，在不改变其要点的前提下，可做各种改变进行实施。实施例I
D, L-苯丙氨酸溶于O. I mom/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中并调节pH = 5. O 9. 0，控制苯丙氨酸浓度为2 10 mmol/L，得到水相。手性C )-BINAP分别与六氟磷酸四こ腈铜(I )、ニこ腈ニ氯化钯及双(三苯基膦)氯化镍(II )按照比例溶于1，2_ ニ氯こ烷，充分搅拌，控制(5) -BINAP与前述三种金属离子的摩尔比为O. 5^5,并使(5) -BINAP的浓度控制在mmol/L浓度范围内，得到有机相。分别取水相和有机相各IOmL放入试管中，于水浴恒温振荡器中震荡扩14小时，恒温控制在5 30で范围内。此后，两相恒温静置24小时以上。待两相完全分离后，抽离有机相相，用水相进行HPLC分析得到水相中苯丙氨酸对映体的浓度。有机相中苯丙氨酸对映体浓度根据质量平衡采用差減法求得。结果表明相同条件下，六氟磷酸四こ腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，选择能力最強。苯丙氨酸外消旋体经一次萃取后，ガ和苯丙氨酸的分配系数(ん> 和ん)分别为O. I左右和O. 5左右，分配因子α可达5以上。实施例2
以六氟磷酸四こ腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，与手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中进行络合反应得到(幻-BINAP-铜()配合物的溶液，控制溶液中(5)-BINAP浓度为10mmol/L。D, L-苯丙氨酸溶于O. lmom/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节pH = 9. O,控制汉Z-苯丙氨酸浓度为20 mmol/L。经上述两步操作分别得到有机相和水相。取有机相和水相各50 mL于250 mL分液漏斗中进行萃取操作，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定有机相和水相中苯丙氨酸对映体的浓度，并进行物料恒算，确定ガ和L-对映体的分配系数{K和ん)分别为O. 101和O. 465，分离因子为4. 632。实施例3
以六氟磷酸四こ腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，与手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中进行络合反应得到(幻-BINAP-铜U )配合物的溶液，控制溶液中(5)-BINAP与铜(I )离子浓度均为2 mmol/L。D, L-苯丙氨酸溶于0. I mo I/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中并调节PH = 9.0。配制D，L-苯丙氨酸浓度为1、2、3、4 mmol/L的四组水相溶液。取上 述所得有机相10 mL分别与四组水相各10 mL置于不同的试管中，于水浴恒温振荡器中进行萃取操作(恒温控制在5°C)。充分混合并静置分层，使两相达到平衡后，检测萃取效果。结果表明四个不同萃取体系对映体的分配系数(ん> 和O分别为I. 563和8. 457,0. 656和3. 448,0. 311 和 I. 579,0. 101 和 0. 497，分离因子分别为 5. 411,5. 256,5. 077,4. 921。可见萃取剂过量能提高分离能力，但从综合经济效益考虑应该使对映体过量。从实例实施情况看，对映体过量到萃取剂浓度的2倍，分离因子也仅降低了 0. 5左右。实施例4
以六氟磷酸四こ腈铜(I )作为萃取剂的中心离子给体，与手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中进行络合反应得到(5)-BINAP-铜(I )配合物的溶液，控制溶液中C )-BINAP和铜(I )离子浓度均为I mmol/L。D，L-苯丙氨酸溶于0. I mol/L的NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中调节PH = 9. 0，控制汉Z-苯丙氨酸浓度为2 mmol/L。取上述所得有机相和水相各10 mL于试管中，在水浴恒温振荡器中进行操作并分析萃取性能，分配系数和<)分别为0. 107和0.541，分离因子达到5. 056。保留萃取操作后的有机相，并用pH = 2 4的O. Imol/L NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液进行反萃取，由于已进入有机相的对映体与酸性反萃取相中的质子结合而进入反萃取相，且萃取剂对质子化的对映体没有结合能力，故反萃取回收率很高。分析表明，一步反萃取后对映体回收率达到98%。回收经反萃取后的有机相，更换新鮮的水相重复进行萃取操作。分析表明第二次萃取操作，分配系数和分离因子均有所降低，K和左し分别为0. 092和0. 451,分离因子为4. 902。此后重复操作,萃取性能下降不明显。第十次重复萃取丸和总分别为0. 089和0. 431,分离因子为4. 843。可见体系重复使用性能较好。
权利要求
1.一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的方法，采用(5·)-ΒΙΝΑΡ ((5·)-2，2’-双ニ苯基膦-1，I’ -联萘)_金属铜配合物作为手性萃取剂，对水相中的苯丙氨酸对映体进行萃取分离；其特征在于将一定浓度的苯丙氨酸对映体溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中作为水相；制备手性(幻-BINAP-金属铜配合物，并以一定浓度溶于有机溶剂得到有机相；两相混合并充分振荡，再静置使两相分离，两个对映异构体分别在有机相和水相中富集从而实现分离；有机相经反萃取后可以重复利用。
2.根据权利要求I所述的方法，苯丙氨酸对映体是溶于NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液中，pH范围是4 10。
3.根据权利要求I所述方法，其特征在于C )-BINAP(C )-2，2’-双ニ苯基膦-1，I’ -联萘)-金属铜配合物作为手性萃取剂。
4.根据权利要求I所述手性C )-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在干中心金属离子是Cu(I )，并以六氟磷酸四こ腈铜作为中心离子的供体。
5.根据权利要求I所述手性C )-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在干用手性C )-BINAP与中心金属离子在有机溶剂中经搅拌发生络合反应制备。
6.根据权利要求I所述手性C )-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在干有机溶剂为1,2-ニ氯こ烷。
7.根据权利要求I所述手性⑶-BINAP-金属配合物制备方法，其特征在干⑶-BINAP与金属Cu (I )的摩尔比O. 5 5。
8.根据权利要求I所述反萃取操作所用水相为NaH2P04/Na2HP04缓冲溶液pH范围是2 4。
全文摘要
一种新的反应萃取分离苯丙氨酸对映体的方法，采用(S)-BINAP-金属铜配合物作为有机相中的手性萃取剂，对水相中的苯丙氨酸对映体进行萃取分离。公开了(S)-BINAP-金属铜配合物的制备方法。(S)-BINAP-金属铜配合物对苯丙氨酸对映体具有良好的络合能力和高的对映体选择性，分离因子α达到5.0以上。
文档编号C07C229/36GK102702003SQ20121011094
公开日2012年10月3日 申请日期2012年4月16日 优先权日2012年4月16日
发明者刘永兵, 吴国辉, 周从山, 唐课文, 张盼良, 易健民, 杨长安 申请人:唐课文, 湖南理工学院