专利名称：一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)是目前效果明显且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性可避免产生药物相互作用，减少不良反应，治疗作用全面等。酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用，发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或调控由于这些信号通路异常产生的疾病已被广泛认为是抗肿瘤药物开发的一个富有前景和有效的研究策略。 PTKs小分子抑制剂按其结构类别分为1)最早报道的是天然的小分子抑制剂；2)之后是一类具有2-苯氨基嘧啶单元的化合物；3)亚苄基丙二腈类；4) 2-亚甲基-4-环戊烯-1，3-二酮类；5)吲哚类；6) —系列含苯酚结构的化合物；7)水杨酰苯胺类；8)喹喔啉类；9) 二苯氨基邻苯二甲酰亚胺类；10)苯氨基嘧啶类。其中，4-苯氨基嘧啶类是一大类PTKs抑制剂，也是研究较广泛的一类PTKs抑制剂，主要包括喹唑啉类、吡啶并嘧啶类、吡咯并嘧啶类以及嘧啶并嘧啶类。其中，4-苯氨基吡咯并嘧啶类化合物在20世纪90年代就有大量报道，其中CGP59326(18)抑制EGFR酪氨酸激酶的IC50为27nmol · L—1，经进一步研究证明了该化合物不仅在体外具有选择性的抗EGFR阳性细胞增生的活性，在动物体内试验时也表现出抑制EGFR阳性的人肿瘤移植细胞生长的活性。吡咯[2，3_d]嘧啶的化合物及其4，6位取代物是蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中
4-苯氨基吡咯并嘧啶类化合物的一个重要中间体，但是，现有的生产合成工艺步骤长，反应难，收率低，无法满足工业化生产需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、收率高、环境友好、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。为实现上述目的，本发明的技术解决方案本发明所述吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物具有如下通式41-6-1^-7!!-吡咯并[2，
3-d]嘧啶，其中，X为卤素、羟基或氨基，R1为甲基、苯基、卤素。具体制备方法包括如下步骤I)将氢化钠和反应溶剂的混合物冷却到_20°C 室温，缓慢地加入溶解于上述反应溶剂中的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，搅拌，直到氢气产生为止，再加入苯磺酰氯，反应加热到室温搅拌I I. 5h,过滤，干燥得到中间体4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶。
2)将碱试剂和四氢呋喃的混合液冷却到-60°C以下，缓慢加入正丁基锂溶液，反应液升温到-10 0°c，搅拌10 30min。之后将混合物再冷却到_60°C以下，缓慢地加入溶解于四氢呋喃的4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化剂四三苯基膦钯和卤代烃，将反应混合物回流下搅拌至反应完成。经过萃取，干燥，真空浓缩，得到中间体41-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。3)将碱试剂和溶解于反应溶剂中的41-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶的混合液，搅拌I 16h，经过分离，洗涤、干燥，提纯，生成目的产物41-6-1^-7!!-吡咯并[2，3-d]嘧啶。其中，本发明中上保护基的步骤I)中氢化钠苯磺酰氯4-X-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶的物质的量比为I. 5 2 I 2 I I. 5，优选为I. 5 : I : I ;氢化钠摘氢的反应温度优选为0°C。进一步，本发明中6位上基团的步骤2)中正丁基锂4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶卤代烃四三苯基磷钯的物质的量比为I 2 I 1.5 I I. 5 O. 01 O. 1，优选 I. I : 1.2 : I : 0.05。所述卤代烃为碘甲烷、碘苯或1，2_ 二溴四氯乙烷。步骤2)中所述碱试剂为无机碱或有机碱,具体选自N, N- 二异丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺(TEA)、乙二胺或二异丙胺，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。又，本发明中去保护基的步骤3)中碱溶剂与41-64-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为5 I : 1，优选5 I ;碱试剂选自氢氧化钠、甲醇、叔丁醇钾、甲醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。反应时间优选16h。本发明中步骤I)、步骤3)中反应溶剂选自四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或二氧六环；步骤I)中的反应溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺，步骤3)中反应溶剂优选四氢呋喃。本发明的技术思路如下列方程式所示
权利要求
1.一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)将氢化钠和反应溶剂的混合物冷却到_20°C 室温，缓慢地加入溶解于上述反应溶剂的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，搅拌，直到氢气产生，再加入苯磺酰氯，反应加热到室温，搅拌I I. 5h，过滤，干燥得到中间体4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 2)将碱试剂和四氢呋喃的混合液冷却到-60°C以下，缓慢加入正丁基锂溶液，反应液升温到-10 0°C，搅拌10 30min，冷却到_60°C以下，缓慢地加入溶解于四氢呋喃的4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化剂四三苯基膦钯和卤代烃，将反应混合物回流下搅拌至反应完成，经过萃取，干燥，真空浓缩，得到中间体44-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 3)将碱试剂和溶解于反应溶剂中的44-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合液，搅拌I 16h，经过分离，洗涤、干燥，提纯，生成目的产物44-6-1^-7!!-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 其中，步骤I)中氢化钠苯磺酰氯4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为I. 5 2 I 2 I ； 步骤2)中正丁基锂4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶卤代烃四三苯基磷钯的物质的量比为I 2 I L5 I L5 O. 01 O. I; 步骤3)中碱试剂与44-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比为5 I : I ; X为卤素、轻基或氨基，R1为甲基、苯基或卤素。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中氢化钠苯磺酰氯4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比优选为I. 5 : I : I。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中正丁基锂4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶卤代烃四三苯基磷钯的物质的量比优选为I. I : I. 2 : I :O.05。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中碱溶剂与44-6-1^-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物质的量比优选为5 I。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或甲苯。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述碱试剂选自N，N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱试剂优选N，N-二异丙基乙胺。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中卤代烃为碘甲烷、碘苯或1，2-二溴四氯乙烷。
9.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中碱试剂选自氢氧化钠、甲醇、叔丁醇钾、甲醇钾或叔丁醇钠。
10.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述碱试剂优选叔丁醇钾。
全文摘要
本发明公开了一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，以4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、苯磺酰氯、氢化钠、正丁基锂、碱试剂、卤代烃等为原料，在催化剂四三苯基膦钯等的共同作用下，经过三步反应得到目的产物4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。本发明极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，反应条件温和。本发明产品的综合收率达到87％以上，产品纯度达到99％以上，较现有40％的收率，具有显著的提升，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D487/04GK102936251SQ20121043390
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月5日 优先权日2012年11月5日
发明者于杰, 吕静, 余茂芝, 刘汉 申请人:上海毕得医药科技有限公司