作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及下式化合物其中R'、Rl至R7和Ar如本文所定义。这些化合物可用作磷酸二酯酶10(PDE10A)的抑制剂，其可用于治疗中枢神经系统疾病诸如精神病并且也可用于治疗例如，肥胖症、II型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良、疼痛和眼科疾病。
【专利说明】作为磷酸二酯酶10(PDE10A)的抑制剂的取代的6, 7- 二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年2月18日提交的美国临时申请序列N0.61/444，566的利益，其通过引用以其整体并入本文。
[0003]发明背景
[0004]磷酸二酯酶(TOE)是一类涉及将核苷酸环腺苷一磷酸(cAMP)和环鸟苷一磷酸(cGMP)水解成其各自核苷酸一磷酸的细胞内酶。分别通过腺苷酰基和鸟苷酰基环化酶合成环核苷酸cAMP和cGMP。
[0005]cAMP和cGMP作为在细胞内第二信使起作用，调节各种系列的细胞内过程，特别是在中枢神经系统的神经元中。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化，以及随后的在突触传递的急性调节以及神经元分化和存活所涉及的蛋白质的磷酸化。环核苷酸信号传导的复杂性通过涉及cAMP和cGMP的合成和降解的酶的分子多样性所指示。
[0006]有至少十个腺苷酰基环化酶家族、两个鸟苷酰基环化酶家族和十一个磷酸二酯酶家族。此外，已知不同类型的神经元表达这些家族各种酶的多种同工酶，而且有充分证据表明指定神经元中不同同工酶的功能区室化和特异性。
[0007]调节环核苷酸信号传导的主要机制是通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。已知有由21个不同基因编码的11个PDE家族。一般每个基因产生多个剪接变体，这些进一步促进同工酶的多样性。PDE家族基于环核苷酸底物特异性、调节机制、和对抑制剂的敏感性进行功能区分。而且，PDE在整 个生物体中(包括在中枢神经系统中)差异表达。作为这些不同的酶活性和定位的结果，不同PDE的同工酶可适合不同的生理功能。此外，可选择性抑制不同的PDE家族或同工酶的化合物可提供特定的治疗效应，较小的副作用或两者兼有。
[0008]基于一级氨基酸序列和不同的酶活性，PDElO被鉴定为一个独特的家族。EST数据库的同源性筛选揭示了人类I3DElOA为TOE的TOElO家族的第一个成员(Fujishige等人，J.Biol.Chem.，274，18438-18445，1999 ；Loughney, K.等人，Gene, 234，109-117，1999)。还克隆了鼠同系物(Soderling, S.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 96, 7071-7076, 1999)并且鉴定了大鼠和人类基因的N-末端剪接变体(Kotera, J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，261，551-557，1999 ；Fujishige, K.等人，Eur.J.Biochem.，266，1118-1127，1999)。物种间存在高度同源性。小鼠I3DElOAl是分别水解cAMP和cGMP为AMP和GMP的779个氨基酸的蛋白。PDElO对cAMP的亲和性(Km=0.05 μ Μ)高于其对cGMP的亲和性(Km=3 μ Μ)。但是，cGMP的Vmax比cAMP高大约5倍，提示PDElO是唯一的cAMP-抑制型cGMP酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.，274，18438-18445，1999)。
[0009]相对于其它PDE家族，PDElOA也独特定位于哺乳动物中。PDElO的mRNA只在睾丸和脑中高度表达(Fujishige, K.等人，Eur J Biochem., 266, 1118-1127, 1999 ；Soderling, S.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.，96，7071-7076，1999 ;Loughney, K.等人，Gene,234， 109-117， 1999)。[0010]这些前期研究显示，在脑中，I3DElOA的表达在纹状体(尾状核和豆状核)、伏隔核和嗅结节中最高。最近，已经对F1DElOmRNA(Seeger, T.F.等人，Abst.Soc.Neurosc1.，26，345.10，2000)和 PDElO 蛋白质(Menniti, F.S.，Stick, CA1Seeger, T.F.和Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDElO in the rat brain(PDE10 在大鼠脑中的免疫组化定位)，William Harvey Research Conference' Phosphodiesterasein Health and Disease'，Porto, Portugal, 2001 年 12 月 5-7 日)在卩齿齿类动物中的表达模式进行了详细分析。
[0011]显示I3DElOA在包括光感受器的视网膜神经元中高度表达。I3DElOA转录物和蛋白的水平展示每日节律，其可在全视网膜的制备中观察到(Wolloscheck T.等人，BrainRes.，2011, 1376，42-50.Epub2010年12月29日)。这些发现将PDElOA置于视觉系统的环境中并且表明F1DElOA在使环核苷酸信号传导适应在包括光感受器的视网膜神经兀中光强度的每日变化方面的重要作用。
[0012]PDElOA的组织分布指示I3DElOA抑制剂可用于提升表达PDElO酶的细胞(尤其是包含基底神经节的神经元)内的cAMP和/或cGMP的水平，并且本发明的I3DElOA抑制剂因此将可用于治疗多种相关的神经精神疾患(涉及基底神经节)诸如神经和精神障碍、精神分裂症、双相障碍、强迫症等，且可具有不拥有不想要副作用的利益，其与市场上现有疗法相关。
[0013]US 2003/0032579公开了用TOElOA抑制剂罂粟碱治疗某些神经和精神障碍的方法。特别地，该方法涉及精神障碍诸如精神分裂症、妄想症和药物诱导的精神病；涉及焦虑症诸如惊恐症和强迫症；以及涉及活动障碍(包括帕金森病和亨廷顿氏病)。WO20055120514中描述了可使用I3DElOA抑制剂治疗的其它适应症。
[0014]已报导PDE抑制剂的多种治疗用途，包括阻塞性肺病、过敏、高血压、心绞痛、充血性心衰、抑郁和勃起功能障碍(W0 2001041807，通过引用并入本文)。此外，公布(W02005120514,WO 2005012485, Cantin 等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，17，2869-2873，2007)提示了 TOElOA抑制剂可用于治疗肥胖症和非胰岛素依赖性糖尿病。
[0015]WO 2011110545,WO 2011051342 (Janssen Pharmaceutica NV)分别公开了咪唑并[I, 2-a]吡嗪衍生物、咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物I3DElOA抑制剂，其可用于治疗或预防其中涉及PDE10酶的神经障碍、精神障碍和代谢障碍。
[0016] WO 2012007006, WO 2012000519, WO 2011072695、WO 2011072697、WO2011072694,WO 2011072696,WO 2010145668 (H.Lundbeck A/S)分别公开了作为 PDE10A 抑制剂的三唑并-和吡唑并喹唑啉衍生物、芳基-和杂芳基酰胺衍生物、包含乙炔撑接头的苯基咪唑衍生物、杂芳族芳基三唑衍生物、杂芳族苯基咪唑衍生物、2-芳基咪唑衍生物、新型苯基咪唑衍生物，报道其可用于治疗精神和神经变性病症(包括精神分裂症以及双相障碍)、焦虑症、应激障碍和阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏病、痴呆和注意力缺陷/多动症。
[0017]WO 2011150156 (Sunovion Pharmaceuticals Inc.)公开了作为 F1DElOA 抑制剂的
杂芳基化合物，其可用于治疗、预防和/或控制各种病症，诸如CNS病症和代谢病症，包括但不限于例如神经障碍、精神病、精神分裂症、肥胖症和糖尿病。
[0018]WO 2010138833 (Biotie Therapies GmbH - Wyeth)公开了作为 PDE10A抑制剂的取代的咪唑并[l，5-a]喹喔啉，其可用于治疗中枢神经系统疾病诸如精神病以及还用于治疗例如，肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和疼痛。
[0019]WO 2011053559 或 TO 2011022213 或 TO 2010138430 和 TO2010138585 或 WO2010138430 (Merck&C0.,Inc.)分别公开了作为I3DElOA抑制剂的芳基或氨基或烷氧基四氢-吡啶并嘧啶衍生物或嘧啶酮，其可用于治疗神经和精神障碍(包括精神分裂症、妄想症、药物诱导的精神病、焦虑症、活动障碍、心境和神经变性障碍。
[0020]WO 2010138577 (Merck&C0.,Inc.)公开了放射性标记的嘧啶酮化合物，其可用作哺乳动物中I3DElOA的定量成像的放射性示踪剂。
[0021]WO 2011138657、WO 2011132051 和 WO 2011132048(Glenmark PharmaceuticalsSA)分别公开了作为I3DElOA抑制剂的芳基取代的烯属化合物、三环化合物和杂芳基化合物，报道其可用于治疗精神分裂症。
[0022]WO 2011163355 和 WO 2010090737 (Takeda Pharmaceutical C0., Ltd.)分别公开了作为I3DElOA抑制剂的稠合杂环化合物和哒嗪酮化合物，其可用于治疗精神分裂症。
[0023]WO 2010128995 (EnVivo Pharmaceuticals, Inc.)公开了作为 PDElOA 抑制剂的苯
氧基甲基杂环化合物，其可用于治疗精神分裂症、双相障碍、亨廷顿氏病、肥胖症和代谢综合征、以及其它病症。
[0024]WO 2010117926 (Schering Corp.)公开了作为PDElOA抑制剂的取代的三唑并吡
啶及其类似物，报道其可用于治疗精神分裂症、精神病、阿尔茨海默病、双相障碍、抑郁、肥胖症、糖尿病和代谢综合征。
[0025]WO 2011051324 和 W O 2010097367 (Janssen Pharmaceutica NV)公开了放射性标记的氟化唑I3DEIOA配体，报道其可用于正电子发射断层显像成像和定量TOElOA酶。
[0026]WO 2011117264、WO 2011089132 和 WO 2011154327、WO 2011036127 和 WO2010094762 和 WO 2010063610 (F.Hoffmann-La Roche AG)分别公开了作为 PDE10A 抑制剂的N-(咪唑并嘧啶-7-基)_杂芳基酰胺衍生物、含氮杂芳基衍生物、新型咪唑并吡啶和杂芳基取代的哒嗪酮衍生物，报道其可用于治疗精神分裂症、认知障碍、焦虑症、物质滥用和依赖症、帕金森病、心境障碍、神经变性障碍、中风、糖尿病和癌症以及其它病症。
[0027]WO 2011143366、WO 2011143365、WO 2011143495、WO 2010077992 和 WO2010057126 (Amgen Inc.)分别公开了作为I3DElOA抑制剂的杂芳氧基碳环基化合物、氮杂环化合物、杂芳氧基杂环基化合物、氨基吡啶和羧基吡啶化合物以及吡啶和嘧啶衍生物，其被认为具有治疗精神障碍诸如精神分裂症、双相障碍、强迫症、肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病的潜力。
[0028]WO 2010062559 (Schering Corp.)公开了作为I3DElOA抑制剂的取代的吡唑并喹啉及其衍生物，其用于治疗I3DElO-调节的病症。
[0029]WO 2010138833、WO 2010054253 和 WO 2010054260(Biotie Therapies GmbH-Wyeth)分别公开了作为磷酸二酯酶(特别是I3DElOA和TOE2A)的抑制剂的取代的咪唑并[I, 5-a]喹喔啉和三嗪衍生物，其被描述为可用于治疗疼痛、认知障碍、糖尿病、肥胖症、锥体外系病症、癫痫和精神障碍诸如抑郁、焦虑症、精神分裂症和注意力缺陷/多动症。
[0030]JP 2011201873、WO 2011105628 和 WO 2010027097(Mitsubishi Tanabe PharmaCorp.)分别公开了三取代的嘧啶化合物、吡唑并嘧啶化合物和三取代的嘧啶化合物及其作为TOElOA抑制剂的用途，报道其可用于治疗精神分裂症、焦虑症、药物成瘾、认知障碍和心
境障碍。
[0031]WO 2011112828 和 WO 2010017236 (Omeros Corp.)公开了 PDElOA 抑制剂，其被描述为可用于治疗神经和精神障碍诸如精神分裂症和创伤后应激障碍以及帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、脑炎、恐怖症、癫痫、疼痛、睡眠障碍、双相障碍和多发性硬化。
[0032]US 2010016303 和 TO 2009152825 (H.Lundbeck A/S)公开了作为 PDElOA酶抑制剂的新型苯基咪唑衍生物，其可用于治疗精神和神经障碍诸如精神分裂症、认知缺陷、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病和物质滥用及其它。
[0033]WO 2010006130 (EnVivo Pharmaceuticals, Inc.)公开了作为 PDElOA 抑制剂的邻位取代的环丙基化合物。
[0034]WO 2009 I 58473、WO 2009158467 和 WO 2009 1 58393 (EnVivoPharmaceuticals, Inc.)分别公开了作为F1DElOA抑制剂的5元和6元杂环化合物、二取代的苯基化合物和1，2- 二取代的杂环化合物，其被描述为可用于治疗精神分裂症、亨廷顿氏病、肥胖症和代谢综合征。
[0035]WO 2009070583 (Wyeth)公开了作为I3DElOA抑制剂的吡啶并(3，2_e)吡嗪，其被认为具有治疗精神病、心境疾病、焦虑症、神经变性障碍、肥胖症、糖尿病、代谢疾病、疼痛的潜力。
[0036]WO 2009068320 和 WO 2009070584(Biotie Therapies GmbH)公开了作为 PDElOA抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并(l，5_a)吡嗪，其是用于治疗哺乳动物(包括人类)的中枢神经系统疾病的活性化合物。
[0037]WO 2009152825 和 TO 2009036766 (H.Lundbeck A/S)分别公开了作为 PDElOA抑制剂的新型苯基咪唑衍生物和氰基异喹啉衍生物。
[0038]WO 2009143178、TO 2008064342 和 US 2008300240 (Omeros Corp.)公开了作为PDElOA抑制剂的喹啉衍生物，其在精神病、焦虑症、活动障碍和/或神经障碍诸如帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、脑炎、恐怖症、癫痫、失语症、贝耳麻痹、大脑性瘫痪、睡眠障碍、疼痛、杜尔雷斯综合征、精神分裂症、妄想症、药物诱导的精神病以及惊恐症和强迫症。
[0039]WO 2009025839 和 WO 2009025823 (Amgen Inc.)公开了作为 PDElOA抑制剂的噌啉衍生物，其被认为具有治疗精神障碍诸如精神分裂症、双相障碍和强迫症的潜力。
[0040]WO 2009029214 (Amgen Inc.- Memory Pharmaceuticals Corp.)公开了作为I3DElOA抑制剂的异喹啉衍生物，其被认为具有治疗精神分裂症、双相障碍、强迫症、肥胖症和糖尿病的潜力。
[0041]WO 2008032171 (Matrix Laboratories Ltd.)公开了作为 PDE4 和 PDE10A 的抑制剂的二苯并呋喃，其具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎、特应性皮炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症和抑郁以及其它病症的潜在效用。
[0042]WO 2008020302 (Pfizer Products Inc.)公开了作为选择性PDE10A抑制剂的基于杂芳族喹啉的化合物。
[0043]WO 2008006372 (H.Lundbeck A/S)公开了作为 PDE10A 抑制剂的 6，7- 二烷氧基喹
唑啉和6，7- 二烷氧基异喹啉衍生物， 其被认为具有治疗精神和神经障碍诸如精神分裂症、认知缺陷、帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、癫痫、多发性硬化和亨廷顿氏病的潜力。[0044]WO 2008004117 和 WO 2006072828 (Pf izer Products Inc.)分别公开了作为TOElOA抑制剂的选择性唑化合物和杂芳族喹啉化合物，其被认为具有治疗精神病、焦虑症、活动障碍、心境障碍以及神经变性障碍和肥胖症的潜力。
[0045]WO 2007137819 和 WO 2007137820 (Biotie Therapies GmbH)分别公开了作为PDElOA抑制剂的4-氨基-吡啶并(3, 2-e)吡嗪和吡啶并(3，2_e)吡嗪。更特别地，本发明涉及治疗神经和精神障碍，例如精神病和包括认知缺陷作为症状的病症。
[0046]WO 2007103370、WO 2007103260、WO 2007100880 和 W02007022280 (Amgen Inc.-Memory Pharmaceuticals Corp.)公开了作为F1DElOA抑制剂的喹唑啉衍生物,其被认为具有治疗精神分裂症、双相障碍和强迫症的潜力。进一步的应用包括包括肥胖症和非胰岛素糖尿病。
[0047]WO 2007103554, WO 2007098214 和 WO 2007098169 (Amgen Inc.- MemoryPharmaceuticals Corp.)公开了作为TOE10A抑制剂的噌啉衍生物，其被认为具有治疗精神障碍诸如精神分裂症、双相障碍和强迫症的潜力。
[0048]WO 2007096743 和 WO 2007085954 (Pf izer Products Inc.)分别公开了作为TOElOA抑制剂的取代的喹唑啉和氨基酞嗪化合物，其被认为具有治疗精神障碍、焦虑症、活动障碍诸如帕金森病和亨廷顿氏病、心境障碍、肥胖症和药物成瘾的潜力。
[0049]WO 2006089815 和 WO 2006075012 (Nycomed GmbH)公开了作为 PDE10A抑制剂的新
型吡咯并二氢异喹啉，其具有在治疗神经和精神障碍、糖尿病疗法和调节生育能力方面的潜在效用。
[0050]WO 2OO6O7I988 和 WO 2006028957 (Memory Pharmaceuticals Corp.)分别公开了作为TOElOA抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物和4-取代的-4，6- 二烷氧基-噌啉衍生物，其被认为具有治疗精神病(包括精神分裂 症、双相障碍和强迫症)、阿尔茨海默病和活动障碍诸如帕金森病的潜力。其它疾患包括癫痫、多发性硬化、亨廷顿氏病、与基底神经节有关的病症、糖尿病和肥胖症。
[0051]WO 2006070284 和 WO 2006011040 (Pfizer Products Inc.)分别公开了作为PDE10A抑制剂的杂芳族化合物的吡咯烷基衍生物、以及喹唑啉-4-基-哌啶和噌啉-4-基衍生物，其被认为具有治疗CNS病症(包括精神分裂症、妄想症、药物诱导的精神病、焦虑症、心境障碍和活动障碍)、神经变性障碍和药物成瘾的潜力。
[0052]WO 2005082883 (Pfizer Products Inc.)公开了作为 PDE10A抑制剂的喹唑啉的四
氢异喹啉基衍生物和异喹啉，其被要求保护用于治疗精神障碍、焦虑症和活动障碍(包括帕金森和亨廷顿氏病)以及其它疾患。
[0053]WO 2006034512 和 WO 2006034491(Bayer Pharmaceuticals Corp.)公开了被描述成可用于治疗糖尿病和相关病症的I3DElOA抑制剂。在W02005003129和WO2005002579 (Nycomed GmbH)中公开了作为I3DElOA抑制剂的吡咯并二氢异喹啉及其变体。
[0054]WO 2004005291 和 TO 2004005290 (Bayer Healthcare AG)公开了作为 PDE10A 抑制剂的杂环取代的咪唑并三嗪，其被描述成用于治疗神经变性疾患(特别是帕金森病和精神分裂症)以及癌症。
[0055]WO 2004002484 (Kyowa Hakko Kirin C0.，Ltd.)公开了作为PDE10A抑制剂的喹啉
衍生物，其具有治疗下列疾病的潜力:帕金森病、运动障碍、焦虑症、应激、情绪和认知障碍、药物滥用、精神分裂症、脑血管病症、勃起功能障碍、糖尿病、缺血并心脏病、肾病症、外周血管性疾病、高血压、尿失禁、自身免疫性疾病、呼吸障碍、过敏、疼痛、骨质疏松症、癌症。
[0056]WO 2003014116 (Bayer Healthcare AG)公开了具有治疗癌症的潜力的作为PDElOA 抑制剂的吡咯并[2.Ι-a]异喹啉衍生物。WO 2003000693 (Bayer Healthcare AG)公开了用作I3DElOA抑制剂的咪唑并三嗪，其被认为具有治疗帕金森病的潜力。
[0057]所有上文提及的公布公布通过引用并入本文。
[0058]但是，这些公开不与本发明的化合物有关，本发明的化合物在结构上与任何已知PDElOA 抑制剂无关(Kehler, J.等人，Expert Opin.Ther.Patents, 17，147-158，2007 及上文引用的专利文献)，并且目前发明人已发现其是高度活性和选择性的TOElOA酶抑制剂。
[0059]本发明化合物为目前用于神经变性和/或精神障碍的销售治疗提供替代方法，其并不是在所有患者中有效。
[0060]发明概述
[0061]本发明提供为I3DElOA酶抑制剂、特别是选择性I3DElOA酶抑制剂的化合物。本发明进一步提供具有此类活性的化合物。本发明还提供人类患者的有效治疗、特别是长期治疗，不引起通常与神经和精神障碍的现有疗法相关的副作用。本发明的进一步方面将在阅读本说明书后变得明显。
[0062]一方面，本发明涉及式⑴化合物:
[0063]
【权利要求】
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4均表示甲基基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH3C ( = O) NHCH2-、CH3S ( = O) 2NHCH2-和 CH3OCH2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R’选自由以下组成的组:-NH2、-OH、-OCH3和-OC ( = O) CH3O
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar表示 -吡啶基基团，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:芳基、(C1-C4)烷基芳基、杂芳基、(C1-C4)杂芳基和(C1-C4)烷氧基-芳基 -苯基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代JC1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基-和氨基芳基； -萘基基团，其任选地被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代=(C1-C4)烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基-芳基和氨基芳基； -喹啉基基团，其任选地被一个或多个、特别是一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氧基和RbRcN ； -[1,3] 二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉基团，其任选地被RbKeN-取代基取代； -异喹啉基基团；或 -二苯并呋喃基团。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是芳基或杂芳基基团，其可任选地被一至四个独立地选自由以下组成的组的取代基取代:氟、叠氮基、羟基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-环丙基、苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、苯氧基、吡啶基、甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基氨基、苄基氨基和乙酰基-2-氨基乙基氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组: .4-苄基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐1、 .4-(3，4- 二甲氧基苄基)-6，7- 二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇盐酸盐2、 .4- (3,4- 二甲氧基苄基)-3，6，7-三甲氧基-1-甲基异喹啉盐酸盐3、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(3-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐4、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(4-苯氧基苄基)异喹啉-3-醇盐酸盐5、 .4_( 二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基_6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐6、 .4_( 二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-6，7- 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐7、 .4_([1，1' -联苯基]-3-基甲基)-1-乙基-6，7- 二甲氧基异喹啉-3-醇盐酸盐8、 .1-乙基-6，7-二甲氧基-4-((4'-甲氧基_[1，广-联苯基]-3-基)甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐9、 .4-((3'-氨基-[1，1'-联苯基]-3-基)甲基)-1-乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐10、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐11、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐12、.6，7-二甲氧基-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-1_甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐13、 .4-([2,4/ -联吡啶]-6-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇三盐酸盐14、6，7-二甲氧基-1-甲基-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐15、6，7-二甲氧基-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1_甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐16、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐17、 .3，6，7_三甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉盐酸盐18、 .1-乙基_6，7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)异喹啉-3-醇盐酸盐19、 .6，7- 二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇盐酸盐20、 .4_(异喹啉-6-基甲基)-6，7- 二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐21、 .4_ (异喹啉-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇22、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-2-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐23、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-6-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐24、 .6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-4-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐25、.6，7-二甲氧基-1-甲基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐26、 . 6，7-二甲氧基-4-((5-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1_甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐27、 . 4- ((5-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7- 二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐28、 .6，7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1_甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐29、 .4- ((7-乙氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7- 二甲氧基-1-甲基异喹啉-3-醇二盐酸盐30、 . 1-乙基_6，7-二甲氧基-4-((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐31、 . 6，7- 二甲氧基-4- ((7-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐32、.6，7_二甲氧基-1-甲基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐33、 .6，7_二甲氧基-4-((6-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1_丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐34、 . 4- ((2-(乙基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)-6，7- 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐35、 .4-((2-( 二甲基氨基)-6-甲基喹啉-3-基)甲基)_6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐36、 . 6，7_ 二甲氧基-4-U6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1_甲基-异喹啉-3-醇二盐酸盐37、 . 6，7_ 二甲氧基-4-U6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1_丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐38、 .1-乙基_6，7-二甲氧基-4-( (6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇39、. 1-乙基_6，7-二甲氧基-4-( (6-甲氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐40、 . 1-乙基_6，7-二甲氧基-4-( (6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐41、 . 1-乙基_6，7-二甲氧基-4-( (6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐42、 .1-乙基-4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)_6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐43、 .4-((2-(苄基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1_乙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐44、 .1-乙基_6，7-二甲氧基-4-( (6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐45、 .4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1_异丙基-6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐46、 . 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1_异丙基_6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐47、 .6，7_ 二甲氧基-4-U6-甲氧基-2-(甲基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1_丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐48、 . 4-((6-乙氧基-2-(乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-6，7_ 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐49、 .4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)_6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐50、 .1-异丙基-6，7-二甲氧基-4-( (6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐51、 .6，7_ 二甲氧基-4-U6-甲氧基-2-(丙基氨基)喹啉-3-基)甲基)-1_丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐52、 . 4-((2-(异丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7_ 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐53、 .6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)喹啉_3_基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐54、 N-(2-((3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)_6_甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐55、 乙酸1-(乙酰胺基甲基)-4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基异喹啉-3-基酯56、 N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)乙酰胺二盐酸盐57、 N-((4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)甲基)甲磺酰胺二盐酸盐58、 .3_ ((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)-2-(甲基氨基)喹啉-6，.7-二醇二盐酸盐59、 . 6，7_ 二甲氧基-1-甲基-4-((6-(甲基氨基)_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐60、 . 1-乙基-6，7-二甲氧基-4-U6-(甲基氨基)-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐61、 .6，7-二甲氧基-4-((6-(甲基氨基)_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)甲基)_1_丙基异喧琳_3_醇二盐酸盐62、 . 4_ ((6-( 二甲基氨基)-[I，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6，7-二甲氧基_1_丙基异喧琳_3_醇二盐酸盐63、 . 4-((6-(乙基氨基)-[I，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-7-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐64、 . 4_( 二苯并[b，d]呋喃-2-基甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-胺盐酸盐65、.4-((2-乙基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐66、 . 4-((2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐67、 .4_ ((2-叠氮基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1_乙基_6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐68、 .N-(2-((3-((1-乙基-3-羟基-6，7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)_6_甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酸胺二盐酸盐69、 .4- ((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7- 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐70、 .4-((2- 丁基-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6，7- 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐71、 .6，7-二甲氧基-4-((6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲基)-1_丙基异喹啉-3-醇盐酸盐72、 .N-(2-((3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲基)_6_甲氧基喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酸胺二盐酸盐73、 .6，7- 二甲氧基-1-丙基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐74、 .(2-(乙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基-6，7-二甲氧基-1-甲基异喹啉-4-基)甲酮二盐酸盐75、 .6，7- 二甲氧基-4- ((6-甲氧基-2- ((2-甲氧基乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)_1_丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐76、 .1-乙基_6，7- 二甲氧基-4- ((6-甲氧基-2- ((2-甲氧基乙基)氨基)喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐77、 .1-乙基_6，7-二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐78、 .1-异丙基_6，7- 二甲氧基-4-(喹啉-3-基甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐79、 .6，7- 二甲氧基-4-( (2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐80、1-乙基_6，7-二甲氧基-4-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐81、1-乙基-4-((2-(乙基氨基)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)_6，7-二甲氧基异喹啉-3-醇二盐酸盐82、 .N- (2- ((6-(环丙基甲氧基)-3- ((3-羟基-6，7- 二甲氧基_1_丙基异喹啉_4_基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐83、 .6，7- 二甲氧基-4- ((6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐84、 .1-乙基_6，7-二甲氧基-4-( (6-甲氧基喹啉-3-基)甲基)异喹啉-3-醇二盐酸盐.85、 .4- ((6-乙氧基-2-(乙基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲基)-6，7- 二甲氧基-1-丙基异喹啉-3-醇二盐酸盐86、 .N- (2- ((6-(环丙基甲氧基)-3- ((1-乙基-3-羟基-6，7- 二甲氧基异喹啉_4_基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐87，和 .N-(2-((6-乙氧基-3-((3-羟基-6，7-二甲氧基-1-丙基异喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-基)氨基)乙基)乙酰胺二盐酸盐88;或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
9.一种用于抑制哺乳动物的I3DElOA的方法，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗哺乳动物的由I3DElOA调节的疾病的方法，所述方法向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组:1型或II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、代谢综合征、代谢相关病症、精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、妄想症、物质诱导的精神障碍、焦虑症、惊恐症、强迫症、急性应激障碍、广泛性焦虑症、药物成瘾、活动障碍、帕金森病、腿部多动综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、双相障碍、神经精神系统疾患、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病及相关病症、2型糖尿病、神经变性障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体肿瘤、血液恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌、疼痛、黄斑变性/视网膜变性、湿性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、干燥ARMD、色素性视网膜炎、脉络膜新血管形成、血管性疾病/渗出性疾病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎、斯特格氏病、黄斑水肿、视网膜脱落、创伤、与视网膜营养不良相关的系统性病症、锥细胞营养不良、视网膜色素上皮细胞营养不良、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、视网膜肿瘤和与肿瘤相关的视网膜疾病。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组:痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍、例如阅读障碍、数学障碍、或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂性或混合性心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低 血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍。
13.一种治疗哺乳动物的病症的方法，所述病症选自由以下组成的组:痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤相关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆、或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂型或混合型心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经前不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗哺乳动物的病症的方法，所述病症选自由以下组成的组:痴呆、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森病相关的痴呆、或AIDS-相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤后应急障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意力缺陷/多动症；年龄相关的认知衰退、轻型、中型或重型重郁发作；躁狂型或混合型心境发作；轻度躁狂性心境发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张性特征的抑郁发作；具有产后发病的心境发作；中风后抑郁；重度抑郁症；心境恶劣障碍；轻度抑郁症；经iu不悦症；精神分裂症的精神病后抑郁症；与包括妄想症或精神分裂症的精神障碍并发的重度抑郁症；包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性情绪障碍、帕金森病的双相障碍；亨廷顿氏病；额颞叶痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作相关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；多系统萎缩症，偏执型、混乱型、紧张型、未分化型或残留型；类精神分裂症；妄想型或抑郁型的分裂情感性障碍；妄想症；物质诱导的精神障碍、由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、肥胖症、吸入剂、阿片类物质或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍，所述方法包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其 药学上可接受的盐。
【文档编号】C07D491/06GK103476757SQ201280018466
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年2月17日 优先权日:2011年2月18日
【发明者】J·E·多纳罗, 杨嵘, B·莱布朗德, E·博索尔, 安妮-索菲·卡萨格兰德, L·J·R·德赛尔, M·P·潘多, C·绍维格纳克, T·塔弗恩 申请人:阿勒根公司, 埃克森希特医疗股份有限公司