一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，提供一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法。替诺福韦酯半富马酸盐为替诺福韦酯与富马酸以2∶1组成的一种共晶体。本发明以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，经过缩合、水解、酯化制备游离的替诺福韦酯后；游离的替诺福韦酯与富马酸在溶剂中成盐结晶制得替诺福韦酯半富马酸盐。
【专利说明】一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，涉及一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法。具体而言，本发明涉及一种用游离替诺福韦酯与富马酸成盐制备得到替诺福韦酯半富马酸盐的方法。
【背景技术】
[0002]富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF),为核苷酸逆转录酶抑制剂，目前该药物在美国被批准为单独或与其它抗逆转录病毒药物组合用于治疗HIV-1感染。该药物在欧洲批准用于治疗HIV感染，作为HIV感染的治疗药物已于2001年10月获准在美国上市，于2002年2月获准在欧洲上市，2004年3月在日本上市，批准用于治疗HIV感染。同时，该药可以有效地应用于已经用过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染患者，并可应用于对拉米夫定产生耐药的患者。另外，替诺福韦酯比大多数用来治疗HIV感染的核普类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等产生的细胞毒性小，对患者具有良好的耐受性。
[0003]目前文献中报道的替诺福韦酯富马酸的合成路线中，最广泛应用的是以腺嘌呤与(R)-l，2-亚丙基碳酸酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酰二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脱乙基，磷酸酯化，富马酸复合成盐制得。但反应过程中各步中间体未经充分纯化，以致加入下一步反应的杂质太多，最终产物产率低；各步合成反应条件复杂，优化不够，催化剂的选择和使用量未充分分析，造成一定程度的浪费。替诺福韦酯富马酸已由美国吉里德公司在中国申请了发明专利，就替诺福韦酯和富马酸(摩尔比1:1)的组合物及合成方法进行了报道。
[0004]
【权利要求】
1.一种用游离替诺福韦酯制备替诺福韦酯半富马酸盐的方法:
2.根据权利要求1，该方法包括以下步骤: Α.把游离替诺福韦酯溶于异丙醇中，加入富马酸，搅拌； B.升温至45~50°C，搅拌溶清，趁热过滤； C.滤液搅拌降温至10±2°C析晶，过滤，滤饼减压干燥得到白色替诺福韦酯半富马酸盐。
【文档编号】C07C51/41GK104045667SQ201310086846
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2013年3月14日
【发明者】陈力, 姜春阳, 李惠, 谢军, 廖文胜 申请人:上海卫思化学科技有限公司