一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，该方法采用的原料便宜易得、实验操作简捷、总收率较高、适合工业化生产。
【专利说明】一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种替比培南匹伏酯（Tebipenem pivoxil)的侧链的新的合成方法。
【背景技术】：
[0002] 替比培南匹伏酯（Tebipenem pivoxil)，化学名称为（4R，5S，6S)_(特戊酰氧）甲 基-3- ((1- (4, 5-二氢噻唑啉-2-基）-吖丁啶-3-基巯基）-6- ((R) -1-羟乙基）-4-甲 基-7-氧-1-氮杂双环【3. 2. 0】庚烷-2-烯-2-羧酸酯，为口服培南类新型广谱抗生素，由 日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月 在日本厚生省获得批准，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名为Orapenem，临床 适用症为儿童感染的肺炎，中耳炎和鼻窦炎等。同时该品已完成成人的II期临床实验，并 取得相当好的实验结果，正在进行成人的III期临床实验。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大 多数临床分离出的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射 类的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。
【权利要求】
1. 一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 1) 反应瓶中加入乙醇和苯甲醛，搅拌下，加入氨水，搅拌15分钟后，滴加环氧氯丙烷， 控制温度低于40°C，滴加完毕，在35-40°C反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环 氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入甲苯，搅拌下， 控温35-40°C，滴加6N的盐酸，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束 后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入 甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即化合物
2) 反应瓶中加入化合物II
Boc20和甲醇，搅拌下，加入碳酸氢钠的水溶 液，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层 再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入石油醚冷冻结晶，过 滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体，即化合物III
3) 反应瓶中加入化合物II:
和二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺和二甲氨 基吡啶，冷却至0-5°C，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反 应结束后，过滤，滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤,最后二氯甲烷层用无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体，即化合物IV
4) 反应瓶中加入化合物IV
硫代乙酸钾和N，N-二甲基甲酰胺，升温 l〇〇°C，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂 萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物，即化合物V
粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应； 5) 反应瓶中加入化合物V
粗品和甲基叔丁基醚，冷却至5°C，搅拌，通 入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基 醚洗涤，干燥，得到的白色固体再用甲醇和丙酮混合溶剂重结晶，得到白色粉末，即化合物
6) 反应瓶中加入化合物VI
碳酸氢钠和乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液 浓缩至干，得到浅黄色油状物，即化合物VII
无需进一步纯化，可直接下一 步反应； 7) 反应瓶中加入乙醇胺、二硫化碳和氢氧化钾水溶液，100°C搅拌反应16小时，冷却至 室温，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余 物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到无色固体，即化合物VIII
8) 反应瓶中加入化合物VIII 溴乙烷、甲苯、苄基三乙基氯化铵和氢氧化钠水 、 溶液，50°C反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，干 燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物减压分馏，得到无色油状物，即化合物I:
9) 反应瓶中加入化合物VII Η
化合物I]
无水碳酸钾和无水乙醇， 回流反应过夜，过滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，接着用水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物X
无需进一步纯化，可 直接投入下步反应； 10) 反应瓶中加入化合物X
和甲醇，搅拌，冷却至5°C，加入甲 醇钠，在该温度下搅拌反应1小时至原料消失，浓缩反应液至干，残余物加入二氯甲烷 溶解，控温小于l〇°C，然后通入干燥的氯化氢气体至pH = 1，在该温度下继续搅拌30 分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，最后用甲醇和丙酮重结晶，得到白色固体，即化合物
2.根据权利要求1，一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 所述的化合物III
丨与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为
1.00 : 1.00-1.00 : 1.20,化合物II 与三乙胺的摩尔比优选为 1.00 : 1.05-1.00 : 1.50,化合物III ?二甲氨基吡啶的摩尔比优选为 L 00 : 0· 10-1. 00 : 0· 05。
3. 根据权利要求1，一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 所述的化合物IV
与硫代乙酸钾的摩尔比优选为 1.00 : 1.00-1.00 : 2.00。
4. 根据权利要求1，一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 化合物V:
与碳酸氢钠的摩尔比优选为1.00 : 1.50-1.00 : 3.00。
5. 根据权利要求1，一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 化合物VIII
与溴乙烷的摩尔比优选为1.00 : 1.00-1.00 : 1.20,化合物
VIII
与氢氧化钠的摩尔比优选为1.00 : 1.00-1.00 : 1.20,化合物VIII 苄基三乙基氯化铵的摩尔比优选为1.00 : 0.10-1.00 : 0.05。
6. 根据权利要求1，一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 化合物IX
_无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00 : 1.00-1.00 : 1.20。
【文档编号】C07D417/04GK104292222SQ201310302734
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2013年7月17日
【发明者】魏峰, 吴宗铨, 葛二鹏 申请人:常州锐博生物科技有限公司