地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，公开了具有式Ⅰ结构的一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药用盐，其中：X为羰基或磺酰基；n=0，1或2；R为氢，C1-C4的烷基。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的应用。
【专利说明】地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及 其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人 有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病 人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上 升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采 用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗 癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。
[0003] N0是生物体内重要的信使分子和效应分子，参与多种生理功能的调节，在胃肠道 系统中具有保护胃粘膜的作用。N0供体包括硝酸酯（R-0N02 )，亚硝酸酯（R-0N0)，亚硝酸硫 醇（R-SN0)等，其中最常用的就是硝酸酯。本发明的新型抗肿瘤化合物是一类硝酸酯，具有 很好的研究价值。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药用 盐。
[0005] 本发明的另一个目的在于，公开一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药 用盐的制备方法。
[0006] 本发明的再一个目的在于，公开以一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其 药用盐为主要活性成分的药物组合物。
[0007] 本发明还有一个目的在于，公开一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药 用盐在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方 面的用途。
[0008] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0009] 本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0010]
【权利要求】
1. 具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
X为羰基或磺酰基； n=0,1 或 2 ; R为氢，的烧基。
2. 如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： X为羰基或磺酰基； n=0,1 或 2 ; R为氢，甲基，乙基。
3. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4. 如权利要求1?3任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其 药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸成盐。
5. 如权利要求4所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接 受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐。
6. 如权利要求1?3任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于： 地氯雷他定与式III化合物取代的2-卤酰卤或2-卤磺酰卤在缚酸剂的催化下，-30?50°C 反应生成关键中间体IV，中间体IV与硝酸银30?120°C避光反应最终制得化合物I ;
X、n、R定义如权利要求1所述，&为Cl、Br。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、 丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
9. 一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1?3任一项所述的具有式I结 构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
10. 如权利要求1?3任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐在 用于制备抗肿瘤药物方面的应用。
11. 如权利要求10所述的应用，在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。
【文档编号】C07D401/04GK104292211SQ201310302772
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月15日 优先权日:2013年7月15日
【发明者】李兴伟, 张远, 崔莹, 黄淑云 申请人:天津药物研究院