制备异喹啉化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及制备异喹啉化合物和由此获得的中间体化合物的方法。这样的化合物可以用于制备能够降低HIF羟化酶酶活性的化合物和组合物，从而提高缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性。
【专利说明】制备异喹啉化合物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制备异喹啉化合物和由此获得的中间体化合物的方法。
【背景技术】
[0002]已知异喹啉化合物能够有效地治疗和预防与HIF有关的病症和紊乱，包括由缺血和/或缺氧造成的贫血和组织损伤(参见例如Robinson等人(2008)Gastroenterology 134 (I): 145 - 155 ;Rosenberger 等人(2008)NephroI DialTransplant23(ll):3472-3478)。具体地，此处所公开的化合物和方法可以用作或者用于制备抑制HIF羟化酶活性的异喹啉化合物，由此提高缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性，其可以用于治疗和预防与HIF有关的病症和紊乱。
[0003]迄今为止，已经公开了许多制备取代的异喹啉化合物的合成路线。在1966年，Caswell 等人(Heterocyclyl Cheml966, (3), 328-332)报道了优选于高温(105。C)在密封反应容器中，经由邻苯二酰亚氨乙酸酯与钠在甲醇中的Gabriel-Coleman重排反应，以合成4-羟基-3-羰基甲氧基-1 (2H)-异喹啉及其6-和8-甲氧基取代的衍生物。这样的方法确实提供了一种过量的区域异构体，但取代度却是通过取代基的电子性质来支配的，而不是本领域技术人员的期望。
[0004]在1978 年,Suzuki 等人(Synthesisl978 (6)，461-462)报道了经由 4-甲氧基羰基-1，3-噁唑(其由邻苯二甲酸酐和异氰基乙酸甲酯来制备)的酸催化的开环和随后分子内的环化以合成4-羟基-3-碳甲氧基-1 (2H)-异喹啉。Suzuki等人还报道了合成硝基取代的4-羟基-3-甲酯基-1 (2H)-异喹啉，但是，其中公开的方法提供了 6-和7-硝基异喹啉化合物的混合物。
[0005]Weidmann等人(US专利N0.6093730)报道了如下不同的取代的异喹啉_3_酰胺的合成:色谱法分离由Caswell等人合成提供的4_羟基_3_甲酯基-1 (2H)-异喹啉异构体，随后水解所述甲酯，将相应的酸活化成酸卤化物，并且与甘氨酸甲酯缩合。
[0006]在US专利7629357和US专利7928120中已经报道了制备取代的异喹啉化合物的其他方法。US专利7928120教导了如下取代的氰基异喹啉化合物的制备:由任选地取代的2-甲基苯甲酸酯经由与卤化试剂反应以提供相应的2-(卤甲基)苯甲酸酯，随后与N-保护的甘氨酸酯反应，最终使用碱和任选的氧化剂进行环化/芳化。这样的方法优于上文所述文献之处在于，所公开的方法仅仅提供了 5-、6-、7_或者8-取代的异喹啉化合物的单个异构体。但是，仅仅提供了在异喹啉的1-位的卤素和氰基取代基。US专利7629357公开了用于合成在不同的取代的异喹啉化合物(包括1-甲基异喹啉化合物)的1-位不同的取代基的方法。US专利7629357的1-甲基异喹啉化合物是如下来制备的:首先将相应的1，4- 二羟基异喹啉化合物与氯氧化磷或者溴氧化磷反应以提供1-氯或者1-溴异喹啉化合物，随后使用三甲基环硼氧烷与四(三苯基膦)钯或者过量的正丁基锂和随后的碘化甲烷进行甲基化。
[0007]发明概述[0008]本发明涉及大规模安全和有效地合成不同取代的异喹啉化合物以及由此获得的中间体化合物的方法。具体地，本文公开的方法提供了期望的5-、6-、7_或者8-取代的异喹啉化合物作为单一区域异构体，而无需色谱法分离，并且不使用试剂如氯氧化磷、溴氧化磷、正丁基锂或者三甲基环硼氧烷，其在大规模使用时会是不安全的和/或昂贵的。
[0009]还提供了通过所述方法所获得的新的中间体化合物。本文公开的化合物可以用作或者用于制备抑制HIF羟化酶活性的异喹啉化合物，由此提高缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性。这样的化合物能够用于治疗与缺血和缺氧有关的紊乱，和用于治疗红细胞生成素有关的紊乱，包括贫血等(参见例如US专利N0.7629357)。
[0010]在一个方面，本发明涉及一种制备式I的化合物或者其立体异构体或其立体异构体混合物的方法:
[0011]
【权利要求】
1.一种制备式I的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法，
2.制备式IA的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应条件包括酸。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述酸是冰醋酸。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应在大于大约30°C的温度进行。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应在大约50°C-大约60°C的温度下进行。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中R11是C1-C4烷基。
8.制备式IV的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
9.制备式IVA的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应条件包括式V的化合物。
11.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应在惰性气氛下进行。
12.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应在氮气氛下进行。
13.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应条件是无水反应条件。
14.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应在大于约30°C的温度进行。
15.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应在大约100°C的温度下进行。
16.如权利要求8或9所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基。
17.如权利要求8或9所述的方法，其中R11和R12是甲基。
18.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应条件包括式V的化合物，其中R12是C1-C4烷基；和其中所述反应在大约100°c的温度下进行。
19.如权利要求18所述的方法，进一步地，其中所述反应在氮气氛下进行。
20.如权利要求8或9所述的方法，其中所述反应条件进一步包括将式VII的化合物转化成式IV的化合物；
21.如权利要求20所述的方法，其中所述反应条件包括胺。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述胺是吗啉。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述反应是在二氯甲烷中进行的。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述反应在低于25°C的温度下进行。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述反应在约0°C-约10°C的温度下进行。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述反应条件包括吗啉；和其中所述反应在二氯甲烷和约0°C -约10°C的温度下进行。
27.制备式VI的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
28.制备式VIA的化合物或者其立体异构体或其立体异构体混合物的方法:
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括氢。
30.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述碱是碳酸钠。
32.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括乙酸乙酯。
33.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括催化剂。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述催化剂是Pd/C。
35.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括在压力下的条件。
36.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括在大约60psi压力下的条件。
37.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括氢、碳酸钠、乙酸乙酯、Pd/C和在压力下的条件。
38.如权利要求27或28所述的方法，其中所述反应条件包括氢、碳酸钠、乙酸乙酯、Pd/C和在大约60psi的压力下的条件。
39.如权利要求27或28所述的方法，其中R12是C1-C4烷基。
40.如权利要求27或28所述的方法，其中R12是甲基。
41.制备式VI的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
42.制备式VIA的化合物或者其立体异构体或其立体异构体混合物的方法:
43.如权利要求41或42所述的方法，其中步骤a)和b)的反应条件包括酸。
44.如权利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基。
45.如权利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基，且R3、R5和R6是氢。
46.如权利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基，且R4、R5和R6是氢。
47.如权利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是甲基。
48.制备式VIC的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
49.如权利要求48所述的方法，其进一步包括步骤: e)在足以产生式XC的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的反应条件下，将式VIC的化合物与甘氨酸接触:
50.如权利要求48或49所述的方法，其中R2是氢，且R4是苯氧基。
51.如权利要求48或49所述的方法，其中R2是氢，且R4是4-甲氧基苯氧基。
52.如权利要求48或49所述的方法，其中R2是氢，且R4是3，5-二氟苯氧基。
53.制备式VID的化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的方法:
54.如权利要求53所述的方法，其进一步包括步骤: e)在足以产生式XD化合物或者其立体异构体或立体异构体混合物的条件下，将式VID的化合物与甘氨酸接触:
55.如权利要求53或54所述的方法，其中R2是氢，且R3是苯氧基。
56.如权利要求53或54所述的方法，其中R2是氢，且R3是4-甲氧基苯氧基。
57.如权利要求53或54所述的方法，其中R2是氢，且R3是3，5-二氟苯氧基。
58.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤a)的反应条件包括酸。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述酸是冰醋酸。
60.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤a)在大于大约30°C的温度下进行。
61.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤a)在约50°C-约60°C的温度下进行。
62.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤b)在大于大约30°C的温度下进行。
63.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤b)在大约100°C的温度下进行。
64.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中所述方法包括步骤c)。
65.如权利要求64所述的方法，其中步骤c)的反应条件包括胺。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述胺是吗啉。
67.如权利要求64所述的方法，其中步骤c)在二氯甲烷中进行。
68.如权利要求64所述的方法，其中步骤c)在低于大约25°C的温度下进行。
69.如权利要求64所述的方法，其中步骤c)在约0°C-约10°C的温度下进行。
70.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括氢。
71.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括碱。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述碱是碳酸钠。
73.如权利要求71所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括约0.5-约I摩尔当量的碳酸钠。
74.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括乙酸乙酯。
75.如权利要求41、42、48或53任一项所述的方法，其中步骤d)的反应条件包括催化剂。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述催化剂是Pd/C。
77.如权利要求1或41所述的方法，其中使用约1.1-约1.5摩尔当量的式III的化合物。
78.如权利要求2或42所述的方法，其中使用约1.1-约1.5摩尔当量的式III的化合物。
79.如权利要求48或53所述的方法，其中使用约1.1-约1.5摩尔当量的式IIIA的化合物。
80.如权利要求8或41所述的方法，其中使用约2-约3摩尔当量的式V的化合物。
81.如权利要求9或42所述的方法，其中使用约2-约3摩尔当量的式V的化合物。
82.如权利要求48或53所述的方法，其中使用约2-约3摩尔当量的式VA的化合物。
83.—种式VIII的化合物或者其盐、酯、立体异构体或立体异构体混合物:
84.—种式VIIIA的化合物或者其盐、酯、立体异构体或其立体异构体混合物:
85.如权利要求83或84所述的化合物，其中R2是未取代的烷基。
86.如权利要求83或84所述的化合物，其中R5和R6是氢。
87.如权利要求83或84所述的化合物，其中:R2选自未取代的或者用独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中一种或多种取代基取代的烧基；和R5和R6是氢。
88.如权利要求83或84所述的化合物，其中R7是-N(Rn)(Rn)，且R11是C1-C4烷基。
89.如权利要求83或84所述的化合物，其中R7是-OC(O) R12，且R12是C1-C4烷基。
90.如权利要求83或84所述的化合物，其中: R2是未取代的或者用独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中一种或多种取代基取代的烧基； R3和R4独立地选自氣、烧基、取代的烧基、环烧基、取代的环烧基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)n-N(R8)-R8其中η是O、I 或 2、-NR8C (O) NR8R8、-X1R8 其中 X1 是氧、-S (O)η-或-NR9-其中 η 是 O、I 或 2，或者 R3、R4与侧接于其上的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基； R5和R6是氢； R7 是-N(Rn) (Rn)； 每个R8独立地选自氧、烧基、取代的烧基、芳基、取代的芳基、环烧基、取代的环烧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是当X1是-SO-或-SO2-时，则R8不是氢； R9选自氢、烷基和芳基；和 每个R11独立地选自C1-C4烷基或芳基。
91.如权利要求83或84所述的化合物，其中: R2是未取代的或者用独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中一种或多种取代基取代的烧基； R3和R4独立地选自氣、烧基、取代的烧基、环烧基、取代的环烧基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)n-N(R8)-R8其中η是O、I 或 2、-NR8C (O) NR8R8、-X1R8 其中 X1 是氧、-S (O)η-或-NR9-其中 η 是 O、I 或 2，或者 R3、R4与侧接于其上的碳原子·一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基； R5和R6是氢；
R7 是-OC (O) R12 ； 每个R8独立地选自氧、烧基、取代的烧基、芳基、取代的芳基、环烧基、取代的环烧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是当X1是-SO-或-SO2-时，则R8不是氢； R9选自氢、烷基和芳基；和 每个R12独立地选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
92.一种化合物，其是4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(3a):
93.一种化合物，其是4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(3e):
【文档编号】C07D217/26GK103435546SQ201310302822
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年7月15日 优先权日:2012年7月16日
【发明者】迈克尔·道格拉斯·汤普森, 朴贞玟, 迈克尔·P·阿伦德 申请人:菲布罗根有限公司