一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种邻硝基苯甲醛类化合物的制备方法。本发明直接以苯甲醛类化合物为起始原料，首先将醛基转化为O-甲基肟基，然后以二价钯盐为催化剂，在氧化剂和硝化试剂存在的情况下，实现肟基邻位上的碳-氢键活化单硝化反应，最后利用强有机酸脱去O-甲基肟基得到邻硝基苯甲醛类化合物。本发明的硝化方法具有硝化位置邻位专一性的优点，反应过程安全环保、底物适应性好，各种取代基都可以实现邻位硝化；直接以各种苯甲醛为原料，反应步骤简单，是一种合成各种含取代基的邻硝基苯甲醛类化合物的新路线。
【专利说明】一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及与一种邻硝基苯甲醛类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]邻硝基苯甲醛类化合物是一种重要的医药中间体，可用于合成硝基吡啶(心痛定)、尼索地平、恩卡胺等治疗心血管疾病药物的原料，也是重要的有机合成原料，在化工行业中应用广泛。邻硝基苯甲醛目前主要以邻硝基甲苯为原料，经氧化、水解或溴化、水解等步骤得到，但邻硝基甲苯由甲苯通过混酸硝化制得，过程中需要过量的硝酸和硫酸等强酸作为反应试剂和催化剂，反应过程中放出大量的热，容易造成生产危险，同时在这一过程中产生大量的废气废酸，造成了严重的环境问题。另外，以苯甲醛为原料，在浓硫酸和醋配的混合液中，缓慢滴加苄叉二乙酸酐，中间体与发烟硝酸反应，得黄色块状固体加入碳酸钠水溶液，可分离出邻硝基苯甲醛和对硝基苯甲醛，但在大多数情况下邻对位产物难以分离，这就导致产物邻硝基苯甲醛的收率和纯度都很低，同时该法同样面临强酸带来的一系列严重的安全问题以及环境问题。
[0003]目前市场上的含各种取代基的邻硝基苯甲醛类化合物并不多见是由于受苯环的定位规则限制，导致苯环上含各种取代基的邻硝基苯甲醛类化合物较难区域专一性地合成，需要较长的反应步骤才能合成相应的邻硝基苯甲醛，且不同的取代基涉及的反应步骤不同，没有一个通用的方法合成。
[0004]鉴于以上存在的问题，设计一条通用的邻硝基苯甲醛类化合物合成路线显得十分
有必要。
【发明内容】
[0005]目前市场上的含各种取代基的邻硝基苯甲醛类化合物并不多见是由于受苯环的定位规则限制，导致苯环上含各种取代基的邻硝基苯甲醛类化合物较难合成，需要较长的反应步骤才能合成相应的邻硝基苯甲醛，且不同的取代基涉及的反应步骤不同，没有一个通用的方法合成。为了克服现有技术中的不足，提供了一种合成邻硝基苯甲醛类化合物的方法。
[0006]本发明的技术方案是:
[0007]—种式IV所示的邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法，所述方法采用如下步骤:
[0008](I)式I所示的苯甲醛类化合物、甲氧胺盐酸盐、无水乙酸钠、反应溶剂混合，加热至回流反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物；
[0009]所述式I所示的苯甲醛类化合物、甲氧胺盐酸盐的物质的量之比为1:2~3，优选I:2.7 ；
[0010]所述甲氧胺盐酸盐、无水乙酸钠的物质的量之比为1:1~2，优选1:1.6 ;[0011 ] 所述反应溶剂为乙醇、水体积比1:1~10的混合溶剂，优选1:3;
[0012]所述反应溶剂的体积用量通常以I所示的苯甲醛类化合物的物质的量计为8~20mL/mmolο [0013]所述步骤(I)的反应以TLC跟踪检测反应原料至反应完全，通常反应时间为I~10小时，优选3小时。
[0014](2)将步骤(I)得到的式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物、二价钯盐催化剂、硝化试剂亚硝酸盐、氧化剂以及低极性有机溶剂依次加入密封耐压容器中，在80°C~130°C(优选Il(TC)温度下密闭加热反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物；
[0015]所述式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物、二价钯盐催化剂、硝化试剂亚硝酸盐、氧化剂的物质的量之比为1:0.001~0.2:1~4:1~4，优选1:0.1:2:2。
[0016]所述二价钯盐催化剂选自氯化钯、二 (三苯基膦)二氯化钯、二乙酸钯或三氟乙酸钯等钯催化剂，优选为二乙酸钯。
[0017]所述氧化剂为过硫酸钾或单过硫酸氢钾复合盐，优选过硫酸钾。
[0018]所述低极性有机溶剂选自1，2_ 二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷或氯仿，优选为1，2_ 二
氯乙烷。
[0019]所述硝化试剂亚硝酸盐选自亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银，优选为亚硝酸银。
[0020]所述步骤(2)的反应以TLC跟踪检测反应原料至反应完全，通常反应时间为10~60小时，优选48小时。
[0021]所述低极性有机溶剂的体积用量通常以式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物的物质的量计为8~20mL/mmol。
[0022](3)将步骤(2)得到的式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物溶于四氢呋喃、水的混合溶剂中，加入强有机酸、质量分数30~40%的甲醛溶液，密闭加热至30~Iio0C (优选Il(TC)温度下反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液C后处理制得式IV所示的邻硝基苯甲醛类化合物；
[0023]所述式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物、强有机酸、甲醛的物质的量之比为1:2~3:3~6，优选1:2:4。
[0024]所述强有机酸优选为对甲苯磺酸。
[0025]所述步骤(3)的反应以TLC跟踪检测反应原料至反应完全，通常反应时间为I~24小时，优选8小时。
[0026]所述四氢呋喃、水的混合溶剂中，四氢呋喃、水的体积比通常为8~15:1，优选10:1。
[0027]所述四氢呋喃、水的混合溶剂的体积用量通常以式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基月亏类化合物的物质的量计为3~8mL/mmol。
[0028]
【权利要求】
1.一种式IV所示的邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法，其特征在于所述方法采用如下步骤: (1)式I所示的苯甲醛类化合物、甲氧胺盐酸盐、无水乙酸钠、反应溶剂混合，加热至回流反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液a后处理制得式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物； 所述反应溶剂为乙醇、水体积比1:1~10的混合溶剂； (2)将步骤(I)得到的式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物、二价钯盐催化剂、硝化试剂亚硝酸盐、氧化剂以及低极性有机溶剂依次加入密封耐压容器中，在80°C~130°C温度下密闭加热反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b后处理制得式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物； 所述二价钯盐催化剂选自氯化钯、二 (三苯基膦)二氯化钯、二乙酸钯或三氟乙酸钯； 所述氧化剂为过硫酸钾或单过硫酸氢钾复合盐； (3)将步骤(2)得到的式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物溶于四氢呋喃、水的混合溶剂中，加入强有机酸、质量分数30~40%的甲醛溶液，密闭加热至30~110°C温度下反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液c后处理制得式IV所示的邻硝基苯甲醛类化合物；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R1、R2、R3各自独立为氢、三氟甲基、Br或Cl。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(I)中，所述式I所示的苯甲醛类化合物、甲氧胺盐酸盐的物质的量之比为1:2~3 ;所述甲氧胺盐酸盐、无水乙酸钠的物质的量之比为1:1~2。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物、二价钯盐催化剂、硝化试剂亚硝酸盐、氧化剂的物质的量之比为1:0.0Ol ~0.2:I ~4:1 ~4。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述低极性有机溶剂选自1，2_ 二氯乙烷、乙腈、二氯甲烷或氯仿。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述硝化试剂亚硝酸盐选自亚硝酸钾、亚硝酸钠或亚硝酸银。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物、强有机酸、甲醛的物质的量之比为1:2~3:3~6。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述强有机酸为对甲苯磺酸。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述四氢呋喃、水的混合溶剂中，四氢呋喃、水的体积比为8~15:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(I)中，所述反应液a后处理方法为:反应结束后，反应液a加入乙酸乙酯萃取，取有机相干燥后减压蒸除溶剂，制得式II所示的苯甲醛O-甲基肟类化合物； 所述步骤(2)中，所述反应液b后处理方法为:反应结束后，反应液b用二氯甲烷稀释，过滤，取滤液蒸除溶剂后经 柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产品的洗脱液，蒸除溶剂制得式III所示的邻硝基苯甲醛O-甲基肟类化合物； 所述步骤(3)中，所述反应液c后处理方法为:反应结束后，反应液c加饱和碳酸钠溶液至PH值为中性，再用乙醚萃取，取有机相经干燥后减压蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比为6:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂制得式IV所示的邻硝基苯甲醛类化合物。
【文档编号】C07C201/12GK103467300SQ201310363181
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】刘运奎, 张巍, 徐振元 申请人:浙江工业大学