异吲哚啉盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及异吲哚啉盐酸盐的制备方法。本发明要解决的技术问题是现有合成异吲哚啉的方法所用试剂毒性较大，收率低、纯化困难，产品在空气中不稳定，不适于大量生产。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种异吲哚啉盐酸盐的制备方法：将2-氰基苯甲酸酯还原得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯反应得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺经关环反应，得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；邻硝基苯磺酰异吲哚啉脱保护，再与氯化氢成盐，得到异吲哚啉盐酸盐。本发明采用的合成路线操作方便，总收率较高，产品提纯方便，适合工业化生产。
【专利说明】异吲哚啉盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及异吲哚啉盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]异吲哚啉衍生物由于结构的特殊性，在有机颜料，医药，农药，香料等领域显示了独特的优势。在颜料方面，异吲哚啉系颜料在软质聚氯乙烯中的耐迁移性和耐热性均良好，也可用于聚烯烃、聚氯乙烯、聚苯乙烯、软质聚氨酯等高分子材料，并可用于丙纶纤维，腈纶纤维的着色。在药物方面，1，3-二氢异吲哚衍生物是HSP90抑制剂，可以用于治疗与HSP90相关的疾病(肿瘤，病毒性疾病和糖尿病等)。异吲哚酮类衍生物可以用于预防和治疗心律失常，特别是房性心律失常和室性心律失常。异吲哚啉羧酸酯衍生物是新型血管紧张素转化酶抑制剂、新型利尿剂、新型多药耐药性抑制剂的活性结构单元。在糖尿病药物米格列奈钙的合成过程中，顺式全氢异吲哚是其关键中间体，而反式全氢异吲哚则是质量研究中必须关注的杂质之一。上面提到的各种有用化合物都含有共同的基本结构单元——异吲哚啉。因此获得易操作、收率高和适合工业化生产的异吲哚啉合成工艺，不仅有重要的理论价值，还有着广阔的应用前景。
[0003]目前关于制备异吲哚啉的文献如下:
[0004]Gawley R.E.等开发了用邻二甲苯为起始原料采用如下所示路线制备异吲哚啉的方法(参见J.0rg.Chem.1988，53，5381 - 5383)。此方法第一步收率不高，提纯困难，而且第
一步产物不稳定，还会对眼睛和粘膜产生很强的刺激性，不利于大量合成。
[0005]
【权利要求】
1.异吲哚啉盐酸盐的制备方法，包括以下步骤:将2-氰基苯甲酸酯还原得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯反应得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺经关环反应，得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；邻硝基苯磺酰异吲哚啉用苯硫酚脱去邻硝基苯磺酰保护基，再与氯化氢成盐，得到异吲哚啉盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:该方法的操作步骤包括: a、(2-(氨甲基)苄基)甲醇的合成:将邻氰基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液在室温下滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，滴加过程中保持内温在30°C以下；加毕，继续室温反应至无原料剩余；然后停止反应，向反应液中缓慢加入四氢呋喃和水的混合溶液，过滤，干燥后浓缩得到(2_(氨甲基)苄基)甲醇； b、氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺的合成:将上述(2-(氨甲基)苄基)甲醇溶解于四氢呋喃中，再加入碳酸钾和水，搅拌，室温下滴加邻硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，加毕室温反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥，浓缩得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺； C、邻硝基苯磺酰异吲哚啉的合成:将上述氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦溶解于的四氢呋喃中，N2保护下降温至0°C，在内温不超过10°C的条件下，将偶氮二甲酸二异丙酯滴加到上述反应液中，加毕继续反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩得到粗品，再柱层析得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉； d、异吲哚啉盐酸盐的合成:将苯硫酚滴加到邻硝基苯磺酰异吲哚啉及碳酸钾的乙腈溶液中，加毕，在45~55°C反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取,有机相合并干燥，浓缩至总体积的1/5~1/4 ;控制内温O~10°C向上述浓缩液中通入干燥的HCl气体至无固体继续析出，过滤，烘干得异吲哚啉盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤a所述的邻氰基苯甲酸酯与氢化铝锂的摩尔比为1: 2.0~4.0。
4.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤a所述的四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为1:1。
5.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤b所述的(2_(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1: 0.95~1.1: 0.95~1.1。
6.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤b所述的碳酸钾和水的质量比为1: 4.0~5.0。
7.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤a和c中所述的四氢呋喃在使用前需要干燥。
8.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤c所述的氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为I: 1.0 ~1.5: 1.0 ~1.5。
9.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤d所述的邻硝基苯磺酰异11引哚啉、碳酸钾和苯硫酹的摩尔比为1: 1.5~3.0: 1.5~3.0。
10.根据权利要求2所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤d中的乙腈用四氢呋喃、丙酮或氮氮-二甲基甲酰胺中的任意一种替换。
【文档编号】C07D209/44GK103641769SQ201310653114
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2013年12月6日
【发明者】黄湘川, 魏庚辉, 宁兆伦, 陈强强, 郭鹏, 谢国斌 申请人:爱斯特（成都）生物制药有限公司