作为syk-激酶抑制剂的吡咯并吡嗪的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I化合物：和其前体药物，以及该类化合物和它们的前体药物的药学上可接受的盐和溶剂合物。该类化合物具有颇有价值的药学性质，特别是抑制蛋白激酶的能力。
【专利说明】作为SYK-激酶抑制剂的吡咯并吡嗪
[0001]本申请是中国申请号为200780033660.8、发明名称为“作为SYK-激酶抑制剂的吡咯并吡嗪”且申请日为2007年9月11日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2007/078103)的分案申请。
[0002]交叉参考
发明领域
[0003]本发明涉及取代的氮杂吲哚、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗能通过抑制蛋白激酶被调控的疾病状态中的医药用途。
[0004]发明背景
[0005]蛋白激酶参与控制由细胞外调节因子和环境变化所引起的细胞的活化、生长和分化的发信号事件。一般而言，这些激酶分为几类；一些优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基，一些优先磷酸化酪氨酸残基[S.K.Hanks 和 T.Hunter, FASEB.J.，1995，9，576-596页]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同工型[A.C.Newton, J.Biol.Chem.，1995，270，28495-28498页]和一组细胞周期蛋白依赖性激酶，例如cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, 195-197 页]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体例如表皮生长因子受体[S.1washita和M.Kobayashi, CellularSignalling, 1992，4，123-132 页]和胞质非受体激酶例如 p56tck、p59fYn、ZAP-70 和 csk激酶[C.Chan 等人,Ann.Rev.Tmmunol., 1994, 12, 555-592 页]。
[0006]已经显示许多由异常细胞功能所引起的疾病中牵涉过高的激酶活性。这可能是直接或间接地由于正常的激酶控制机制障碍(其例如与酶的突变、过表达或不适当活化有关)或由于同样参与该激酶上游或下游信号传导的细胞因子或生长因子的生成过量或不足所引起的。在所有这些情况下，预计选择性抑制该激酶的作用可能会产生有益的作用。
[0007]Syk是在多种造血细胞中表达的72kDa的胞质蛋白酪氨酸激酶，它是偶联抗原受体与细胞应答的多个级联反应的必需成分。因此，Syk在高亲和力IgE受体(Fe ε Rl)的发信号中、在肥大细胞中和在T淋巴细胞和B淋巴细胞的受体抗原发信号中起着关键的作用。肥大细胞、T细胞和B细胞的信号转导途径具有共同的特点。受体的配体结合域缺少内在的酪氨酸激酶活性。但是，它们与含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)的转导亚基相互作用[Μ.Reth, Nature, 1989，338，383-384页]。这些基序位于Fe ε Rl的β和Y亚基、T细胞受体(TCR)的ξ-亚基以及B细胞受体(BCR)的IgGa和IgG^亚基中[N.S.vanOers 和 A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995，7，227-236 页]。一旦结合抗原和多聚化后，ITAM残基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于一类独特的酪氨酸激酶，该类激酶具有两个串联的Src同源2(SH2)结构域和一个C端催化域。这些SH2结构域以高亲和力与ITAM结 合，这种SH2介导的Syk与活化受体的联合刺激Syk激酶活性并将Syk定位至质膜上。
[0008]在Syk缺陷型小鼠中，肥大细胞脱粒受到抑制，提示这是开发肥大细胞稳定剂的重要革巴点[P.S.Costello, Oncogene, 1996, 13, 2595-2605 页]。类似的研究已证实 Syk在 BCR 和 TCR 发信号中的关键作用[A.M.Cheng, Nature, 1995，378，303-306 页(1995)和D.H.Chu 等人,Immunological Reviews, 1998, 165, 167-180 页]。Syk 似乎还与响应于 IL-5和 GM-CSF 的嗜酸性粒细胞生存有关[S.Yousefi 等人，J.Exp.Med.，1996，183，1407-1414页]。尽管Syk在肥大细胞、BCR和T细胞发信号中起着关键作用，但对于Syk通过何种机制传递下游效应子仍知之甚少。已经表明两个衔接蛋白BLNK (B细胞连接蛋白，SLP-65)和SLP-76分别是Syk在B细胞和肥大细胞中的底物，推测它们将Syk与下游效应子连接起来[M.1shiai 等人,Immunity, 1999, 10, 117-125 页和 L.R.Hendricks-Taylor 等人,J.Biol.Chem, 1997, 272, 1363-1367页]。此外，Syk似乎在CD40发信号途径中起着重要作用，该途径对B细胞的增殖起着重要作用[M.Faris等人，J.Exp.Med.，1994，179，1923-1931页]。
[0009]Syk还参与通过低亲和力IgG受体(Fe Y -RIIA)刺激的或由胶原刺激的血小板活化[F.Yanaga 等人，Biochem.J., 1995,311，(Pt.2)471-478 页]。
[0010]粘着斑激酶(FAK)是一种参与整联蛋白介导的信号转导途径的非受体酪氨酸激酶。FAK与整联蛋白共同定位于粘着斑位点，已经表明FAK活化及其酪氨酸磷酸化在许多细胞类型中均依赖于整联蛋白与其细胞外配体的结合。多项研究的结果支持这一假设，即，FAK抑制剂能用于癌症治疗。例如，在对趋化信号响应时，FAK缺陷型细胞很少迁移，而且FAK的C端结构域的过表达阻断细胞扩展以及趋化迁移(Sieg等人，J.Cell Science,1999,112,2677-2691;Richardson A.和 Parsons T.,Cell, 1997, 97, 221-231)；此外，FAK反义寡核苷酸处理的肿瘤细胞失去其附着物，发生凋亡(Xu等人，Cell GrowthDiffer, 1996，4，413-418)。据报道FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肺癌中均发生过表达。FAK的表达水平与表现出最大攻击性的表型的肿瘤直接相关。
[0011]血管生成或通过从原有血管系统萌发而导致的新血管形成在胚胎发育和器官形成中起着核心作用。在类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病以及肿瘤发生过程中均观察到新血管形成的异常增加(Folkman，Nat.Med.，1995，I, 27-31)。血管生成是一种复杂的多阶段过程，它包括内皮细胞`的活化、迁移、增殖和存活。过去20年来肿瘤血管生成领域的大量研究已鉴定出许多治疗靶点，包括激酶、蛋白酶和整联蛋白，从而促成许多新的抗血管生成药的发现，包括KDR抑制剂,其中的一些目前正在进行临床评估(Jekunen等人，CancerTreatment Rev.1997，23，263-286)。血管生成抑制剂可用于恶性肿瘤发生或再生的一线治疗、辅助治疗和甚至预防治疗。
[0012]已在酵母和果蝇中鉴定出多种参与染色体分离和纺锤体组装的蛋白质。这些蛋白质的破坏导致染色体分离异常以及单极或受损的纺锤体。在这些激酶中有分别来自酿酒酵母(S.cerevisiae)和果蚬的Ipll和aurora激酶,二者均是中心体分离和染色体分离所不可缺少的。近来不同实验室克隆和表征了酵母Ipll的一种人类同源物。该激酶被命名为Aurora2、STK15或BTAK,属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。Bischoff等人证明Aurora2有致癌性，它在人的结肠直肠癌中发生扩增(ΕΜΒ0 J，1998，17，3052-3065)。它在涉及上皮肿瘤的癌症如乳腺癌中也发生扩增。
[0013]如今我们发现了一种新的带取代基的氮杂吲哚，它具有颇有价值的药学性质，特别是抑制蛋白激酶的能力，更特别是选择性抑制Syk激酶的能力。这种氮杂吲哚化合物与美国第6，770，643号专利所披露的那些化合物相关，但在该专利中未被具体公开。
[0014]发明概述[0015]本发明涉及式I化合物:
[0016]
【权利要求】
1.式⑴化合物:
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.一种治疗患者关节炎症的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
4.一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求I所述的化合物。
5.一种治疗患者关节炎症的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物与甲氨蝶呤的组合。
6.一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求I所述的化合物与甲氨蝶呤的组合。
7.一种治疗患者肿瘤的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
8.一种治疗患者套细胞淋巴瘤的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求I所述的化合物。
9.一种抑制患者血管生成的方法，其包括:给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
【文档编号】C07D487/04GK103804383SQ201310652393
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2007年9月11日 优先权日:2006年9月11日
【发明者】T.A.吉尔雷斯拜, P.埃诺特, E.M.阿伦, 余俭德, A.齐尔伯施泰因 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司