一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法
【专利摘要】本发明涉及吡啶盐酸盐【技术领域】，特别涉及一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤：将吡啶用有机溶剂溶解得混合溶液；在容器内加入98%的浓硫酸，向其中滴加31%的盐酸，产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:2.5-3.5；氯化氢气体通入混合溶液中反应，过滤，滤渣即为吡啶盐酸盐。以浓硫酸和盐酸为原料制备了价格低廉的氯化氢气体，经过浓硫酸干燥后，用于生产过程中，达到了钢瓶装化学纯的质量，成本降低了70%；制得的吡啶盐酸盐外观白色，收率大于98%，纯度高达99.5%，水分小于0.2%，国内产品质量领先；副产物硫酸用于生产七水硫酸镁，用途广泛，整个生产过程无三废排放，清洁环保。
【专利说明】一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法
[0001]【技术领域】
本发明涉及吡啶盐酸盐【技术领域】，特别涉及一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法。
[0002]【背景技术】
吡啶盐酸盐，又名盐酸吡啶，CAS号628-13-7，分子式C5H5N.HCl,相对分子质量:115.56。盐酸吡啶盐为白色结晶体，熔点144-146°C。与水、乙醇等有机溶剂互溶，不溶于丙酮、乙醚、四氯化碳和芳烃。该产品极易吸潮，常温下盐酸吡啶在水中的溶解度为560g/100g水。
[0003]高纯度吡啶盐酸盐是重要的医药中间体，主要用于大环内酯类抗生素克拉霉素的生产中，克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。另据报道吡啶盐酸盐也可用于生化研究，有机合成。
[0004]吡啶盐酸盐的合成，主要有以下几条工艺路线:
1、分别采用吡啶和盐酸的液液合成法及吡啶和氯化氢气体的气液合成法，液液合成法收率85%，气液合成法92%。液液合成法需蒸馏过多的水分，不仅得不到无水吡啶盐酸盐，而且产品质量较差。
[0005]2、以二氯甲烷为溶剂，氯化氢和吡啶反应制备吡啶盐酸盐，产品含量98%，产率94%。但是二氯甲烷沸点低，工业回收率较低，生产成本高。
[0006]3、采用20-40%吡啶无水乙醚溶液中通入氯化氢气体，产品质量与收率不详。但是无水乙醚很难在工业使用，沸`点低，易挥发，回收率低，回收时易发生爆炸等事故，此法仅限于实验室制备少量样品。
[0007]《化工时刊》1999年(13)卷第2期中朱小玲的文章《吡啶盐酸盐的合成工艺》中提到的气液合成工艺如下:在1000mL装有搅拌、滴液漏斗和出气管的四口烧瓶中加入盐酸300mL,氯化钠310g，开动搅拌，慢慢滴加硫酸，生成氯化氢气体，经过浓硫酸洗气瓶和一只缓冲瓶后即得到干燥的氯化氢气体。把装有搅拌、温度计、回流冷凝器和进气管的四口烧瓶置于冷水浴锅中，在烧瓶中加入300g吡啶和300mL 二氯甲烷，开动搅拌器，由进气管通入干燥氯化氢气体(进气管口应刚好在液下)，保持釜温小于30°C，此时有白色I3DHC生成。发生的氯化氢气体全部通完时，即停止搅拌，把烧瓶内的TOHC及二氯甲烷迅速过滤，滤液为二氯甲烷，供下次反应用，滤饼即为TOHC。在生产氯化氢气体时，在盐酸中还加入了氯化钠，生产氯化氢气体后，会生成硫酸钠，对后处理造成麻烦。并且液液合成法收率只有85%，气液合成法收率只有92%，收率较低。
[0008]但是目前市售产品质量良莠不齐，价格较高，生产过程中废液后处理成本高且难度大。
[0009]
【发明内容】
为了解决以上吡啶盐酸盐产品质量较差，成本较高，制备过程中能源消耗大、废液难处理的问题，本发明提供了一种制备过程成本低廉，质量优良，反应条件易于控制，废液易于处理的清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法。盐酸吡啶质量指标如下:指标名称指标
外观白色结晶粉末
熔点，V144-146
含量，% ≥99.0
含水量，％ ≤0.2
本发明是通过以下措施实现的:
一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用有机溶剂溶解得混合溶液；
(2)在搪玻璃反应釜内加入98%的浓硫酸，搅拌下慢慢向其中滴加31%的盐酸，产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:2.5-3.5 ；
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐，通入步骤(1)中的混合溶液中，在20-60°C的温度下反应，通过控制盐酸的加料速度，使釜内压力在
0.01-0.05MPa，氯化氢与混合溶剂中吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2，过滤，滤饼为湿品吡啶盐酸盐，滤液返回生产体系重复使用；
(4)步骤(3)得到的滤饼经过真空干燥，控制真空度在-0.090-0.095MPa,温度50-80°C，气体经冷凝回收溶剂，返回生产体系中，经过蒸馏除水后循环使用，所得固体粉末结晶即为高纯度吡啶盐酸盐。
[0010](5)在整个生产过程中，为避免空气中水分进入系统，采用了氮气保护，包括通入氯化氢气体前、过滤、烘干前后，包装等过程中。
[0011]所述的方法，步骤(1)所使用的有机溶剂为:二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、石油醚等，其中优选甲苯；
所述的方法，步骤(1)吡啶与有机溶剂的体积比为1:5-7，优选1:6 ；
所述的方法，步骤(2)中盐酸与浓硫酸的重量比为1:2.5-3.5，优选1:3 ；
所述的方法，步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入金属氧化物进行中和处理，金属氧化物为:氧化钙、氧化镁、氧化铁、氧化铝等，其中优选轻烧工业级氧化镁，制备工业级七水硫酸镁。
[0012]所述的方法，步骤(3)中氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2，优选1:
1.05-1.1。
[0013]所述的方法，步骤(3)中，反应釜压力在0.01-0.0510^，优选0.02-0.04]\0^;
所述的方法，步骤(3)中，反应温度在20-60°C，优选30-40°C ；
所述的方法，步骤(3)中过滤后的滤液加入吡啶后得到的混合溶液进行步骤(1) (2)
(3)的操作，进行循环重复使用；
所述的方法，步骤(4)中真空干燥控制温度50-80°C，优选控制50-60°C。
[0014]与【背景技术】《化工期刊》中的文章相比，本发明的技术方案在制备氯化氢气体时，盐酸中不再加入氯化钠，通过控制硫酸与盐酸的比例来实现氯化氢气体的充分逸出，从而省略了氯化钠这一要素，这一步操作，使产生完氯化氢气体的酸液可以直接加入氧化镁生成七水硫酸镁，从而简化了酸液后处理的步骤，使整个工艺无废液产生，达到清洁生产的目的。所以，从这一点来看，本发明属于要素省略的发明，在省略掉氯化钠这一要素后，仍然能够完成整个工艺，并且，得到的吡啶盐酸盐的纯度和收率都比省略之前有所提高。[0015]本发明的有益效果:
1.以浓硫酸和盐酸为原料制备了价格低廉的氯化氢气体，经过浓硫酸干燥后，用于生产过程中，达到了钢瓶装化学纯的质量，成本降低了 70% ；
2.制得的吡啶盐酸盐外观白色结晶体，收率大于98%，纯度高达99.0-99.5%，水分小于
0.2%，国内产品质量领先；
3.副产物稀硫酸用于生产七水硫酸镁，用途广泛，整个生产过程无三废排放，清洁环保。
【具体实施方式】
[0016]为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
[0017]实施例1:
一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用甲苯溶解得混合溶液，其中吡啶与甲苯的体积比为1:5 ；
(2)在搪玻璃反应釜内，向其中加入98%的浓硫酸， 滴加31%的盐酸产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:2.5 ;
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1:1.05，在30-351:的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa,过滤，滤液回收后继续加入吡啶进行反应，进行重复循环利用，滤饼经过真空干燥，温度50-55°C，真空度-0.090-0.092MPa,回收溶剂返回生产体系中循环使用，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐，经检测:纯度99.1%，含水量0.18%，经计算收率
97.8% ；
(4)将步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁。
[0018]实施例2:
一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用甲苯溶解得混合溶液，其中吡啶与甲苯的体积比为1-J;
(2)在搪玻璃反应釜内，向其中加入98%的浓硫酸，滴加31%的盐酸产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1: 3.5 ；
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1: 1.1，在35-45°C的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa，过滤，滤液回收后继续加入吡啶进行反应，进行重复循环利用，滤饼经过真空干燥，温度50-55°C，真空度-0.090-0.092MPa,回收溶剂返回生产体系中循环使用，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐，经检测:纯度99.2%，含水量0.13%，经计算收率98.2% ；
(4)将步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁。
[0019]实施例3:
一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用甲苯溶解得混合溶液，其中吡啶与甲苯的体积比为1:6 ；
(2)在搪玻璃反应釜内，向其中加入98%的浓硫酸，滴加31%的盐酸产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:3 ;
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1: 1.1，在35-40°C的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa,过滤，滤液回收后继续加入吡啶进行反应，进行重复循环利用，滤饼经过真空干燥，温度50-55 °C，真空度-0.090-0.092MPa，回收溶剂返回生产体系中循环使用，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐，经检测:纯度99.6%，含水量0.11%，经计算收率
98.1% ；
(4)向步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁，使酸液后处理简单。
[0020]实施例4:
一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用甲苯溶解得混合溶液，其中吡啶与甲苯的体积比为1:6 ；
(2)在搪玻璃反应釜内，向其中加入98%的浓硫酸，滴加31%的盐酸产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:3 ;
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1: 0.95，在35-45°C的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa,过滤，滤液回收后继续加入吡啶进行反应，进行重复循环利用，滤饼经过真空干燥，温度50-55°C，真空度-0.090-0.092MPa,回收溶剂返回生产体系中循环使用，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐，经检测:纯度98%，含水量0.19%，经计算收率92%;产品颜色发红。
[0021](4)向步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁，使酸液后处理简单。`
[0022]实施例5:
一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用甲苯溶解得混合溶液，其中吡啶与甲苯的体积比为1:6 ；
(2)在搪玻璃反应釜内，向其中加入98%的浓硫酸，滴加31%的盐酸产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:3 ;
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1:1.2，在35-45°C的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa,过滤，滤液回收后继续加入吡啶进行反应，进行重复循环利用，滤饼经过真空干燥，温度50-55°C，真空度-0.090-0.092MPa，回收溶剂返回生产体系中循环使用，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐，经检测:纯度99.5%，含水量0.17%，经计算收率97.5% ；
(4)向步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁，使酸液后处理简单。
[0023]实施例6:
一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤:
(1)将吡啶用甲苯溶解得混合溶液，其中吡啶与甲苯的体积比为1:6 ；
(2)在搪玻璃反应釜内，向其中加入98%的浓硫酸，滴加31%的盐酸产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:2 ;
(3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1: 1.3，在35-451:的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa,过滤，滤液回收后继续加入吡啶进行反应，进行重复循环利用，滤饼经过真空干燥，温度50-55 °C，真空度-0.090-0.092MPa，回收溶剂返回生产体系中循环使用，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐，经检测:纯度98.5%，含水量0.20%，经计算收率95.3% ；
(4)向步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁，使酸液后处理简单。
[0024]实施例7:
与实施例3相比，步骤(3)中氯化氢与吡啶的反应温度为35-40°C，反应时釜内压力
0.03-0.04MPa,其余条件同实施例3完全相同，经检测:纯度99.2%，含水量0.10%,经计算收率 95.6%ο
[0025]实施例8:
与实施例3相比，步骤(3)中氯化氢与吡啶的反应温度为60°C，反应时釜内压力
0.01-0.02MPa，其余条件同实施例3完全相同，经检测:纯度98.6.%，含水量0.13%，经计算收率95.8%ο
[0026]实施例9:
与实施例3相比，步骤(3)中氯化氢与吡啶的反应温度为35-40°C，反应时釜内压力
`0.04-0.05MPa,其余条件同实施例3完全相同，经检测:纯度98.3%，含水量0.15%，经计算收率 95.7%。
【权利要求】
1.一种清洁制备吡啶盐酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将吡啶用有机溶剂溶解得混合溶液，吡啶与有机溶剂的体积比为1:5-7 ； (2)在容器内加入98%的浓硫酸，向其中滴加31%的盐酸，产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:2.5-3.5 ； (3)步骤(2)产生的氯化氢气体经过干燥和缓冲器后，通入步骤(1)中的混合溶液中，氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2，在不高于60°C的温度下反应，釜内压力0.01-0.02MPa，过滤，滤饼经过真空干燥，温度50-55 °C，真空度-0.090-0.092MPa，所得固体粉末结晶即为吡啶盐酸盐； (4)将步骤(2)中产生完氯化氢气体的液体中加入氧化镁，制备七水硫酸镁。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中盐酸与浓硫酸的重量比为1:3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中氯化氢与混合溶液中吡啶的摩尔比为 1:1.05-1.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中过滤后的滤液加入吡啶后得到的混合溶液进行步骤(2) (3)的操作。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中真空干燥中回收溶剂返回生产体系中循环使用。
【文档编号】C07D213/18GK103755625SQ201310714902
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月23日 优先权日:2013年12月23日
【发明者】林存符, 樊庆华, 苏广武, 刘茂先, 郑关伟 申请人:济宁华强科技有限公司