作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物的制作方法
【专利摘要】式I化合物，其中U、V和W具有在权利要求1中指定的含义，为端锚聚合酶的抑制剂，并可尤其用于治疗诸如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的疾病。
【专利说明】作为TANK和PARP抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物
[〇〇〇1] 发明背景 本发明的目的是发现具有有价值的特性的新化合物，特别是可用于制备药物的那些化 合物。
[0002] 本发明涉及抑制端锚聚合酶（Tankyrase，TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-1 的活性的四氢-喹唑啉衍生物。本发明的化合物因而可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬 化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明也提供用于制备这些化合 物、包含这些化合物的药物组合物,和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-ι)是PARP酶家族的成员。这个不断扩大 的酶家族由PARP例如：PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ;和端锚聚合酶（TANK)例 如：TANK-1和TANK-2组成。PARP也称为聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS (聚 (ADP-核糖）合成酶）。
[0004] TANK-1似乎对于有丝分裂纺锤体-相关的聚（ADP-核糖）的聚合是需要的。 TANK-1的聚（ADP-核糖基化）活性对于纺锤体双极性的精确形成和维持可能是至关重要 的。此外，已表明TANK-1的PARP活性对于分裂后期前的正常端粒分离是需要的。干扰端 锚聚合酶PARP活性导致畸形有丝分裂，这造成短暂性细胞周期停滞，很可能是由于纺锤体 检验点激活，接着是细胞死亡。因而预期端锚聚合酶的抑制作用对增殖性肿瘤细胞具有细 胞毒性作用（W0 2008/107478)。
[0005] PARP 抑制剂由 M. Rouleau 等在 Nature Reviews,第 10 卷，293-301 在临床癌 症研究（表2，298页）中描述。
[0006] 根据 Horvath 和 Szabo 的综述（Drug News Perspect 20 (3)，2007 年 4 月， 171-181)，大多数最近的研究证实PARP抑制剂促进癌症细胞死亡，主要是因为它们在各种 水平上干扰DNA修复。更多的最近研究也已证实PARP抑制剂通过抑制生长因子表达，或者 通过抑制生长因子-诱导的细胞增殖反应而抑制血管生成。这些结果也可对PARP抑制剂 在体内的抗癌效果的模式具有暗示。
[0007] Tentori 等人（Eur. J. Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)的研究也表明 PARP 抑制剂消除VEGF或胎盘生长因子-诱导的迁移和防止基于细胞的系统中小管样网络的形 成，并削弱体内的血管生成。研究也证实生长因子-诱导的血管生成在PARP-1敲除小鼠中 是缺乏的。研究的结果提供靶向PARP用于抗-血管生成的证据，这对于在癌症治疗中使用 PARP抑制剂增加了新的治疗暗示。
[0008] 众所周知，保守的信号传导途径的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起着关 键作用（E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368) 〇Wnt 途径是抗 癌疗法的靶标。fct途径的关键特征是通过β-联蛋白破坏复合体调控的β-联蛋白的蛋 白水解（降解）。蛋白质如WTX、APC或Axin参与降解过程。β-联蛋白的正确降解对避 免在许多癌症中已经观察到的fct途径的不适当活化是重要的。端锚聚合酶抑制Axin的 活性并因此抑制β-联蛋白的降解。从而，端锚聚合酶抑制剂增加 β-联蛋白的降解。在 期刊Nature中的最新论文不仅对调节Wnt信号传导的蛋白提出新的重要见解，而且也进一 步支持拮抗β-联蛋白水平的方法和经由小分子的定位（Huang等人，2009;Nature, Vol 461，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌症细胞的生长。他们发现XAV9393通过增 加 AXIN1和AXIN2蛋白的水平，阻断Wnt-刺激的β -联蛋白的聚积。作者随后的研究证实 XAV939通过端锚聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)的抑制作用，调节ΑΧΙΝ水平，端锚聚合酶 1和2均为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成员（S. J. Hsiao等人，Biochimie 90，2008，83-92)。
[0009] 已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时又是良 好耐受的。
[0010] 本发明特别地涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I化合物，涉及包含这些化合物的 组合物，和涉及其用于治疗TANK-诱导的疾病和病痛的方法。
[0011] 式I化合物可另外用于TANK的分离及其活性或表达的研究。此外，它们特别适合 用于与未调节的或扰乱的TANK活性有关的疾病的诊断方法。
[0012] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类动物， 包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有用于实验研究的重要性，提供治 疗人类疾病的模型。
[0013] 特定细胞对用根据本发明的化合物治疗的易感性可通过体外试验确定。典型地， 将细胞培养物与各种浓度的根据本发明的化合物混合一定的时间段（通常在约1小时和1 周之间），其足以使得活性剂例如抗IgM诱导细胞应答例如表面标记物的表达。体外试验可 采用来自血或来自活组织检查样品的培养细胞进行。所表达的表面标记物的量通过流式细 胞计数仪，使用识别标记物的特异性抗体来评价。
[0014] 剂量根据所用的特定化合物、特定疾病、患者状态等而变化。治疗剂量典型地足以 显著减少靶组织中的不需要的细胞群体，同时维持患者的生存能力。治疗一般持续至出现 显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%，和可持续至在体内基本上未检测出更多的不需要 的细胞。 现有技术
[0015] 其它具有组胺H4受体调节活性的四氢-喹唑啉衍生物描述于W0 2011/078143。
[0016] 具有抗肿瘤活性的其它四氢-喹唑啉衍生物描述于W0 2006/094604。
[0017] 其它四氢-喹唑啉衍生物的合成由Sekiya等描述于Chem. Pharm. Bull. 29(4)， 948-954 (1981)。
【权利要求】
2. 权利要求1的化合物，其中 Ar 表示苯基，其被 Hal、（CH2)nOH、（CH2)nOA、（CH 2)nCN、（CH2)nCONH2、（CH 2)nCONHA 和 / 或 (CH2)nCONA2 单-、二-或三取代， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
3. 权利要求1或2的化合物，其中 Ar1表示苯基， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
4. 权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中 Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、2, 3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其中的每一个为未取代的或被（CH2) nOH、（CH2)nOA、（CH2) nCONR4R5、（CH2)nS0 2NR4R5 和 / 或=0 单-、二-或三取代， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
5. 权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中 Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、2, 3-二氢-吡唑基、1，2-二氢-吡啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、三唑基、4, 5-二氢2, 4]三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、四氢-苯并噻 吩基、哒嗪基或吡嗪基，其中的每一个为未取代的或被A、（CH2) n0H、（CH2)n0A和/或=0单-、 二_、二 -或四取代， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
6. 权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中 A表示具有1-10个C原子的未分支或分支的烷基，其中1-7个Η原子可以被F和/或 C1替代， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
7. 权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中 其中 u表示ch2， V 表示 CH2、CHR2 或 CO, W 表示 NR1 或 CR3R6， 或表示NH,如果U或V表示CHR2, R1 表示 Ar、Het、COA、COAr1、COHet、C0(CH2)nNR 4R5、（CH2)nHet、（CH2) nC0NHAr、（CH2) nC0NHHet、（CH2)nC0NR4R 5、（CH2)n0H、（CH2)n0A 或（CH2)nNR4R5， R2 表示 A、Ar1、C0NR4R5 或（CH2)n0H， R3表示H、OH或OA， R4、R5各自彼此独立地表示H或A， R6表示A或Ar1， Ar 表示苯基，其被 Hal、（CH2)n0H、（CH2)n0A、（CH 2)nCN、（CH2)nC0NH2、（CH 2)nC0NHA 和 / 或 (CH2)nC0NA2 单-、二-或三取代， Ar1表示苯基， Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、2, 3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其中的每一个为未取代的或被（CH2) n0H、（CH2)n0A、（CH2) nC0NR4R5、（CH2)nS0 2NR4R5 和 / 或=0 单-、二-或三取代， A表示具有1-10个C原子的未分支或分支的烷基，其中1-7个Η原子可以被F和/或 C1替代， η 表示 0、1、2、3 或 4， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
8.权利要求1-7中一项或多项的化合物，其中 其中 u表示ch2， V表示ch2， W表示NR1， R1 表示 Ar、Het、COA、COAr1、COHet、C0(CH2)nNR 4R5、（CH2)nHet、（CH2) nC0NHAr、（CH2) nC0NHHet、（CH2)nC0NR4R 5、（CH2)n0H、（CH2)n0A 或（CH2)nNR4R5， R4、R5各自彼此独立地表示H或A， Ar 表示苯基，其被 Hal、（CH2)n0H、（CH2)n0A、（CH 2)nCN、（CH2)nC0NH2、（CH 2)nC0NHA 和 / 或 (CH2)nC0NA2 单-、二-或三取代， Ar1表示苯基， Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、2, 3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己二烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其中的每一个为未取代的或被（CH2)nOH、（CH 2)nOA、（CH2) nCONR4R5、（CH2)nS0 2NR4R5 和 / 或=0 单-、二-或三取代：， A表示具有1-10个C原子的未分支或分支的烷基，其中1-7个Η原子可以被F和/或 C1替代， η 表示 0、1、2、3 或 4， 及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合 物。
其中U、V和W具有在权利要求1中指定的含义， 和/或 将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
11. 包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和 立体异构体，包括其所有比率的混合物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药 物。
12. 式I化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比率的混合物，其用于治疗和/或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系 统损伤和不同形式的炎症。
13. 权利要求12的化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：头、颈、眼、口、咽 喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾 丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血、淋巴结、肾、肝、胰、脑、中枢神经系统、实体瘤和血液 瘤的癌症。
14. 包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包 括其所有比率的混合物，和至少一种另外的药物活性成分的药物。
15. 套装（药盒），其由以下分开的包装组成： (a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐和立体异构体，包 括其所有比率的混合物， 和 (b) 有效量的另外的药物活性成分。
16. 化合物 2- (4-叔丁基-哌嗪-1-基）-5, 6, 7, 8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮（〃ΒΓ)， 和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的 混合物。
【文档编号】C07D401/04GK104093714SQ201380008647
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年1月14日 优先权日:2012年2月9日
【发明者】H-P.布希斯塔勒, C.埃斯达尔, B.吕特纳 申请人:默克专利股份公司