用于制备hiv附着抑制剂哌嗪前药化合物的方法
【专利摘要】记载了利用起始原料(BBB)制备化合物(AAA)的方法。
【专利说明】用于制备HIV附着抑制剂哌嗪前药化合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
本非临时申请要求2012年2月8日提交的美国临时申请系列号61/596，362的权益。
发明领域
[0002]本发明涉及制备可用作抗病毒剂的HIV附着抑制剂化合物的方法，具体而言，涉及制备鉴定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-L7-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1"-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2- 二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前药化合物的方法。本发明还涉及通过本文所述的方法获得的化合物，包括中间体。
[0003]发明背景
HIV-1 (人类免疫缺陷病毒I)感染仍然是一个主要医学问题，2011年底全世界仍有数千万人感染。HIV和AIDS (获得性免疫缺陷综合征)的病例数目快速上升。例如，2005年，报道了约500万例新感染，且310万人死于AIDS。目前可用于治疗HIV的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合:齐多夫定(zidovudine)(或AZT或Retrovir?)、去轻肌苷(didanosine)(或 Videx?)、司他夫定(stavudine)(或 Zerit?)、拉米夫定(Iamivudine)(或 3TC 或 Epivir*)、扎西他滨(zalcitabine)(或 DDC 或 Hivicf)、阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或Ziagen?)、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Vireacf)、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC或Emtriva?)、Combivir? (含有-3TC加AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom? (含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada? (含有Vireacf和Emtriva?);非核苷逆转录酶抑制剂:奈韦拉平(nevirapine)(或Viramune?)、地拉韦唳(delavirdine)(或 Rescriptor?)和依发韦仑(efavirenz)(或 Sustiva?) > Atripla?(Truvada? +Sustiva?),和依曲韦林(etravirine);和肽模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂:沙奎那韦(saquinavir)、却地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(1pinavir)、Kaletra?(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir) (Reyataz?)和替拉那韦(tipranavir) (Aptivus?)和整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir) (Isentress?);和进入抑制剂,诸如恩夫韦地(enfuvirtide) (T-20) (Fuzeon?)和马拉韦罗(maraviroc) (Selzentry?)。
[0004]此外，HIV附着抑制剂为结合于HIV表面糖蛋白gpl20且干扰表面蛋白gpl20与宿主细胞受体CD4的相互作用的新型抗病毒化合物亚类。因此，其在HIV生命周期的第一阶段防止HIV附着于人类⑶4 T细胞且阻断HIV复制。已经努力改进HIV附着抑制剂的性质，以获得具有作为抗病毒剂的最大效用和效力的化合物。
[0005] 具体而言，一种HIV附着抑制剂化合物现在已经表现出针对HIV的相当威力。该化合物被鉴定为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4_甲氧基-7-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-乙烷-1，2-二酮，记载并描述于以其整体并入本文的 U.S.7, 354, 924:
【权利要求】
1.制备化合物
的方法，
所述方法包括: (a)使化合物
与酰氯化合物
反应，以形成化合物
然后 (b)使化合物2与二取代的胺(R2)2NH在碱中接触，以产生化合物
后(C)使化合物3与二羟基化合物
在酸溶液中反应,其中羟基之间的连接基是 C1 - C6烷基，以得到化合物
;且 (d)使化合物4与化合物
在酸中反应，以产生化合物
(e)使化合物5与Me-X4在碱中或与MeO-R3在酸中接触，以产生化合物
且(f)然后使用[O]在化合物6上进行氧化反应，以得到化合物7
;且 (g)向化合物7引入三唑基
，然后进行官能团互换反应，以获得上述化合物
⑴，其中: R1 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP (O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基； R2 =各自独立地-H、-CO2R, -SO2 芳基、-CHO ；
R3 和 R4 =各自独立地-H、-CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH (OR)2, -CH (OR) (NR2)、-CH (NR2)2,(C1-C6)烷基； R =各自独立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基；
X1 = —H、-Cl、-Br、-1、
X2 = -Cl、_Br、-1、-N(R2)2、-0S02R X3 =各自独立地-H、-OR、-NR2、-Cl、-Br、-1、-SR、-SO2R' -SO3R' -SR2+ ；
且 X4 = -Cl、-Br、-1、OTs、+NR3> -吡啶鎗、和
2.权利要求1的方法，其中R1是-SO2芳基。
3.权利要求2的方法，其中X1是-H。
4.权利要求3的方法，其中X3是-H。
5.制备化合物
的方法
所述方法包括: (a)使化合物I
与酰氯化合物
反应，以形成化合物2
;然后Μ.(b)使化合物2与二取代的胺(R2)2NH在碱中接触，以产生化合物3
;其后 (C)使化合物3与二羟基化合物
在酸溶液中反应，以得到化合物
且. (d)使化合物4与化合物
在酸中反应，以产生化合物5
(e)使化合物5与Me-X4在碱中或与MeO-R3在酸中接触，以产生化合物6
且 (f)然后使用[O]在化合物6上进行氧化反应，以得到化合物
且
(g)向化合物7引入三唑基9
以获得上述化合物(I)，其中:
R1 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP (O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基； R2 =各自独立地-H、-CO2R, -SO2 芳基、-CHO ；
R3 = -H、-CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH (OR)2, -CH (OR) (NR2)、-CH (NR2) 2 ； R =各自独立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基； X1 = -H、-Cl、-Br、-1、
X2 = -Cl、-Br、-1、-N(R2)2 ； X3 =各自独立地-H、-OR、-NR2Cl、-Br、-1、-SR、-SO2R, _S03R、-SR2+ ；且 X4 = -Cl、-Br、-1、-OTs、+NR3> _ 吡啶鎗、和
6.权利要求5的方法，其中R1是-SO2芳基。
7.权利要求6的方法，其中X1是-H。
8.权利要求7的方法，其中X3是-H。
9.制备化合物
的方法，所述方法包括: (a)使化合物I
与酰氯化合物
反应，以形成化合物
;然后 (b)使化合物2与二取代的胺(R2)2NH在碱中接触，以产生化合物
;其后 (C)使化合物3与二羟基化合物
在酸溶液中反应，以得到化合物 4
;且 (d)使化合物4与化合物
在酸中反应，以产生化合物5
(e)使化合物5与Me-X4在碱中或与MeO-R3在酸中接触，以产生化合物6
然后(f)使用[O]在化合物6上进行氧化反应，以得到化合物7
;且(g)进行活化反应，以得到所得化合物10
;然后
(h)在Cu和配体存在的情况下向化合物10引入三唑基9
,以得到上面式(I)
的化合物，其中:
R1 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP (O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基；
R2 = -H、-CO2R, -SO2 芳基、-CHO ；
R3 =各自独立地-H、-CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH (OR)2,
-CH(OR) (NR2) ,-CH (NR2) 2; R =各自独立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基； X1 = -H、-Cl、-Br、-1、;
X2 = -Cl、-Br、-1、-N(R2)2 ； X3 和 X5 =各自独立地-H、-OR、-NR2-Cl、-Br、-1、-SR、-SO2R, _S03R、-SR2+ ； 且X4 = -Cl、-Br、-1、-OTs、+NR3、吡啶鎗、和
;并且其中所述配体选自
.1，2- 二氨基环己烷、反-1，2- 二氨基环己烷、顺_/反-二氨基环己烷、顺-N，N’ - 二甲基-1，2- 二氨基环己烷、反-N，N’ - 二甲基-1，2- 二氨基环己烷、顺-/反-N，N’ - 二甲基-1,2-二氨基环己烧、1,2-二氨基乙烧、N, N’ -二甲基-1,2-二氨基乙烧、I，10-菲咯啉、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉、5-甲基-1，10-菲咯啉、5-氯-1，10-菲咯啉、和5-硝基-1，10-菲咯啉。
10.权利要求9的方法，其中R1是-SO2芳基。
11.权利要求10的方法，其中X1是-H。
12.权利要求11的方法，其中X3是-H。
13.制备化合物
所述方法包括: (a)使用
酰化化合物10
,以得到化合物11
;然后(b)使化合物11与化合物13
在活化反应中反应，以产生化合物
;且 (c)在Cu离子和配体存在的情况下添加三唑基化合物9
，以获得化合物
(d)使化合物17
与化合物15反应，以产生化合物
(e)进行官能团互换反应，以得到上述化合物II;其中:
R5 = -H、-0R、-NR2、_C1、-Br、-1、-SR ;
R6 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP(O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基、-L1、Na、K、Ca、Mg、TMG ； R =各自独立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基； X1 = -H、-Cl、-Br、-1、
X5 = -H、-OR、-NR2-Cl、-Br、-1、-SR ；
X6 = -H、-0R、-NR2、-Cl、-Br、-1、-SR、-S02R、_SR2+、-0S02R、-0S03R ;
且 X7 = -Cl,-Br,-1,-OSO2Ro
14.权利要求13的方法，其中R=叔丁基，R6和X1是-H。
15.权利要求13的方法，其中R5是-OMe。
16.制备化合物
的方法，所述方法包括:(1)使化合物
与邻苯二甲酸酐、H2O2和二氯甲烷反应，以得到化合物
(2)通过使化合物ii与PyBrop反应进行PyBrop溴化反应，以制备化合物III，
其中 R7 = -H、烷基、芳基、-S02R、-C (0) OR、和-C(O)NR2 ; 其中R = -H、C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基。
17.化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自:
18.用于制备化合物
的方法，所述方法包括
(1)在水存在的情况下使用第一溶剂从化合物去除叔丁基
，以获 得化合物
;且 (2)使化合物
与TRIS和任选的第二溶剂反应，以获得化合物
19.权利要求18的方法，其中所述第一溶剂选自NMP、DMSO、MeCN、MeOH、丙酮和甲酸。
20.权利要求18的方法，其中所述第二溶剂选自烷基酮、庚烷、甲苯和乙酸乙酯。
21.权利要求18的方法，其中所述第一溶剂是乙酸，且所述第二溶剂是丙酮。
22.制备化合物13a
C0Ph的方法，所述方法包括: (1)在三氯化铝(AlCl3)存在的情况下使用2-氯乙酰氯
)使化合物Ia反应，以得到化合物
(2)然后在四烷基卤化铵存在的情况下使化合物2a反应以由N-甲酰基磺酰胺的钠盐置换2-氯代酮，以得到氨基-酮化合物3a
沮 (3)在硫酸存在的情况下，使化合物3a与H0
反应，以得到化合物
(4)进行通过三氟乙酸催化的与甲醛的PiCtet-Spengler环化，以得到酮化合物
(5)在自由基引发剂存在的情况下用原甲酸三甲酯(TMOF)和酸处理化合物5a，以产生6-氮杂吲哚化合物6a
;且 (6)使用过氧化氢(H2O2)和邻苯二甲酸酐氧化化合物6a上的吡啶氮，以得到N-氧化物化合物
;且
(7)在碱K3PO4和NaOH存在的情况下用PyBrop处理化合物7a，以得到溴-氮杂吲哚
化合物
且 (8)然后酰化至化合物8a的吲哚基团的C3上，以产生草酸盐化合物9a
沮 (9)使化合物9a与N-苯甲酰基哌嗪偶合，以得到酰胺化合物 10a
;和
(10)在配体和碱存在的情况下使用铜催化向化合物1a引入三唑基团
,以产生化合物
;且 (11)任选从化合物Ila形成Ilb或lie
(12)使用氯代磷酸酯化合物(
使化合物HaUlb或Ilc的吲哚氮烷基化，以提供磷酸酯化合物12a
;且
(13)进行化合物12a的叔丁基的溶剂分解，以得到最终化合物13a。
23.用于制备化合物13a
的方法，所述方法包括:
(1)使用2-氯乙酰氯
)使化合物Ia
反应，以得到化合物
;且 (2)然后使化合物2a反应以由N-甲酰基磺酰胺的钠盐置换2-氯代酮，以得到氨基-酮化合物3a
;且
(3)在酸存在的情况下，使化合物3a与
反应，以得到化合物4a
且
(4)进行通过酸催化的与甲醛的Pictet-Spengler环化，以得到酮化合物 5a
;且
(5)在自由基引发剂存在的情况下用原甲酸三甲酯(TMOF)和酸处理化合物5a，以产 生6-氮杂吲哚化合物6a
;且
(6)氧化化合物6上的吡啶氮，以得到N-氧化物化合物7a
;且
(7)用PyBrop处理化合物7a，以得到溴代氮杂吲哚化合物8a
;且
(8)然后酰化至化合物8a的吲哚基团的C3上，以产生草酸盐化合物9a
;且 (9)使化合物9a与N-苯甲酰基哌嗪偶合，以得到酰胺化合物
(10)在配体和碱存在的情况下使用催化向化合物1a引入三唑基团，
以产生化合物Ila
且
(11)任选从化合物Ila形成Ilb或Ilc
(12)使用氯代磷酸酯化合物((BuO
使化合物HaUlb或Ilc的吲哚氮烷基 化，以提供磷酸酯化合物
;且 (13)进行化合物12a的叔丁基的所述溶剂分解，以得到最终化合物13a。
【文档编号】C07D471/04GK104080785SQ201380007908
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年2月6日 优先权日:2012年2月8日
【发明者】M.D.伊斯特加特, M.S.布尔特曼, K.陈, D.D.范费尔, R.J.福克斯, T.E.拉克鲁斯, B.M.穆德里克, C.A.里萨蒂, J.H.辛普森, M.C.索梅兰特, J.C.特里普, Y.肖 申请人:百时美施贵宝公司