作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子的制作方法
【专利摘要】本发明描述了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型分子，以及该化合物的合成和使用方法。具体地，本发明描述了式(A)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及该化合物的合成和使用方法。
【专利说明】作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时专利申请(申请号61/632，781，申请日2012年I月31日)的优先权，其内容通过引用纳入本文。
【背景技术】
[0003](a)领域
[0004]本发明总体上涉及新型化合物和方法。具体地，本发明提供了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型分子，以及此类化合物的合成和使用方法。优选的化合物为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其用于治疗过敏性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和癌症，以及用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病。
[0005](b)现有技术
[0006]蛋白激酶是人类酶中的最大家族，涵盖超过500种蛋白质。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育和成熟B细胞活化、信号转导、和存活的调节剂。BTK已成为用于治疗B细胞淋巴瘤、白血病和自身免疫疾病的新分子靶标。
[0007]本发明涉及作为BTK抑制剂的新型环状化合物，以及在治疗由BTK介导的癌症和其它疾病中的应用。
[0008]概要
[0009]在一实施例中，提供了式(A)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0010]
【权利要求】
1.一种式(A)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
Ra为H、卤素、L1-(取代的或未取代的C1-C3烷基)、L1-(取代的或未取代的C2-C3烯基)、L1-(取代的或未取代的杂芳基)、或L1-(取代的或未取代的芳基)，其中L1为键、0、S、-S(=O)、S ( = O) 2、S ( = O) 2-NH、NH、C (O)、-NHC (O) O、-OC (O) NH、-NHC (O)、或-C (O) NH ； R1为H、L2-(取代的或未取代的烷基)、L2-(取代的或未取代的环烷基)、L2-(取代的或未取代的烯基)、L2-(取代的或未取代的环烯基)、L2-(取代的或未取代的杂环)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)、或L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的杂芳基)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的杂芳基)-L2-(取代的或未取代的杂芳基)，其中L2为键、0、S、-S( = 0)、-S( = 0)2、C( = O)、-(取代的或未取代的C1-C6烷基)、或_(取代的或未取代的C2-C6烯基)； R2和R3独立地选自H、C1-C8烷基和取代的C1-C8烷基； 环A为3至12元碳环；或 环A为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子被一个或多个O、S、-C (O) -、-C (S)-、NRc取代，或环A为3至12元碳环，其为未取代的或被一个或多个Re取代；或环A为3至12元碳环，其中一个碳环原子被一个氮原子取代，当J为碳原子时，环A上的该氮原子与J连接； Rc独立选自卤素、Ch2烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12环烷基、C6_12芳基、3-12元杂脂族环、5-12 兀杂芳基环、-NH2> -CN> -OH> -O-C^12 烷基、_0_(CH2)nC3_12 环烷基、-O-(CH2)nC6_12芳基、-O-(CH2)n (3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)，其条件是当Re为卤素、-CN> -OH> -O-Ch2 烷基、_0_ (CH2)nC3_12 环烷基、-O- (CH2)nC6_12 芳基、-O- (CH2)n(3-12 兀杂脂族环)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基环)，Rc与非氮的原子连接， 环B为3至12元碳环；或 环B为3至12元碳环，其中一个或多个碳环原子被一个或多个0、S、S(O) ,S(O)2X(O)、C (S)、N-X取代；或 环B为3至12元碳环，其为未取代的，或被X、- NRd-X或C1-C6烷基-NRdX取代； Rd为H、C1^6烷基、C3_6环烷基、芳基或杂芳基；
其中 R5> R4和R6独立地选自H、C1^12烷基、Cu杂烷基、CV12杂环烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3-12环烷基；且η选自I至6。
2.式(B)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
选自下组基团:
R5> R4和R6独立地选自H、C1^12烷基、Cu杂烷基、CV12杂环烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3-12环烷基；
L3 为 CH2'O、S、NRd ； Rd为H、C1^6烷基、C3_6环烷基、芳基或杂芳基； Ar为芳基或杂芳基，其为未取代的，或被一个或多个Re取代； Re独立地选自卤素、C^12烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12环烷基、C6_12芳基、3-12元杂脂族环、5-12 元杂芳基环、-S (O)mR\ -S (O) 2NRdRd、-S (O) 20Rd、SF5, -CN、-NO2, -NRdRd, - (CR6R7)n0Rd、-CN、-C(O)Rd, -OC(O)Rd' -O(CRdRd)nRd' -NRdC(O) Rd, - (CRdRd) nC (O) OR4、- (CRdRd)n0R4、-(CRdRd)nC(O) NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd, -C ( = NRd) NRdRd、-NRdC (0) NRdRd、-NRdS(O)2Rd或-C(O)NRdRd，其中，Rd中的每个氢原子为未取代的、或被Rf取代； 其中，同一原子上的两个Rd不连接或连接形成碳环，或 同一原子上的两个Rd不连接或连接形成碳环，其中一个或多个碳环原子被一个或多个.O、S、S (O)、S (O)2, C (O)、C ⑶和 NRd 取代；
η选自I至6 ; Rf独立地选自卤素、Cu烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12环烷基、C6_12芳基、3-12元杂脂族环、5_12 兀杂芳基环、-NH2A-CNa-GSU-O-Ch2 烷基、-0_(CH2)nC3_12 环烷基、-0_(CH2)nC6_12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂族环)或-O-(CH2)n (5-12元杂芳基环)；且 相邻原子上的两个R6不连接或连接形成C6_12芳基环、5-12元杂芳基环、C5_20环烷基环或5-20元杂脂族环,或 相邻原子上的两个R6不连接或连接形成C6_12芳基环、5-12元杂芳基环、C5_20环烷基环或5-20元杂脂族环，其含有一个或多个选自0、NRd、S的杂原子。
3.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为: 1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_2_氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_7_氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_2_氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；和 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_6_氮杂螺[3.5]壬烧_6_基)丙-2-烯-1-酮。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的化合物与选自细胞毒性剂、抗有丝分裂剂、抗代谢剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、激酶抑制剂、或其组合。
6.一种治疗疾病或病症的方法，包括给有此需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物。
7.一种治疗疾病或病症的方法，包括给有此需要的个体组合施用治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物和放疗。
8.权利要求6-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，子宫癌，慢性淋巴性白血病，结肠直肠癌，食道癌，肝脏癌症，急性淋巴细胞白血病，滤泡性选择淋巴瘤，黑色素瘤，恶性血液病，骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，和B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤。
9.权利要求6-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自自身免疫疾病和炎性疾病。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病选自炎性肠病，关节炎，狼疮，类风湿关节炎，银屑病关节炎，骨性关节炎和幼年型关节炎，斯蒂尔病，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，干燥综合征，多发性硬化，格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自律神经失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、目尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腿腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
11.权利要求6-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症为选自下组的B细胞增殖性病症:弥漫性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
12.权利要求1-3中任一项所述的化合物或权利要求4-5中任一项所述的组合物在治疗疾病或病症中应用。
13.权利要求1-3中任一项所述的化合物或权利要求4-5中任一项所述的组合物在制备治疗疾病或病症的药物中应用。
14.权利要求12-13中任一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病或病症选自膀胱癌，脑肿瘤，乳腺癌，子宫癌，慢性淋巴性白血病，结肠直肠癌，食道癌，肝脏癌症，淋巴性白血病，滤泡性淋巴瘤，黑色素瘤，恶性血液病，骨髓瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，和B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤。
15.权利要求12-13中任一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病或病症选自自身免疫疾病和炎性疾病。
16.权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的炎性疾病选自炎性肠疾病，关节炎，狼疮，类风湿关节炎，银屑病关节炎，骨性关节炎和幼年型关节炎，斯蒂尔病，糖尿病，重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，奥德氏甲状腺炎，格雷夫斯病，干燥综合征，多发性硬化，格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜视疫挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、 再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自律神经失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
17.权利要求12-13中任一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病或病症为选自下组的B细胞增殖性病症:弥漫性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
【文档编号】C07D487/04GK104080789SQ201380007581
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年1月30日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】王召印, 李连海, 王志刚 申请人:南京奥昭生物科技有限公司