4,4-二取代的-1,4-二氢嘧啶及其作为治疗乙型肝炎的药物的用途
【专利摘要】本发明涉及式I的HBV复制的抑制剂，包括其立体化学异构形式和盐、水合物、溶剂化物，其中R1-R5、B和Z具有如本文定义的意义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物，及其单独或与其它HBV抑制剂组合在HBV治疗中的用途。
【专利说明】4, 4-二取代的-1,4-二氢嘧啶及其作为治疗乙型肝炎的药 物的用途 技术背景
[0001] 乙型肝炎病毒（HBV)是肝DNA病毒科（ZfeAatZflaririiZae)的一种被膜、部分双链 DNA (dsDNA)病毒。其基因组含有4个重叠的阅读框：前核/核基因；聚合酶基因；L、M及 S基因，其编码3个被膜蛋白；及X基因。
[0002] 感染后，所述部分双链DNA基因组（松弛的环状DNA; rcDNA)在宿主细胞的细胞 核中被转化成共价闭合的环状DNA (cccDNA)并转录病毒mRNA。亦编码核心蛋白及Pol的 前基因组RNA (pgRNA) -旦被壳体化，作为逆转录的模板起作用，在核衣壳中再度产生部分 dsDNA 基因组（rcDNA)。
[0003] HBV在部分亚洲和非洲引起流行病，并在中国流行。HBV已感染全世界约20亿人 口，其中约3. 5亿人产生慢性感染。此病毒引起疾病乙型肝炎，并且慢性感染与发展成肝硬 化及肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
[0004] 乙型肝炎病毒的传播来自暴露于感染性的血液或体液，而在血清中携带高效价 DNA的慢性携带者的唾液、眼泪及尿中已经检测出病毒DNA。
[0005] 存在有效且耐受性良好的疫苗，但目前直接治疗选择限于干扰素及以下抗病毒药 物：替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。干扰素是昂贵的且通常耐受不 良，且核苷已显示选择用于抗药性突变株。
[0006] 药物筛选已鉴定杂芳基二氢嘧啶（HAP)在组织培养及动物模型中作为一类HBV抑 制剂，在毫微摩尔浓度上有效（Weber等，Antiviral Res. 54: 69-78)。其它研究已显示 HAP祀向Cp (Deres等，Science 299: 893-896)，在较高药物浓度下造成衣壳的不当组 装。
[0007] 许多专利及专利申请（包括W000/058302、W001/68642和W02010/069147)公开具 有HBV抑制活性的化合物，特别是二氢嘧啶衍生物。
[0008] 在针对HBV的抗病毒药物可能遇到的问题中，包括毒性、致突变性、缺乏选择性、 不良的功效、不良的生物利用度、手性中心的外消旋化及合成困难。
[0009] 存在对可以克服这些缺点中的至少一个的HBV抑制剂的需求。
[0010] 发明描述 在一个方面，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物可由 式I表示：
【权利要求】
1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
包括其任何可能的立体异构体或互变异构形式，其中： B选自任选地被一个或多个氟原子取代的CfC3烧基； Z选自Η或卤素； 或Β和Ζ与其连接的碳一起形成4-7元环，任选地含有一个或多个杂原子，其中所述 4-7元环任选地被一个或多个选自烷基、氧代、0Η和卤素的取代基取代； 札选自杂芳基和苯基，其任选地被一个或多个选自卤素和烷基的取代基取代； R2选自-R6-R7、C三N、环丙基和CF3 ; R3选自CrC3烷氧羰基和C = N ; R4和R5独立地选自H、甲基和卤素； R6是烷基或C2-C3烯基，两者任选地被一个或多个氟取代； R7选自氢、杂C3_7环烷基、环丙基、烷氧基和CF3。
2. 权利要求1的化合物，其中B选自任选地被一个或多个氟原子取代的CfC3烧基； Z选自Η或卤素； 或Β和Ζ与其连接的碳一起形成4-7元环，任选地含有一个或多个杂原子，其中所述 4-7元环任选地被一个或多个选自烷基、氧代和卤素的取代基取代；和 札选自任选地被一个或多个齒素原子取代的杂芳基和苯基。
3. 前述权利要求中任一项的化合物，其中B和Z与其连接的碳一起形成5-或6-元环， 其任选地被一个或多个选自烷基、氧代及卤素的取代基取代。
4. 前述权利要求中任一项的化合物，其中B和Z与其连接的碳一起形成5-或6-元环， 其任选地被一个或多个CH3取代基取代。
5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中&选自任选地被一个或两个氟取代的吡啶 基，或噻唑基。
6. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是或C2-烷氧羰基。
7. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R6是CH2且R7选自吗啉基或哌啶基。
8. -种式（la)的化合物，
其中B、Z、Rp R2、R3、R4和R5依据前述权利要求中任一项定义。
9. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自Η和氟。
10. -种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物及药学上可接受的载 体。
11. 权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求10的药物组合物，其用作药物。
12. 式（I)的化合物，包括其任何可能的立体异构体或互变异构形式，或其药学上可 接受的盐或溶剂化物，或权利要求10的药物组合物，其用于在哺乳动物中预防或治疗HBV 感染，
其中： Β选自任选地被一个或多个氟原子取代的CfC3烧基； Z选自Η或卤素； 或Β和Ζ与其连接的碳一起形成4-7元环，任选地含有一个或多个杂原子，其中所述 4-7元环任选地被一个或多个选自烷基、氧代、ΟΗ和卤素的取代基取代； 札选自S-甲基、杂芳基和苯基，其任选地被一个或多个选自卤素和烷基的取代基 取代； R2选自-R6-R7、C三N、环丙基和CF3 ; R3选自CrC3烷氧羰基和C = N ; R4和R5独立地选自H、甲基和卤素； R6是烷基或C2-C3烯基，两者任选地被一个或多个氟取代； R7选自氢、杂C3_7环烷基、环丙基、烷氧基和CF3。
13. -种产品，其含有（a)如权利要求1-8中任一项定义的式（I)化合物，及（b)另一 种HBV抑制剂，作为组合制剂以同时、分开或序贯用于治疗HBV感染。
14. 一种式V的化合物，
其中B、Z、Rp R3、R4和R5依据权利要求1-8中任一项定义。
15.权利要求14的式V化合物在合成权利要求1-9中任一项的化合物中的用途。
【文档编号】C07D403/04GK104302626SQ201380012514
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年1月4日 优先权日:2012年1月6日
【发明者】K.范戴克, G.Y.P.哈彻, G.罗姆博特斯, W.G.维舒伊伦, P.J-M.B.拉博伊斯森 申请人:爱尔兰詹森研发公司