β-分泌酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及螺环酰基胍和其作为β分泌酶(BACE1)活性抑制剂的用途，含有其的药物组合物，以及使用其作为治疗剂治疗神经退行性了、特征为认知减退的紊乱、认知损伤、痴呆和特征为产生β-淀粉样蛋白聚集的疾病的方法。
【专利说明】β-分泌酶抑制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年3月5日提交的美国临时申请系列号61/606786的权益，其全 部教导通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及螺环酰基胍和其作为β分泌酶（BACEl)活性抑制剂的用途，含有其的 药物组合物，以及使用其作为治疗剂治疗神经退行性紊乱、特征为认知减退的紊乱、认知损 伤、痴呆和特征为产生β-淀粉样蛋白沉积或神经元纤维缠结的疾病的方法。
[0004] 发明背景
[0005] β-淀粉样蛋白（本文也称作"Abeta"或"Αβ "）沉积和神经原纤维缠结是与阿 尔茨海默氏病（AD)有关的两种主要的病理学表征，包括由于淀粉样蛋白前体蛋白（APP)、 早老蛋白1和2的突变而与遗传有关的早发性家族型，以及迟发性的偶发AD。临床上，AD 的特征为记忆力、认知、推理、判断和定向的丧失。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也 受到影响，直到发生多种认知功能的全面损害。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常导致严 重的损伤并且在4-12年内最终死亡。
[0006] β -淀粉样蛋白沉积主要是A β肽的聚集体，A β肽则是来自APP的蛋白水解产 物。更具体地，作为β_淀粉样蛋白生成途径的一部分，Αβ肽由APP在C端被一种或多种 Y-分泌酶裂解以及在N端被β-分泌酶（BACE1，也称为天冬氨酰蛋白酶和膜天冬氨酸蛋 白酶（memapsin)2)裂解而产生。
[0007] BACE活性与从APP产生A β肽直接相关，且研究日益表明抑制BACE能抑制A β肽 的产生。淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也是患有21三体综合症（唐氏综 合症）、伴有荷兰型淀粉样蛋白变性的遗传性脑出血（HCHWA-D)和其他神经退行性紊乱患 者的大脑的特征。神经原纤维缠结也发生在其他神经退行性紊乱（包括痴呆诱导性紊乱） 中。
[0008] 近来，已有报道Αβ涉及青光眼中视网膜神经节细胞（RGC)凋亡的进展中，证据是 半胱天冬酶-3-介导的异常淀粉样蛋白前体蛋白加工、实验性青光眼中的RGC中Αβ表达 增加以及青光眼患者中玻璃体Αβ水平降低（与视网膜Αβ沉积一致）。淀粉样蛋白沉积 也与患有干型年龄相关性黄斑变性（AMD)的患者和AMD动物模型中的黄斑变性有关。
[0009] W02010/021680, W02011/106414 和 W02010/105179 公开了作为 β 分泌酶抑制剂 的具有螺环骨架的螺环酰基胍。
[0010] 发明简述
[0011] 本发明提供作为BACEl抑制剂、并可用作治疗特征为患者中β -淀粉样蛋白沉积 或β-淀粉样蛋白水平升高的疾病或紊乱的治疗剂的化合物。所公开的BACEl抑制剂不仅 是高效的BACEl酶抑制剂（实验1)而且显示：
[0012] (1)在细胞Αβ实验（实验2)中高效的抑制活性，
[0013] (2)在细胞实验（实验3)中选择性对抗心脏hERG通道，和
[0014] (3)也在细胞磷脂沉积实验（实验4)中引起磷脂沉积的倾向低。
[0015] 因此，本发明提供的化合物，兼具BACEl抑制剂的高效力，对抗心脏hERG通道的高 选择性和低的磷脂沉积活性。
[0016] 本发明的一个实施方案是由选自以下结构式表示的化合物：
【权利要求】
1.由选自以下的结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
2. 用作药物的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
3. 药物组合物，包含与药学可接受的助剂、稀释剂和/或载体混合的至少一种根据权 利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
4. 用于治疗BACEl介导的紊乱或疾病的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的 盐。
5. 根据权利要求4用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述BACEl介导的紊乱 或疾病选自神经退行性紊乱、认知减退、认知损伤、痴呆、和特征为产生β_淀粉样蛋白沉 积或神经元纤维缠结的疾病。
6. 根据权利要求5用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述紊乱或疾病选自阿 尔茨海默病、21三体综合征（唐氏综合征）、伴有荷兰型淀粉样蛋白变性的遗传性脑出血 (HCHWA-D)、老年性痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、退行性痴呆、混合型血管并退行性起源的痴 呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底退化有关的痴 呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病、干型年龄相关性黄斑变性（AMD)和青光眼。
7. 根据权利要求6用途的化合物或其药学可接受的盐，其中所述紊乱或疾病为阿尔茨 海默病。
8. 根据权利要求6用途的化合物或其药学可接受的盐，其中所述紊乱或疾病为青光 眼。
9. 根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐用于制备治疗受试者中BACEl介导的 紊乱的药物的用途。
10. 根据权利要求9的化合物或其药学可接受的盐的用途，其中所述BACEl介导的疾病 或紊乱选自神经退行性紊乱、认知减退、认知损伤、痴呆、和特征为产生β_淀粉样蛋白沉 积或神经元纤维缠结的疾病。
11. 根据权利要求10的化合物或其药学可接受的盐的用途，其中所述疾病或紊乱选自 阿尔茨海默病、21三体综合征（唐氏综合征）、伴有荷兰型淀粉样蛋白变性的遗传性脑出血 (HCHWA-D)、老年性痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、退行性痴呆、混合型血管并退行性起源的痴 呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底退化有关的痴 呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病、干型年龄相关性黄斑变性（AMD)和青光眼。
12. 根据权利要求11的化合物或其药学可接受的盐的用途，其中所述疾病或紊乱是阿 尔茨海默病。
13. 根据权利要求11的化合物或其药学可接受的盐的用途，其中所述疾病或紊乱是青 光眼。
14. 选自以下的化合物或其盐：
【文档编号】C07D407/06GK104271558SQ201380012529
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年3月4日 优先权日:2012年3月5日
【发明者】Y·布克蒂亚罗维, S·卡卡蒂安, L·W·迪拉德, C·多尔纳-西奥塞克, K·富克斯, 贾兰齐, D·S·拉拉, A·莫拉尔斯-拉莫斯, G·拉斯特, J·里夫斯, S·B·辛, S·文卡特拉曼, 徐振荣, 苑晶, 赵毅, 郑亚军 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司, 生命医药公司