吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物的治疗方法。
【专利说明】口比陡基和卩密陡基亚讽和讽衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜化合物，包含此类化合物的药物组合 物，以及使用此类化合物和药物组合物治疗癌症（包括白血病和实体瘤）、炎性疾病、骨质 疏松、粥样硬化、肠易激综合征和其他疾病和医学病症的方法。本发明还涉及用于抑制烟酰 胺磷酸核糖基转移酶（"NAMPT"）的某些吡啶基和嘧啶基亚砜化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)在细胞能量代谢和细胞信号传导中起重要作用。 NAD在能量代谢中起重要作用是因为NAD分子中的吡啶环在由许多脱氢酶催化的氢转移反 应中容易接受和给出电子。酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT、NMPRT、NMPRT酶或NAmPRT 酶，国际命名法：E. C. 2.4.2. 12)促进烟酰胺与5-磷酸核糖-1-焦磷酸缩合生成烟酰胺单 核苷酸，烟酰胺单核苷酸是NAD生物合成中的前体。
[0004]NAMPT参与许多功能，包括促进血管平滑肌细胞成熟、抑制中性粒细胞凋亡、活化 胰岛素受体、发展T和B淋巴细胞和降低血糖。因此，小分子NAMPT抑制剂具有作为许多疾 病或病症疗法的潜在用途，所述疾病或病症包括包含实体和液体肿瘤的癌症、非小细胞肺 癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、前列腺 癌、皮肤癌、rhino-gastric肿瘤、结肠直肠癌、中枢神经系统（CNS)癌、膀胱癌、胰腺癌和霍 奇金病。NAMPT抑制剂还具有作为诸如癌症、类风湿性关节炎、糖尿病、粥样硬化、败血症或 衰老等疾病或病症的疗法的潜在用途。
[0005]Rongvaux等人已经证明NAMPT参与调解基因毒性或氧化应激期间的细胞存活， 并且NAMPT抑制剂因此可用作炎症的治疗。Rongvaux，A.等人J.Immunol. 2008，181， 4685-4695。NAMPT还可以影响内皮细胞对高葡萄糖水平、氧化应激和衰老的反应。因此， NAMPT抑制剂可使增殖的内皮细胞能够抵抗衰老和高葡萄糖的氧化应激，并富有成效地利 用过量葡萄糖支持复制型寿命和血管生成活性。
[0006] 具体地，已经显示NAMPT抑制剂干扰NAD生物合成并诱导凋亡性细胞死亡而没 有任何DNA损害作用或对细胞能量代谢的主要作用，因此具有重要的抗肿瘤作用。例如， NAMPT抑制剂FK866具有这些生化作用，并且也已经在小鼠乳腺癌模型中显示降低NAD水 平，诱导肿瘤生长延迟，并增强肿瘤福射敏感性。参见例如HasmannM.和I.Schemainda, F"K866,aHighlySpecificNoncompetitiveInhibitorofNicotinamidePhosphor ibosyltransferase,RepresentsaNovelMechanismforInductionofTumorCell Apoptosis，"CancerRes. 2003,63, 7436-7442 ;Drevs，J.等人，"Antiangiogenicpotency ofFK866/K22. 175,anewinhibitorofintracellularNADbiosynthesis,inmurine renalcellcarcinoma，''AnticancerRes. 2003, 23,4853-4858。
[0007] 最近，另一个NAMPT抑制剂CHS-828已经显示有效抑制宽范围肿瘤细胞系中的 细胞生长。参见〇lesen，U.H.等人，"AnticanceragentCHS_828inhibitscellular synthesisofNAD，''Biochem.Biophys.Res.Commun. 2008,367,799-804 ;Ravaud，A?等 人，"PhaseIstudyandguanidinekineticsofCHS-828,aguanidine-containing compound,administeredorallyasasingledoseevery3weeksinsolidtumors:an ECSG/EORTCstudy，"Eur.J.Cancer2005,41，702-707。FK866 和CHS-828 目前都在临床试 验中作为癌症治疗。
[0008] 依然需要具有希望的药学性质的有效NAMPT抑制剂。在本发明上下文中已经发现 某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物具有NAMPT调节活性。
[0009] 发明概述
[0010] 一方面，本发明涉及式I化合物：
【权利要求】
1. 一种式（I)化合物： 其中：
A是CH或N; E是O或不存在； R是（a)包含独立选自N、S或O的一个或多个杂原子环成员的双环杂芳基，其中所述 双环杂芳基未经取代或者经选自由氣、氣基、烧基氣基、-烧基氣基、烧基、齒代、氛基、齒代 烧基、轻基、轻基烧基和烧氧基组成的组的一个或多个取代基取代；并且其中所述双环杂芳 基的一个或多个N环成员任选为N氧化物；或 (b)与苯基或单环杂芳基稠合的5-或6-元氮连接的杂环烷基环，其中所述苯基或杂芳 基未经取代或者经选自由氣、氣基、烧基氣基、-烧基氣基、烧基、齒代、氛基、齒代烧基、轻 基、轻基烧基和烧氧基组成的组的一个或多个取代基取代； R1是（1)饱和的单环杂环烷基，其Rm*-亚烷基-Rm，其中^是环烷基、杂环烷基、苯基 或单环杂芳基； 其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基的每一个未经取代或者经一个或多个取代 基Rx取代； 其中每个Rx取代基独立选自由以下组成的组：氘、齒代、羟基、羟基烷基、氰 基、-NRaRb、-亚烷基-NRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、齒代烷基、烷氧基、-S-烷基、齒代烷氧 基、烷氧基烷基_、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)烷基-O-烷基、-CO2烷基、-CO2H、-conh2、 C(O)NH(烷基）、-C(O)NH(卤代烷基）、-C(O)N(烷基）2、-C(0)NH(环烷基）、芳基烷基-、 芳基烧氧基_、芳基氧基_、环烧基、环烧氧基、（环烧基）烧基_、杂环烧基、芳基、（杂 环烷基）烷基-、（杂环烷基）烷氧基-、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、杂芳基、（杂 芳基）烷基_、-S(O)-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-氟代烷基、-NOO-C(O)-烷 基、_N(Rc)_C(0)_ 芳基、_N(Rc) _C02_ 烧基、-SO2NH2、-SO2NH(烧基）、-SO2N(烧基）2、-SO2NH(环 烷基）和-N(H) (SO2烷基），或者苯基上两个相邻的Rx取代基或杂芳基R-基团一起形成亚 甲基-氧基， 其中Rx内的所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的每一个未经取代或者经独立选自 由氘、烷基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、氨基、-C(O)烷基和-CO2烷基组成的组的一个或多个 取代基取代； 其中Ra和Rb各自独立为H、烧基、烧氧基、烧氧基烧基、氛基烧基或齒代烧基；并且 K是H、烷基或芳基烷基 (2) 未取代或者经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的烷基：氘、卤代、羟 基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、-NRsRt、-C(0)烷基、CO2烷基、-CO2H、-CONRsRt、-SO烷基、-SO2 烷基和-SO2NRsRt; 其中RlPRt各自独立为H、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、-C(O)烷基或-CO2烷基；或 (3) -N(Rn)R05 其中Rn是H、Rm、-亚烷基-Rm、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、-CONRhRi 或-C(O)Rj; 其中Rm如上（1)中定义； 妒和R1各自独立为H或烷基，或者RiPR1与它们连接的氮一起形成单环杂环烷基；并 且 Rj是未取代或者经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的烷基：氘、卤代、氨 基、轻基、烧氧基、环烧基、杂芳基、苯基和杂环烧基；或者各自未经取代或者经选自由以下 组成的组的一个或多个取代基取代的环烧基、杂环烧基、苯基或杂芳基：氣、烧基、齒代、氣 基、轻基和烧氧基；并且 RfH或Rj; R2和R3各自独立选自由H和氘组成的组； 其中式I化合物不是IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶-2-羧酸（5-苯磺酰基-吡啶-2-基甲 基）_酰胺； 或其药学可接受的盐。
2. 权利要求1所述的化合物，其中A是CH。
3. 权利要求1所述的化合物，其中A是N。
4. 权利要求1所述的化合物，其中E是0。
5. 权利要求1所述的化合物，其中E不存在。
6. 权利要求1所述的化合物，其中R是未取代或取代的双环杂芳基。
7. 权利要求1所述的化合物，其中R是未取代或取代的8-或9-元杂芳基。
8. 权利要求1所述的化合物，其中R是：
每一个未经取代或者如权利要求1取代。
9. 权利要求1所述的化合物，其中R是与未取代或取代的苯基或单环杂芳基稠合的 5-或6-元氮连接的杂环烷基环。
11.权利要求1所述的化合物，其中R1是Rm。
12. 权利要求1所述的化合物，其中R1是-亚烷基-Rm。
13. 权利要求1所述的化合物，其中R-是未取代或如权利要求1取代的环烷基。
14. 权利要求1所述的化合物，其中R-是未取代或如权利要求1取代的杂环烷基。
15. 权利要求14所述的化合物，其中杂环烷基经烷基、-C(O)烷基或单环杂环烷基取 代。
16. 权利要求1所述的化合物，其中Rm是各自未经取代或者如权利要求1取代的苯基 或单环杂芳基。
17. 权利要求1所述的化合物，其中Rm是各自未经取代或者如权利要求1取代的苯基、 吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基。
18. 权利要求1所述的化合物，其中Rm基团经一个或多个Rx取代基取代，每个取代基 独立选自由以下组成的组：各自未经取代或者如权利要求1取代的氟代、氯代、溴代、羟基、 轻基甲基、轻基乙基、氛基、氣基、-(烧基）氣基、烧基氣基、单氣代烧基、二氣代烧基、甲 氧基、乙氧基、三氟代甲氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基 羰基、羧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟代甲基磺酰基、甲基酰胺基、乙基酰胺基、噁丁烷 基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯基、 嘧啶基和苯基。
19. 权利要求1所述的化合物，其中Rm基团经1、2或3个Rx取代基取代，每个取代基独 立选自由以下组成的组：氟代、三氟代甲基、三氟代甲氧基、吗啉基、4-甲基-哌嗪基、哌啶 基、甲氧基、氰基、乙酰基、乙基酰胺基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氰基、氯代、二甲基氨基、 甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁酰基、噁丁烷基、四氢吡喃基、吡咯烷基和1-(3-噁丁 烷基）_哌啶-4-基。
20. 权利要求1所述的化合物，其中R1是未经取代或经选自由以下组成的组的一个或 多个取代基取代的烧基：齒代、轻基、氛基、烧氧基、二氣代烧基、二氣代烧氧基、氣基、甲基 氨基、二甲基氨基、乙酰基、甲氧基羰基、酰胺基和甲基磺酰基。
21. 权利要求1所述的化合物，其中R1是-N(Rn)R°，并且1^是Rm或-亚烷基-Rm。
22. 权利要求21所述的化合物，其中Rn是轻基烧基、氛基烧基、烧氧基烧基、齒代烧 基、-〇^妒纪或-(：(0)1^_，其中妒和1^各自独立为11或烷基，并且1^_是羟基甲基、环烷基、 哌啶基或苯基。
23. 权利要求1所述的化合物，其中R2和R3两者都是H。
24. -种化合物，选自由以下组成的组：
及其药学可接受的盐、其立体异构体和其立体异构体的药学可接受的盐。
25. -种药物组合物，包含： (a) 有效量的至少一种权利要求1的化合物；和 (b) 药学可接受的载体。
26. 权利要求25所述的药物组合物，还包含治疗有效量的一种或多种额外的辅助活性 剂。
27. 权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外的辅助活性剂选自由以 下组成的组：细胞毒性剂、顺钼、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、依立替康、camptostar、 托泊替康、帕利他赛、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5 -氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑 胺、环磷酰胺、SCH66336、替吡法尼（Zarnestra? )、R115777、L778, 123、BMS214662、 Iressa?、Tarceva?、C225、GLEEVEC?、intron?、Peg-Intron?、芳香酶组合产 品、ara-C、阿霉素、cytoxan、吉西他滨、尿嘧啶芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、 哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡 巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6_巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利钼、亚叶酸、奥沙 利钼（EL0XATIN?)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红 霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素?、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰 胺酶、替尼泊苷、17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、 醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫 司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡钼、羟基脲、安吖啶、丙卡巴 肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔 芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽瓦林、三氧二砷、希罗达、长春瑞滨、吓菲 尔钠、Erbitux、Liposomal、塞替哌、Altretamine、美法仑、曲司珠单抗、来曲唑、氟维司群、 依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、Campath、亚叶酸和地塞米松、比卡鲁胺、卡钼、苯 丁酸氮芥、顺钼、来曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和长春碱和NIASPAN?。
28. 权利要求25所述的药物组合物，还包含拯救剂。
29. 权利要求28所述的药物组合物，其中所述拯救剂选自由烟酰胺、烟酸和烟酰胺单 核苷酸（NMN)组成的组。
30. -种治疗罹患或诊断具有NAMPT活性介导的疾病或医学病症的受试者的方法，包 括给需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
31. 权利要求30所述的方法，其中所述疾病或医学病症是实体或液体肿瘤、非小细胞 肺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、前列 腺癌、皮肤癌、rhino-gastric肿瘤、结肠直肠癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、霍奇金病、类风湿 性关节炎、糖尿病、粥样硬化、败血症、衰老、炎症。
32. 权利要求30所述的方法，还包括给所述受试者施用有效量的选自由以下组成 的组的至少一种化合物：细胞毒性剂、顺钼、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、依立替 康、camptostar、托泊替康、帕利他赛、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿啼P定、甲氨 蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、替吡法尼（Zarnestra?)、R115777、L778, 123、 BMS214662、Iressa?、Tarceva?、C225、GLEEVEC?、intron?、Peg-Intron?、芳 香酶组合产品、ara-C、阿霉素、cytoxan、吉西他滨、尿啼陡芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯 丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链 佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利钼、亚 叶酸、奥沙利钼（EL0XATIN?)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌 素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素?、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、 L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄 酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁 米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡钼、羟基脲、安吖 啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔 芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽瓦林、三氧二砷、希罗达、长春 瑞滨、卩卜菲尔钠、Erbitux、Liposomal、塞替哌、Altretamine、美法仑、曲司珠单抗、来曲唑、 氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225、Campath、亚叶酸和地塞米松、比卡鲁 胺、卡钼、苯丁酸氮芥、顺钼、来曲唑、甲地孕酮、戊柔比星和长春碱和NIASPAN?。
33. 权利要求30所述的方法，还包括施用有效量的拯救剂。
34. 权利要求33所述的药物组合物，其中所述拯救剂选自由烟酰胺、烟酸和烟酰胺单 核苷酸（NMN)组成的组。
【文档编号】C07D471/04GK104507936SQ201380022895
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年3月1日 优先权日:2012年3月2日
【发明者】K·W·贝尔, T·R·鲍迈斯特, P·德拉哥维奇, F·戈斯林, 袁步伟, M·察克, 郑孝章 申请人:基因科技股份有限公司, 福马Tm有限责任公司