一种新型氮杂吲哚-2-酮类fgfr1抑制剂及其抗肿瘤活性的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的新型氮杂吲哚-2-酮类FGFR1非ATP竞争性抑制剂。另外，本发明还提供了这些化合物的药物组合物以及抗肿瘤用途等。
【专利说明】一种新型氮杂吲哚-2-酮类FGFR1抑制剂及其抗肿瘤活性
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤作用的氮杂吲哚-2-酮类化合物的化学结构。另外，本发明还涉及该种化合物的FGFRl非ATP竞争性抑制机制以及抗肿瘤用途等。
【背景技术】
[0002]成纤维细胞生长因子受体(FibroblastGrowth Factor receptor, FGFR)属于受体型蛋白酪氨酸激酶，参与调节细胞增殖、凋亡、新生血管生成、迁移及侵袭等过程。目前已知的FGFR主要包括4种类型，即FGFRl、FGFR2、FGFR3及FGFR4，其中FGFRl与肿瘤的关系最为密切。作为重要的抗肿瘤药物作用靶点，FGFRl的小分子抑制剂的研发受到越来越多的重视，目前尚未有FGFRl抑制剂进入临床使用，因此开发具有我国自主知识产权的新型FGFRl小分子抑制剂具有十分重要的意义。此外，FGFRl小分子抑制剂可以抑制肿瘤组织新生血管的生成及肿瘤细胞的生长、分裂和转移，且不杀伤正常细胞，安全性高，具有很好的发展前景。
[0003]目前的FGFRl小分子抑制剂大部分为ATP竞争性抑制剂，这些传统的ATP竞争性抑制剂药物有着共同的缺点:1)特异性靶向性差，毒副作用大，易产生多药耐药；2)对FGFRl的抑制效果会受到环境ATP浓度的影响，在高ATP浓度的组织或细胞状态中易失去药理作用。鉴于非ATP竞争性抑制剂在以FGFRl为靶点的新药设计和研发中的重要性，寻找新的非ATP竞争性小分子抑制剂成为是目前的FGFRl靶向药物的研究热点。非ATP竞争性抑制剂是指小分子作用于非ATP结合域或形成非活性的ATP结合口袋。
[0004]目前还没有氮杂吲哚-2-酮类FGFRl非ATP竞争性小分子化合物的研究报道，本发明人经过长期和艰苦的研究实验`，设计、合成最终得了一系列氮杂吲哚-2-酮类化合物，并经药理活性检测发现它们具有良好的FGFRl体内外抑制活性及靶向选择性，尤其是其属于非ATP竞争性抑制剂，能用于治疗各种FGFRl高表达的肿瘤。
【发明内容】
[0005]本发明要解决的技术问题是提供新的FGFRl抑制剂抗肿瘤化合物类型及其药物。具体而言，本发明提供了式(A116)所示的化合物或者其药学上可接受的盐:
[0006]
【权利要求】
1.具有下列化学结构的化合物及其可药用盐:
2.权利要求上述化合物，其用于治疗肿瘤(如，肺癌、乳腺癌等)或与炎症、肿瘤相关的疾病。
3.用于治疗肿瘤(如，肺癌、乳腺癌等)或与肿瘤相关的疾病的药物组合物，其包括权利要求I所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求3所述的药物组合物，其被制成片剂、胶囊、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液。
5.权利要求1中所述的任一化合物在制备用于治疗肿瘤(如，肺癌、乳腺癌等)或与肿瘤相关的疾病的药物中的应用。
6.用于治疗肿瘤(如，肺癌、`乳腺癌等)或与肿瘤相关的疾病的方法，其包括向患者施用有效量的权利要求1中之任一所述的化合物。
7.权利要求3、4所述的化合物、药物组合物、权利要求5所述的应用或权利要求6所述的方法，其中肿瘤或与肿瘤相关的疾病是由成纤维细胞生长因子受体I(FGFRl)超出正常量表达和释放而导致的疾病。
8.权利要求上述两种化合物，其与由成纤维细胞生长因子受体(包括FGFRl~4)结合方式为非ATP竞争性抑制。
9.权利要求1所述的化合物、权利要求3所述的药物组合物、权利要求6所述的应用或权利要求7所述的方法，其中肿瘤或与肿瘤相关的疾病选自肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、皮肤癌、阴茎癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫肌瘤、胆管癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、肾癌、鼻咽癌、食管癌、白血病、脑膜瘤、淋巴瘤`及其并发症。
【文档编号】C07D471/04GK103864784SQ201410080869
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年2月28日 优先权日:2014年2月28日
【发明者】刘志国, 赵云洁, 陈高帜, 冯建鹏, 王怡, 俞鹏天, 梁广 申请人:温州医科大学, 温州广成生物科技有限公司, 温州安德森生物科技有限公司