一种缬沙坦中间体的改进方法
【专利摘要】本发明提供了一种缬沙坦中间体N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I的方法，包括以下步骤：(1)L-缬氨酸在醇类溶剂中与氯化亚砜发生酯化反应得到L-缬氨酸酯化物盐酸盐，其中醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种；(2)将步骤(1)得到的L-缬氨酸酯化物盐酸盐和2’-氰基-4-溴甲基联苯在醇类溶剂及缚酸剂存在下发生缩合反应得到N-((2’-氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I。本发明提供的方法操作简便、成本相对经济、环境友好、且获得的产品质量好(纯度≥98.0％，单杂≤1.0％)，能够满足制药领域对高质量中间体的要求。
【专利说明】一种缬沙坦中间体的改进方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备缬沙坦中间体的改进方法。
[0002]发明背景
[0003]缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素II与ATl受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素II引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。
[0004]缬沙坦合成的主流路线概括起来有两条，路线一:CN100522953C公开以BBTT(保护基四氮唑联苯)与L-缬氨酸酯化物缩合，再与正戊酰氯反应，经碱解、酸化、脱保护基得缬沙坦。
[0005]路线二:W02009125416公开以L-缬氨酸酯化物与2’ -氰基-4-溴甲基联苯进行缩合，再与正戊酰氯反应，经上四氮唑、碱解、酸化得缬沙坦。
[0006]本发明主要正对路线二中合成化合物II即N_((2’ -氰基联苯-4-基)_甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐的工艺进行改进。
[0007]
【权利要求】
1.一种制备缬沙坦中间体N-((2’ -氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I的方法，其特征在于包括以下步骤: (1)L-缬氨酸在醇类溶剂中与氯化亚砜发生酯化反应得到L-缬氨酸酯化物盐酸盐，其中醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种； (2)将步骤(1)得到的L-缬氨酸酯化物盐酸盐和2’-氰基-4-溴甲基联苯在醇类溶剂及缚酸剂存在下发生缩合反应得到N- ((2’ -氰基联苯-4-基)-甲基)-L-缬氨酸酯化物盐酸盐化合物I ;其中R为-CH3, -C2H5或
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于L-缬氨酸与氯化亚砜质量比为1: 1.1~1: 1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述醇类为甲醇、乙醇、苄醇中的一种，优选为甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酯化反应在回流温度下反应时间为4~6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酯化反应醇类的体积用量与L-缬氨酸体积质量比(v/m)为3: I~8: 1，优选为3:1~5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应所用醇类体积用量与L-缬氨酸体积质量用量比(v/m)为4: I~10: 1，优选为4: I~6:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，优选为碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缚酸剂质量用量与L-缬氨酸质量用量比(m/m)为 1.25: I ~2.5: 1，优选为 1.25: I。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶解缚酸剂水的体积用量与L-缬氨酸质量比(v/m)为3: I~6: 1，优选为3: I。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2’-氰基-4-溴甲基联苯与缬氨酸摩尔比为0.8:1~1: 1，优选0.8: I。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于缩合回流反应时间为4~8小时，优选为4~6小时。
【文档编号】C07C253/30GK104072386SQ201410307542
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年6月28日 优先权日:2014年6月28日
【发明者】朱晓仁, 陕年平, 张文灵, 王鹏 申请人:浙江华海药业股份有限公司