合成取代的异喹啉的方法
【专利摘要】本公开一般涉及一种合成任选取代的1-氯-4-甲氧基异喹啉的方法。本公开也涉及用于该方法的中间体。
【专利说明】合成取代的异喧嘟的方法
[0001] 本申请是申请日2009年8月27日、申请号200980134995. 8、发明名称"合成取代 的异唾晰的方法"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉参照
[0003] 本申请要求于2008年9月4日提交的美国临时申请系列号61/094, 088的权益。
【技术领域】
[0004] 本公开一般涉及一种合成任选取代的1-氯-4-甲氧基异唾晰的方法。本公开也 涉及在该方法中有用的中间体。
【背景技术】
[0005] C型肝炎病毒（HCV)为主要的人类病原体，全世界估计有一亿走千万人（约为被人 类免疫缺陷病毒1型感染数的五倍）受到感染。大部分该样的HCV感染个体发展成严重的 进行性肝病（包括肝硬化及肝细胞癌）。
[0006] 目前，最有效的HCV治疗采用合并a-干扰素和利己韦林（ribavirin),在40 %患 者中产生了持续功效。最近临床结果证明作为单一疗法，聚己二醇化a-干扰素比未改性 的a-干扰素优越。然而，即使采用包括聚己二醇化a-干扰素及利己韦林的联合的实验 性治疗方案，大部分患者无法持续减少病毒负荷。因此，有开发有效治疗HCV感染的疗法的 明确且尚未满足的需求。
[0007] 化合物（II)为制备化合物（III)的中间体，其已证明具有抗C型肝炎活性。
[0008]
【权利要求】
1. 一种制备式（I)化合物的方法，
⑴， 其中 η为 0、1、2、3 或 4 ;和 各R1独立地选自烧氧基、烧基、氣基、芳基、氛基、齒代、齒代烧氧基、疏基和硝基； 该方法包括： (a) 在钯催化系统存在下，用正丁基乙烯醚处理式（C)化合物； (C) ，
(b) 在水存在下，用强酸处理步骤（a)的产物； (c) 用溴化剂处理步骤（b)的产物以提供式（D)化合物
(D) ；
(d) 在相转移催化剂存在下，用二甲酰胺处理式（D)化合物，然后用甲醇处理所得混 合物以提供式（E)化合物 (E) ； (e) 使式（E)化合物经受甲氧基化或甲基化条件以形成式（F)化合物
(F);和 (f)用氯化剂处理式（F)化合物。
2. 权利要求1的方法，其中（a)的钯催化系统选自具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基 乙胺的乙酸钯及具有三苯基膦及二异丙基乙胺的乙酸钯。
3. 权利要求2的方法，其中所述钯催化系统为具有三-邻-甲苯基膦及二异丙基乙胺 的乙酸钯。
4. 权利要求1的方法，其中步骤（b)中的强酸为Η3Ρ04。
5. 权利要求1的方法，其中步骤（c)中的溴化剂选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺。
6. 权利要求5的方法，其中所述溴化剂为溴。
7. 权利要求1的方法，其中步骤（d)的相转移催化剂为四丁基溴化铵。
8. 权利要求1的方法，其中在步骤（e)中，使式（E)化合物经受甲基化条件。
9. 权利要求8的方法，其中所述甲基化条件包括在碱存在下，用硫酸二甲酯处理式（E) 化合物。
10. 权利要求1的方法，其中在步骤（e)中，使式（E)化合物经受甲氧基化条件。
11. 权利要求10的方法，其中所述甲氧基化条件包括用在二氧六环中的盐酸的甲醇溶 液处理式（E)化合物。
12. 权利要求10的方法，其中所述甲氧基化条件包括用在甲醇中的甲磺酸处理式（E) 化合物。
13. 权利要求1的方法，其中步骤（f)的氯化剂选自POCl3及PC15。
14. 权利要求13的方法，其中所述氯化剂为P0C13。
15. 权利要求1的方法，其中 η为1 ;和 R1为卤代。
【文档编号】C07D217/24GK104447548SQ201410655091
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2009年8月27日 优先权日:2008年9月4日
【发明者】S.A.施普林菲尔德, W.W.杜布勒代, F.布诺, M.A.库图里耶, Y.利尔, D.法夫罗, K.莱韦斯克, P.S.曼尚, M.弗里泽, A.J.科库扎, H.金, S.李, C.金, S.杨, E.崔 申请人:百时美施贵宝公司