饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法

专利名称：饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
专利说明 本发明涉及具有拮抗血小板活化因子(PAF)作用的新的饱和杂环碳酰胺衍生物和它们的盐类。
PAF是从人体或其它动物细胞释放出来的一种化学物质，它是用下式表示的磷酸胆碱的乙酰基甘油基醚
其中1是整数15或17。
PAF是有生理活性的，其中它能引起导气管平滑肌收缩、增加血管渗透、血小板聚集和降低血压，但是，它也是一个导致气喘、发炎、血栓溶解、休克和其它病症地因素。因此，一直在研究有关能拮抗PAF生理活性的物质，并且已报导了一些抗PAF试剂(如欧洲专利申请号178，261(A)、美国专利4，539，332、4，656，190和4，261，038、欧洲专利号115，979(B)和英国专利申请号2，162，062(A))。
本申请的发明人发现了新的饱和的杂环碳酰胺衍生物，该衍生物与已知的具有对抗血小板活性因子作用的抗PAF剂的区别在于化学结构不同，在这个发现的基础上，发明人已经完成了本发明的工作。
本发明提供了下列通式(Ⅰ)的饱和杂环碳酰胺衍生物和它们的盐类。

在上式(Ⅰ)中，R1表示一个可以与苯环稠合的取代的或未取代的五元或六元杂环基团;R2表示氢原子、低级烷基或为上述定义的R1基团;X1表示氧原子、硫原子或者是可以被低级烷基取代的亚甲基;Y1表示氧原子、硫原子或者为式＞N-R4基团，式中R4为氢原子、低级烷基、羧基、酰基或低级烷氧羰基;A1表示亚甲基或亚乙基，它们分别可以被低级烷基取代;R3表示下列式中的一个基团
式中R5和R6的其中之一是氢原子或者是取代的或未取代的烃基，而另一个是取代的或未取代的烃基或者是可以与苯环稠合的取代或未取代的五元或六元杂环基团;A2和A3可以相同也可以不同，它们分别表示一个取代的或未取代的低级亚烷基;Z是次甲基(＞CH-)或氮原子;R7是氢原子、一个取代的或未取代的烃基或羧基、酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、或者是单或双低级烷氨基羰基;以及R8、R9、R10和R11可以相同或不同，它们分别表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
在上式(Ⅰ)中，下列那些是较好的，即R为吡啶基、喹啉基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基或呋喃基，它们分别可以被1个或2个各选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基和二甲氨基基团取代，所述的吡啶基可以为吡啶酮的形式;R2为氢原子、低级烷基或吡啶基;X1为硫原子、氧原子或亚甲基;Y1为氧原子或＞N-R4，式中R4为氢原子、低级烷基、酰基或低级烷氧羰基;A1为可以被一个或二个低级烷基取代的亚甲基或亚乙基;R3为
在式中的R5和R6之一为氢原子或低级烷基，而另一个为取代的或未取代的烃基或者为一个取代的或未取代的五元或六元杂环基团;A2和A3，它们可以相同或不同，分别为取代的或未取代的亚烷基;Z为次甲基或氮原子;R7为氢原子、取代或未取代的烃基或为酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、或是单或双烷氨基羰基;以及R8和R9可以相同或者不同，分别为氢原子、低级烷基或芳基。
此外，在式(Ⅰ)中更好的是下列那些，即R1为可以被一个或二个分别选自低级烷基、低级烷氧羰基、或二甲氨基取代的吡啶基;R2为氢原子;X为硫原子;Y为＞N-R，在式中R为氢原子、低级烷基、酰基或低级烷氧羰基;A1为可以被一个或二个低级烷基取代的亚甲基;R3为
其中在这限定中较好的是
在上式(Ⅰ)的这些取代基中特别好的是R1为吡啶基;R2为氢原子;X1为硫原子;Y1为＞NH;A1为亚甲基;和R3为

，式中R7为芳基-低级烷基。
从化学结构观点出发，本发明化合物的特征在于它们是饱和的杂环多环烃基和芳烷基或芳链烯基，它是从一个具有支链的芳香单环或多环的烃通过从所述的支链上除去一个氢原子而衍生的。
上述“烷基”最好是含有1至20个碳原子的直链或支链烷基，另外也包括上述的“低级烷基”实例，它包括庚基、5-甲基己基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基、十一烷基、9-甲基癸基、十二烷基、10-甲基十一烷基、十三烷基、11-甲基十二烷基、十四烷基、12-甲基十三烷基、十五烷基、13-甲基十四烷基、十六烷基、14-甲基十五烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、16-甲基十七烷基、十九烷基、17-甲基十八烷基、二十烷基、18-甲基十九烷基等等。
“环烷基”最好含有3至7个碳原子并包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“芳基”的最好实例是苯基和萘基。
“芳烷基”最好是由上述“低级烷基”上的任何氢原子被上述“芳基”取代而衍生得到，其中包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、2-苯基丁基、1-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-2-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基丙基、1-乙基-2-苯基戊基、1，1-二-甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、4-苯基戊基3-苯基戊基、2-苯基戊基、1-苯基戊基、3-甲基-4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丁基、3-甲基-2-苯基-丁基、3-甲基-1-苯基丁基、6-苯基己基、5-苯基己基、4-苯基己基、3-苯基己基、2-苯基己基、1-苯基己基、4-甲基-5-苯基戊基、4-甲基-4-苯基戊基、4-甲基-3-苯基戊基、4-甲基-2-苯基戊基、4-甲基-1-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-甲基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基-3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基1-1(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯甲基、三苯甲基。
“芳链烯基”是上述“芳基”结合到低级链烯基而产生的基团，其中包括2-苯乙烯基、3-苯基-1-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、1-甲基-2-苯基丁烯基、4-苯基-1-丁烯基、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-1-戊烯基、5-苯基-2-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-1-己烯基、6-苯基-2-己烯基、6-苯基-3-己烯基、6-苯基-4-己烯基、6-苯基-5-己烯基、2-(1-萘基)-乙烯基、2-(2-萘基)乙烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、3-(2-萘基)-2-丙烯基、4-(1-萘基)-3-丁烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基、5-(1-萘基)2-戊烯基、5-(2-萘基)2-戊烯基、5-(1-萘基)-4-戊烯基、5-(2-萘基)-4-戊烯基、6-(1-萘基)-2-己烯基、6-(2-萘基)-2-己烯基、6-(1-萘基)-5-己烯基和6-(2-萘基)-5-己烯基。
“非芳香的稠合多环的烃基”实例是2，3-二氢化茚基，它可以用下式表示
它可以结合在苯环或饱和环的任何位置(当用同样方式的通式表示时情况是相同的)，如2，3-二氢茚基(如

)，四氢萘基(

)，二氢萘(如

)，1，2-苯并-1-环庚基(

)，芴基(如

)，2，3-二氢-1H-苯并[f]2，3-二氢茚基(

)，1H-苯并[f]-2，3-二氢茚基
以及类似稠合的多环烃基但不是芳香烃基。
在本发明的化合物中，所述“五元或六元杂环基团可以与苯环稠合”用R1R2·R5或R6来表示，该杂环最好含有氧、硫和/或氮，并是有取代的或无取代的杂环，更具体地包括吡啶咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、邻二氮杂萘基和其它单环或双环、含有一个或多个氮原子作为杂原子的饱和的或不饱和杂环;噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基和其它含有氮和硫原子的单或双环、饱和或不饱和杂环;噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基和其它含有氮和氧原子的单或双环、饱和或不饱和杂环基团;以及含有一个或多个硫或氧原子的杂环基如噻吩基、四氢噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并吡喃基和苯并间二氧杂环戊烯基。
这些杂环基团可以通过成环碳原子或成环氮原子，可用于杂环或苯环上任何位置的结合。
“低级链烯基”分别用R2和R3表示，其最好是含有1至3个碳原子的直链链烯基，更具体地包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
作为“酰基”来说，本文特别是指低级烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基，芳基烷酰基如苄基羰基、3-苯基丙酰基、2-苯基丙酰基、1-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、2-苯基丁酰基、1-苯基丁酰基、2-甲基-3-苯基丙酰基、5-苯基戊酰基、4-苯基戊酰基、3-苯基戊酰基、2-苯基戊酰基、1-苯基戊酷基、3-甲基-4-苯基丁酰基、3-甲基-2-苯基丁酰基、6-苯基己酰基、5-苯基己酰基、4-苯基己酰基、3-苯基己酰基、2-苯基己酰基、1-苯基己酰基、4-甲基-5-苯基戊酰基、4-甲基-3-苯基己酰基和4-甲基-2-苯基己酰基和取代的或未取代的芳基羰基如苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、(邻、间或对位)甲苯甲酰基、(邻、间或对位)氟苯甲酰基、(邻、间或对位)氟苯甲酰基、(邻、间或对位)氯苯甲酰基、(邻、间或对位)溴苯甲酰基和各种氟萘酰基、氯萘酰基和溴萘酰基、“低级烷氧羰基”其中包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、3-甲基丁氧羰基、己氧羰基和4-甲基戊氧羰基。
用R8、R9、R10和R11中任一个表示的“芳烷基”或“芳基”的较好实例可以是本文提及的那些芳烷或芳基，特别是关于术语“烃基”所提到的芳烷基或芳基。
上述“烃基”和/或“可以与苯环稠合的五元或六元杂环”可以在R5、R6、R7、R1和R2中任一个基团上进一步含有1个或多个分别选自下列基团的取代基，其中有卤原子、低级烷基、羟基和有关的基团(羟基、巯基、烷氧基、低级烷硫基、环烷基-低级烷氧基、环烷基-低级烷硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳氧基-低级烷氧基、芳氧基-低级烷硫基、芳硫基-低级烷氧基、芳硫基-低级烷硫基)、氧代和有关的基团(氧代、硫代)、羧基和有关基团(羧基、低级烷氧羰基、酰基)、氰基、氨基甲酰基和有关基团(氨基甲酰基、单或二-低级烷氨基羰基)、硝基、氨基和有关基团(氨基、单或二-低级烷氨基、单或二烷氨基、N-芳烷基-N-低级烷氨基)，对于R5或R6来说，含氮杂环基团。
“卤原子”最好是氟、氯或溴原子。“低级烷基”包括本文前面提到的那些基团。
合适的“烷氧基”是含有1至10个碳原子的直链或支链并包括甲氧基。乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(新戊氧基)、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、庚氧基、5-甲基己氧基、辛氧基、6-甲基庚氧基、壬氧基、7-甲基辛氧基、癸氧基、8-甲基壬氧基等。
“低级烷氧基”包括本文前面提到的有关含1至6个碳原子“烷氧基”的那些烷氧基团。
“低级烷硫基”相当于上述提及的低级烷氧基，只是指烷氧基中的氧原子被硫原子所取代，其实例为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基和己硫基。
“环烷基-低级烷氧基”或“环烷基-低级烷硫基”意指从上述“低级烷氧基”或“低级烷硫基”上任一个氢原子分别被上述“环烷基”取代产生的基团，其中包括环丙基甲氧基(或甲硫基)[表示为环丙基或环丙基甲硫基;下文同样使用]、2-环丙基乙氧基(或乙硫基)、1-环丙基-乙氧基(或乙硫基)、3-环丙基-丙氧基(或丙硫基)、2-环丙基-丙氧基(或丙硫基)、1-环丙基-丙氧基(或丙硫基)、2-环丙基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-环丙基-丁氧基(或丁硫基)、5-环丙基戊氧基(或硫基)、6-环丙基己氧基(或硫基)、环丁基-甲氧基(或甲硫基)、2-环丁基-乙氧基(或乙硫基)、1-环丁基-乙氧基(或乙硫基)、3-环丁基-丙氧基(或丙硫基)、2-环丁基-丙氧基(或丙硫基)、1-环丁基-丙氧基(或丙硫基)、2-环丁基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-环丁基-丁氧基(或丁硫基)、5-环丁基戊氧基(或硫基)、6-环丁基己氧基(或硫基)、环戊基-甲氧基(或甲硫基)、2-环戊基-乙氧基(或乙硫基)、1-环戊基-乙氧基(或乙硫基)、3-环戊基-丙氧基(或丙硫基)、2-环戊基-丙氧基(或丙硫基)、1-环戊基-丙氧基(或丙硫基)、2-环戊基-1-甲基-乙氧基(或乙基硫)、4-环戊基-丁氧基(或丁硫基)、5-环戊基戊氧基(或硫基)、6-环戊基己氧基(或硫基)、环己基-甲氧基(或甲硫基)、2-环己基-乙氧基(或乙硫基)、1-环己基-乙氧基(或乙硫基)、3-环己基-丙氧基(或丙硫基)、2-环己基-丙氧基(或丙硫基)、1-环己基-丙氧基(或丙硫基)、2-环己基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-环己基-丁氧基(或丁硫基)、5-环己基戊氧基(或硫基)、6-环己基氧基(或硫基)、环庚基-甲氧基(或甲硫基)、2-环庚基-乙氧基(或乙硫基)、1-环庚基-乙氧基(或乙硫基)、3-环庚基-丙氧基(或丙硫基)、2-环庚基-丙氧基(或丙硫基)、1-环庚基-丙氧基(或丙硫基)、2-环庚基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-环庚基-丁氧基(或丁硫基)、5-环庚基戊氧基(或硫基)和6-环庚基己氧基(或硫基)。
“芳基烷氧基”或“芳基烷硫基团”意指从上述“低级烷氧基”或低级烷硫基”上任意的氢原子被上述芳基取代得到的基团，更具体地包括下列实例，其中这些基团中“芳基”有单个苯基来表示苄氧基(或硫)、苯乙氧基(或硫基)、1-苯基-乙氧基(或乙硫基)、3-苯基-丙氧基(或丙硫基)、2-苯基-丙氧基(或丙硫基)、1-苯基-丙氧基(或丙硫基)、2-苯基-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)、4-苯基-丁氧基(或丁硫基)、5-苯基戊氧基(或硫基)和6-苯基己氧基(或硫基)。
“芳氧基团”或“芳硫基团”是苯氧基(或苯硫基)、萘氧萘(或硫基)和其它从芳族的单环或多环羟基烃或巯基化合物衍生的醚或硫醚。
“芳氧基-低级烷氧基”、“芳氧基-低级烷硫基”、“芳硫基-低级烷氧基”或“芳硫基-低级烷硫基”意指从上述“低级烷氧基”或“低级烷硫基”上的任意一个氢原子被上述“芳氧基”或“芳硫基”取代得到的基团，更具体地包括下列实例，其中“芳氧基”或“芳硫基”有一个苯氧基(或苯硫基)来表示苯氧基(或苯硫基)-甲氧基(或甲硫基)、2-苯氧基(或苯硫基)-乙氧基(或乙硫基)、1-苯氧基(或苯硫基)-乙氧基(或乙硫基)、3-苯氧基(或苯硫基)-丙氧基(或丙硫基)、2-苯氧基(或苯硫基)-丙氧基(或丙硫基)、1-苯氧基(或苯硫基)-丙氧基(或丙硫基)、2-苯氧基(苯硫基)-1-甲基-乙氧基(或乙硫基)，4-苯氧基(苯硫基)-丁氧基(或丁硫基)、5-苯氧基(苯硫基)戊氧基(或硫基)和6-苯氧基(或苯硫基)己氧基(或硫基)。
作为“酰基”或“单或二-低级烷氨基羰基”可以是上述已经给出的那些特定基团。
“单或二-低级烷氨基”意指从上述“低级烷基”上的一个或二个氢原子被氨基取代得到的基团，更具体地包括单烷氨基基团，在这些基团中取代的烷基是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨基和异己氨基、对称的二烷氨基团，在这些基团中二取代的烷基与上述同样分别为含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二戊氨基和二己氨基，以及不对称的二烷氨基，在这些基团中，二个取代的烷基是互不相同的，分别是含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基和丁基丙基氨基。
作为“单或二芳烷氨基基团”可以是提及的单芳基烷基如苄氨基、苯乙氨基、3-苯基丙氨基、4-苯基丁氨基、5-苯基戊氨基、6-苯基己氨基、1-萘基甲氨基、2-萘基甲氨基、1-萘基乙氨基、2-萘基乙氨基、1-萘基丙氨基、2-萘基丙氨基、1-萘基丁氨基、2-萘基丁氨基、二苯基甲氨基、2，2-二苯基乙氨基、3，3-二苯基丙氨基、4，4-二苯基丁氨基和三苯基甲氨基、对称的二芳烷氨基团如二苄氨基、二苯乙氨基、双(3-苯基丙基)氨基、双(3-苯基丁基)氨基、双(5-苯基戊基)氨基和双(6-苯基己基)氨基、和不对称的二芳基烷氨基基团如N-苄基苯基乙氨基、N-苄基-3-苯基丙基氨基、N-苄基-4-苯基丁氨基、N-苄基-5-苯基戊氨基、N-苄基-6-苯基己氨基、N-苯乙基-3-苯基丙氨基、N-苯乙基-4-苯基丁氨基、N-苯乙基-5-苯基戊氨基、N-苯乙基-6-苯基己氨基、N-(3-苯基丙基)-4-苯基丁氨基、N-(3-苯基丙基)-5-苯基戊氨基、N-(3-苯基丙基)-6-苯基己基氨基、N-(4-苯基丁基)-5-苯基戊氨基、N-(4-苯基-丁基)6-苯基己氨基和N-(5-苯基戊基)-6-苯基己氨基。
“N-芳基烷基-N-低级烷基”意指上述“低级烷基”取代到上述“单芳基烷氨基”的氨基上而得到的一个基团，即成为叔氨基，其具体包括N-甲基苄氨基、N-乙基苄氨基、N-丙基苄氨基、N-丁基苄氨基、N-戊基苄氨基、N-己基苄氨基、N-甲基苯基乙氨基、N-乙基苯基乙氨基、N-丙基苯基乙氨基、N-丁基苯基乙氨基、N-苯基苯基乙氨基、N-己基苯基乙氨基、N-甲基-3-苯基丙氨基、N-乙基-3-苯基丙氨基、N-丙基-3-苯基丙氨基、N-丁基-3-苯基丙氨基、N-戊基-3-苯基丙氨基、N-己基-3-苯基丙氨基、N-甲基-4-苯基丁氨基、N-乙基-4-苯基丁氨基、N-丙基-4-苯基丁氨基、N-丁基-4-苯基丁氨基、N-戊基-4-苯基丁氨基和N-己基-4-苯基丁氨基。
作为在R5和/或R6上取代的“含氮杂环基团”意指一个饱和的或不饱和的五元或六元杂环基团，它至少含有作为杂原子的一个氮原子并随意地有一个硫原子和/或一个氧原子，它可以与苯环稠合。所述基团的实例可以是至少含有一个氮原子的杂环基团，象实例“可以与苯环稠合的五元或六元杂环基团”一样选自上述给出的实例。
同样，在这情况下，这些杂环基团可通过成环碳原子或成环氮原子用于结合在杂环或苯环的任何位置上。
对于A2和/或A3可含有的较好的取代基是低级烷基、芳基烷基和芳基基团，特别是，上述具体提到的有关“低级烷基”和“烃基”的那些基团”。
本发明的化合物(Ⅰ)能形成盐类。本发明的范围包括化合物(Ⅰ)的盐类，这些盐类包括与无机酸的酸加成盐，这些无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸;并包括与有机酸的酸加成盐，这些有机酸如乙酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、苯果酸、富马酸、酒石酸、苦味酸、甲基磺酸和乙基磺酸;还包括与氨基酸的酸加成盐，这些氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸;以及包括与烷基卤化物季铵化作用生成的季铵盐，这些烷基卤化物如氯代甲烷、溴代甲烷和碘代甲烷等等。
本发明提供的化合物(Ⅰ)至少有2个不对称碳原子，并由于存在这种碳原子使化合物(Ⅰ)能存在异构体。在某些情况下，化合物在杂环上具有羟基或巯基的化合物和杂环具有氧代或硫代基时发生酮-烯醇之间的互变异构现象。所有这些异构体无论是以单独分离的形式或是混合物形式均包括在本发明的范围之中。
本发明中特别好的化合物(Ⅰ)和它的盐的具体实例包括1-(3-苯基丙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪、1-癸基-4[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪、1-(4-氧代-4-苯基丁基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪或它们的酸加成盐等，但必须指出不能把它们看作为对本发明的限制。
本发明的化合物(Ⅰ)能采用对化合物骨架结构和各种取代基特征有利的各种合成方法来制备，下面给出采用的制备方法的典型实例。
方法1(酰胺化A)
方法3(酰胺化C)
方法5(N-酰化B)
方法7(酯化或硫醚化A)
方法9(酯化或硫醚化C)
方法11(N-烷基化A)
方法13(N-烷基化C)
方法15(N-烷基化E)
方法17(还原)
在上述反应式中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、A1、Y1和Z各如上式(Ⅰ)中所定义，而其它取代基的定义如下 R12与R1基团相同，但它可以具有保护基; R13与R2基团相同，但它可以具有保护基; Y2与Y1基团相同，但它可以具有保护基; R14与R3基团相同，但它可以具有保护基; R15与R5基团相同，但它可以具有保护基; A4二价的烃基; R16和R17氢原子或低级烷基;R16和R17可以相同或不相同，它们为氢原子或低级烷基; R18在除去羰基后的酰基残基;

含氮的五元或六元杂环，其中氮原子不是三元氮，它可以与苯环稠合; R19一个氢原子，一个低级烷基或一个式

的基团; R20与R1相同，但它可以有保护基团; Y3与Y1相同，但它可以有保护基团; R22与R5相同，但它可以有保护基团; A5与A4相同或为一个式-A4-X2-A6-的二价基团; X2一个氧原子或硫原子; A6一个低级亚烷基; D1和D2一个是羟基、巯基或有碱金属取代的羟基或巯基，另一个是卤原子或有机磺酰氧基; R23一个含1至10个碳原子的烷基、一个环烷基-低级烷基、一个芳烷基、一个芳基、一个芳氧基-低级烷基或芳硫基-低级烷基; X3氢原子或硫原子; A7一个二价的五元或六元杂环基团，它可以与苯环稠合，或者为式-A6-X2-A8-基团; A8一个二价的五元或六元杂环基团，它可以与苯环稠合; A24与R3相同的基团，但它可以有保护基; X4氧原子或硫原子; Y4氧原子、硫原子或亚胺(-NH-)基团; D3卤原子或为有机磺酰氧基; R25低级烷基、低级烷氧羰基或酰基; D4和D5一个是可以有保护基的氨基，另一个是卤原子或有机磺酰氧基团; R26氢原子、当D5是氨基(可以有保护基)时，R26为低级烷基或芳烷基，当D5是卤原子或有机磺酰氧酸基时，R26为低级烷基或芳烷基;如果D4是卤原子或有机磺酰氧基时，D25-R26可以是邻苯二酰胺; R27低级烷基或芳烷基，可以与R26相同或者不相同; R28氢原子或与R26或R27相同; R29氢原子、低级烷基或式D4-A8-基团; R30氢原子、低级烷基或芳烷基或芳基; R31氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基; X5氧原子或硫原子、可以有低级烷基取代的亚甲基或可以有低级烷基取代的次甲基(如H-或低级烷基

或H-或低级烷基

); -这个结合表示双键。
参照上述定义，保护基包括氨基保护基、羧基保护基、巯基保护基和羟基保护基。作为氨基保护基，它们是可以形成氨基甲酸乙酯保护基的基团如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对甲基苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对苯偶氮基苄氧羰基、对甲氧基苯偶氮基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、对-双苯基异丙氧羰基和二异二丙基甲氧羰基，酰基类的保护基例如是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、邻硝基苯亚磺酰基、对甲氧基邻硝基苯亚磺酰基、苯甲酰基和氯乙酰基，烷基类保护基如三苯甲基、苄基、2-苯甲酰基-1-甲基乙烯基和三甲硅基，亚-丙烯基类保护基如亚苯甲酰基和2-羟基-亚2-丙烯基。
作为羰基保护基，它们可以是所提到的酯残基如苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、十五甲基苄基、甲基、乙基、叔丁基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺甲基、环戊基、2-甲基硫乙基、苯乙酰基和4-吡啶甲基。
作为巯基保护基，它们可以是所提到的苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基、苯甲酰基、乙基氨基甲酰基、乙酰胺基甲基、乙硫基、苄硫甲基等等，作为羟基保护基，它们可以是所提到的苄基、叔丁基、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基等等。
“二价烃基”相当于在R5、R6或R7有取代的烃基，其最好是亚烷基、链烷双基和亚芳基，二价非芳香的稠合多环烃基、芳亚烷基或芳亚烯基。
“亚烷基”最好是含有1至20个碳原子，可以是直链或支链，更具体地其中包括亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、亚丙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、五亚甲基、1-甲基-四亚甲基、4-甲基-四亚甲基、六亚甲基、5-甲基-五亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基、十三亚甲基、十四亚甲基、十五亚甲基、十六亚甲基、十七亚甲基、十八亚甲基、十九亚甲基和二十亚甲基。
“环链烷双基”包括各种环丙烷双基、各种环丁烷双基、各种环戊烷双基、各种环己烷双基和各种环庚烷双基。
作为“二价非芳族的稠合多环烃基”它们是提及的各种1，2-二氢化茚双基、各种茚双基、各种四氢邻苯二亚甲基双基、各种二氢邻苯二亚甲基双基、各种酮双基、各种2，3-二羟-1H-苯并[f]茚双基和各种1H-苯并[f]茚双基。
作为“亚芳基”，可以是提及的亚苯基(邻、间和对位)，各种萘二酚基等等。“芳基亚烷基”意指从上述亚芳基结合到含1至6个碳原子的低级亚烷基而产生的二价芳基亚烷基基团，例如
当亚芳基是亚苯基时，该低级亚烷基是亚甲基。
作为形成乙醇化物(酚盐)或硫醇盐(苯硫酚盐)的碱金属原子，它们可以是提及的钾和钠。
作为所说的在除去羰基后的酰基残基，特别好的是低级烷基、芳烷基、卤素取代的或者未取代的芳基和低级烷氧基，这些基团的具体实例是前面提到的那些基团。
“在含氮五元或六元杂环基团中，该氮原子不是三元氮并且可以与苯环稠合”意指是属于“五元或六元杂环基团类型，可以与苯环稠合”的一类基团，用R1和/或R2表示，含有至少一个氮原子，并在R1和R2中一个氮原子不是三元的。这些基团的实例如下1H-吡咯基、△2-或△3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡啶啉基、吡啶烷基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-四唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、1，4-二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、△4-噻唑啉基、噻唑烷基、△4-噁唑基、噁唑烷基、△4-异噁唑基和异噁唑烷基。
用D1、D2、D3、D4或D5表示的卤原子例如碘、溴或氯原子，而“有机磺酰氧基”是例如烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基或乙基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或芳基磺酰氧基如甲苯基(特别是对甲苯基)磺酰基。
用R25表示“环烷基-低级烷基”是指从上述“低级烷基”的任意一个氢原子被上述“环烷基”取代而产生的基团。这样，例如当低级烷基是甲基并且环烷基是环己基时，所说的基团就是环己基-甲基。
同样地、“芳氧基-低级烷基”或“芳硫基-低级烷基”是意指从上述“低级烷基”的任意一个氢原子分别被上述“芳氧基”或“芳硫基”取代而产生的基团。这样，例如当低级烷基是丙基并且芳氧基或芳硫基为苯氧基(或苯硫基)时、那么上述的基团是苯氧基-(或苯硫基)丙基。
“可以与苯环缩合的二价五元或六元杂环基团”用A7和/或A8表示，相当于用R1和/或R2表示的“可以与苯环缩合的五元或六元杂环基团”。因而，更具体地是吡啶环，这里可以是上述各种吡啶基团如吡啶-2，3-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，5-二基，吡啶-2，6-二基，吡啶-3，4-二基和吡啶-3，5-二基，分别用下列各式表示
其它的基团如在上式(Ⅰ)中已经提到。
下文将较详细地叙述制备方法。
方法1 本发明的化合物(Ⅰ)能通过通式(Ⅱ)(它可以有保护基)或它的反应衍生物与通式(Ⅲ)的胺(它可以有保护基)反应来制备，如果需要可以进一步脱保护基(除去保护基)。
作为化合物(Ⅱ)的反应衍生物可以是酰基卤如酰基氯和酰基溴;酰基叠氮;N-羟基苯并三氮唑和N-羟基琥珀酰亚胺的活性酯等;对称的酸酐;和碳酸烷基酯、对甲苯磺酸的酸酐等。
当化合物(Ⅱ)以游离碱形式使用时，在如二环己基碳二亚胺或1，1′-羰基二咪唑缩合剂的存在下有利于进行反应。
在某种程度反应条件的变化是取决于起始化合物，特别取决于化合物(Ⅱ)的易反应的衍生物种类。然而，通常使用等摩尔量或其中之一为过摩尔量的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，并在对反应呈惰性的溶剂存在下有利于进行反应，这些溶剂如吡啶、四氢呋喃、二噁烷、醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈。
按易反应的衍生物的种类或当起始化合物(Ⅲ)是以盐的形式使用时，在这种情况下有碱的存在将有利于反应的进行，这些碱例如为三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺、或N-甲基吗啉的有机碱，或如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱。通过使用过量的起始化合物(Ⅲ)还可能加速反应。吡啶还可起溶剂作用。
上述反应的温度可以不同，因此必须根据所说易反应的衍生物种类选择合适的温度。
当不存在巯基、活性的氨基、羰基和羟基时，对反应是有利的，然而，对于要得到具有这些基团的所需化合物是可能的，这可以在反应前引进保护基和在反应后脱去保护基的方法来达到。
根据保护基团的不同可以有不同的脱保护基方法。
例如当取代的或未取代的苄氧羰基用作氨基保护基时，最好用催化还原的方法进行脱保护基，在某些情况下可以用酸处理方法进行，这些酸如氢溴酸/乙酸、氢溴酸/三氟乙酸、氢氟酸等。其它形成氨基甲酸乙酯保护基团如四丁氧羰基，可以用氢溴酸/乙酸、三氟乙酸、盐酸、盐酸/乙酸，盐酸/二噁烷等的酸处理方法方便地被除去。
当甲基或乙基用作羰基保护基时，能容易地通过皂化实现脱保护基。苄基和各种取代苄基作为羧基保护基时，能通过催化还原或皂化而容易地脱除。叔丁基羧基保护基能通过上述同样的酸处理方法而容易地除去，而三甲硅基可以用与水接触的方法除去。
在大多数情况下，巯基或羟基保护基能用液态氨/钠或氢氟酸处理来除去，在某些情况下(如邻苄基、邻苄氧羰基、S-对硝基苯基)，它们还能用催化还原方法除去;当它们是酰基时，它们能用酸或碱处理脱除。
上述脱保护基的处理能用常规方法实现。
方法2 在式中Y1为亚胺基的通式(Ⅰa)的那些化合物还能通过用通式(Ⅳ)环稠合的噁唑啉二酮杂环化合物与化合物(Ⅲ)反应来制备。
化合物(Ⅳ)是在化合物(Ⅱ)中C-叔胺处于活性形式的化合物，而与此同时化合物(Ⅱ)中的氨基是处于保护基形式，因此，在酰胺化情况下反应还能发生。
就反应条件、引入保护基和脱保护基的方法而论，该方法基本与方法1相同。
方法3 本发明的化合物包括那些酰胺化合物，其中R3是被含有氨基甲酰基、单或二-低级烷氨基羰基的羟基所取代的氨基。这些化合物用通式(Ⅰb)来表示，它们能通过通式(Ⅴ)或它的易反应的衍生物的羧酸支链与通式(Ⅵ)的胺反应而制备，如果需要，可以进行脱保护基。
在反应条件和其它方面，本方法基本上与方法1相同。
方法4 具有通式(Ⅰc)的本发明化合物能通过相应的环状仲胺(Ⅶ)与通式(Ⅷ)羧酸或它的易反应的衍生物反应来制备，如果需要可以进行脱保护基。
这个N-酰化反应能用按方法1相同的方法进行。
方法5 用通式(Ⅰd)表示的本发明那些化合物能通过相应的杂环仲胺(Ⅸ)与通式(Ⅹ)或它的易反应的衍生物的羧酸反应来制备，如果需要可以进行脱保护基。
反应条件及其它均基本上与方法1相同。
方法6 本发明的化合物包括下列那些化合物(Ⅰe)在式中R1(或R1和R2各为)是含有用酰基结合到氮原子而形成氮原子为环仲胺的杂环基团，它们能通过用化合物(Ⅺ)与化合物(Ⅻ)或它的易反应的衍生物用与方法1相同的方法进行反应来制备。
方法7 本发明化合物包括醚或硫醚，这些化合物能采用常规的酯化或硫醚化反应方法制备。
在这些常规方法中，能最方便的使用最普通的方法，把醇或硫醇或它们的碱金属衍生物与卤化物或磺酸酯反应。
因而通式(Ⅰf)的醚或硫醚可以通过通式(ⅪⅤ)的羟基或巯基化合物或它们的碱金属衍生物与通式(ⅩⅤ)化合物的囟化物或磺酸酯反应来制备，或用通式(ⅪⅤ)化合物的囟化物磺酸酯与通式(ⅩⅤ)化合物羟基或巯基或它们的碱金属衍生物反应来制备。
反应通过用基本上等摩尔量的化合物(ⅪⅤ)和(ⅩⅤ)或用其中之一稍微过量的(ⅪⅤ)或(ⅩⅤ)在有机溶剂中进行，这些溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲乙酮(2-丁酮)、甲醇、乙醇、二氯乙烷、氯仿、醚、四氢呋喃或二噁烷或水，或为它们的混合物。
当起始的羟基化合物(ⅪⅤ)或巯基化合物(ⅩⅤ)不以取代的碱金属形式时，反应可以在碱存在下进行，这些碱中较好的实例是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化四烃铵。
反应温度的要求并不苛刻，通常在室温或加热情况下进行反应。
当起始化合物(ⅪⅤ)含有另外的游离巯基或碱金属取代的巯基时，通常酯化也将同时在这些基团上发生。
按照取代基的种类，最好在引进保护基后再进行反应，这样能抑制预期的付反应，在这种情况下，后面的脱保护基反应能有效地通过和方法1有关的相同叙述方法处理。
方法8 通式(Ⅰg)的醚或硫醚化合物能通过化合物(ⅩⅥ)与化合物(ⅩⅦ)反应制备，反应条件等均与方法7相同。
方法9 通式(Ⅰh)醚或硫醚化合物能通过用方法7相同的方法，采用化合物(ⅩⅧ)和化合物(ⅩⅨ)作起始化合物来制备。
方法10 本发明的化合物中，其中X1是氧或硫原子的那些化合物(Ⅰi)能用通式(ⅩⅩ)的酮(或醛)和通式(ⅩⅪ)化合物的二醇、二硫酚、羟基-硫醇、氨基-醇或氨基硫醇作起始化合物，通过环化或闭环反应来制备。
用几乎等摩尔量的化合物(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)或者用稍微过量摩尔的化合物(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)在如醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)或含水的醇的溶剂中于室温进行反应。同时还可以为反应按排除去付产物水，即通过水与如苯或甲苯溶剂作为共沸混合物使用迪安-斯达克榻分水器或类似装置来除去。在反应物中不存在另外的象巯基、氨基和羧基基团时，对上述反应是有利的，然而，将这些基团进行保护后再进行反应也是行得通的，假若是那样的话，用与方法1中相同的方法能有效地脱保护基。
方法11 通式(Ⅰj)的N-取代的化合物能通过用相应的通式(ⅩⅫ)环仲胺与通式(ⅩⅩⅢ)的囟化物或磺酸酯反应来制备，如果需要可以进行脱保护基。
当起始化合物(ⅩⅩⅢ)是囟化物时，那么反应可以参照上述方法7，用约导摩尔量的化合物(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅢ)，或其中任何一个化合物稍微过量，在溶剂中于室温或加热或回流温度下方便地进行反应。
在某些情况下，加入仲硷或叔碱如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺或二甲胺或无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾能有利于反应平稳地进行。
当起始化合物(ⅩⅩⅢ)是被有机磺酰氧基团取代时，能参照上述方法7，用约等摩尔量的化合物(ⅩⅫ)和(ⅩⅩⅢ)，或者其中一个化合物稍微过量在上面所说的溶剂中于冷的或室温的温度下方便地进行反应。根据各种反应条件来选择反应的周期。
如果反应化合物中不存在巯基、活性的羧基和活性的羟基、也适合于这反应。然而，对反应物组成中引进保护基对于要得到预期化合物是可能的。当化合物中另外还有可反应的氨基时，还可能发生多个N-烷基化，如果是这样的话，应在反应前反应物先引进易消除的保护基而在反应后去除保护基，就有可能得到预期的化合物。
脱保护基能按上述方法1有关叙述来进行。
方法12 其中R3为二胺型取代基的本发明化合物能通过下列方法制备，该方法包括将通式(ⅩⅩⅣ)的胺和通式(ⅩⅩⅤ)的卤化物或磺酸酯反应或用通式(ⅩⅩⅣ)的卤化物或磺酸酯与胺(ⅩⅩⅤ)反应。
当制备对称的二取代的胺化合物时，根据具体情况可以使用化合物(ⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅤ) 中的一个化合物摩尔数对于另一个化合物比约2∶1，最好化合物(ⅩⅩⅣ)是胺而化合物(ⅩⅩⅤ)是卤化物或磺酸酯，并且对于使用每摩尔胺化合物(ⅩⅩⅣ)使用约2摩尔量的化合物(ⅩⅩⅤ)卤化物或磺酸酯。
当所需化合物是单取代胺，或当用单取代胺作起始材料制备二取代胺时，两种反应物用约等摩尔量。其它反应条件如溶剂、温度、添加碱及脱保护基等条件基本上与方法11相同。
在制备所需化合物为单取代胺时，总希望抑制生成叔胺，从而使所预期的产物能得到很好的收率。为了上述目的，D4或D5的氨基必须预先引进保护基形成仲胺来防止产生叔胺，这些保护基如对甲苯磺酰氧基、乙酰基、苯乙酰基磺酰基、三氟甲基磺酰基或双苯磺酰基。
当用由其中D4为卤原子或有机磺酰基化合物(ⅩⅩⅣ)的囟化物或磺酸酯产生的伯胺作起始物料时，化合物(ⅩⅩⅤ)可以是铵。另外，对于采用包括反应物用邻苯二甲酰亚胺钾盐作保护基而在反应后除去的方法是较有利的。
方法13 通式(Ⅰl)的本发明化合物能通过相应的环仲胺(ⅩⅩⅦ)与化合物(ⅩⅩⅧ)反应来制备。反应条件等均与方法11大致相同。
方法14 用方法11相同方法处理起始化合物(ⅩⅩⅨ)和(ⅩⅩ)衍生得到化合物(Ⅰm)。
方法15 式(Ⅰn)的本发明化合物并具有氨基或在R1和/或R2上有单取代或二取代氨基，它能用反应物按方法12同样处理来制备。
方法16 为了制备本发明的那些化合物(Ⅰo)，其中R3是形成五元环的

，如咪唑烷化合物，它们可用各种合成1，3-二唑的方法来制备。在这些合成方法中，一个产生化合物(Ⅰo)的方便方法包括将相应的式(ⅩⅩⅩⅣ)亚乙基二胺化合物(起始化合物)发生闭环或环合，其中亚乙基二胺的二个氮原子中的一个为酰胺形式。同时各种羰基化合物都能用作闭环剂，但考虑到引进烃基取代衍生物时，采用通式(ⅩⅩⅩⅤ)的醛是较好的。
在加入分子筛的惰性有机溶剂(如甲苯)中，通过加热化合物(ⅩⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅩⅤ)来进行反应。
虽然在起始原料中不存在另外的易反应基团如巯基、氨基、羰基时，其对反应是合适的，但是当起始化合物含有这样的基团时，可根据具体情况在操作前对所说的基团进行保护，这样具有保护基的起始化合物也就能容易地进行反应，如果是这样的话，能用方法1相同方法进行脱保护基。
方法17 在本发明的化合物中，有多种化合物能采用还原方法得到(如C＝C还原成C-C，C≡C还原成C＝C或C-C，NO还原成NH，S-S还原成SH)。
在上述给出的实例方法中，本发明化合物的饱和杂环的基本骨架是通过相应的不饱和杂环或不完全氢化杂环的还原形成的。
还原反应在如铂黑、二氧化铂、钯-炭或际内镍等还原催化剂的存在下能有利地进行。
其它制备方法 在前面的叙述中，其中详述了酰胺化、酯化或硫醚化、环化和N-烷基化反应的方法。然而，本发明的化合物含有各种官能团，因此还能根据这些基团的特征选用各种方法来制备。
例如，具有三个游离羰基(作为取代基)的本发明化合物(Ⅰ)能用相应的酯按常规方法通过消除酯基来制备。相反，那些具有低级烷羰基化合物，其作为取代基的酯化羰基能通过用相应的羧酸或它的反应衍生物同低级醇或它的反应衍生物如低级烷基卤化物，以形成酯的常规方法反应来制备。
象这样生成的本发明化合物(Ⅰ)可以以游离形式或它们盐的形式来分离和纯化。该盐类是通过将游离形式的化合物处理成所述反应物的常规盐的方法来制备。
分离和纯化可以通过普通的化学程序进行如萃取、浓缩、结晶、过滤、重结晶和各类色谱层析。
正如前面已经提到的那样，本发明化合物可以产生光学异构体如外消旋体、光学活性物质和非对映体;几何异构体即顺式和反式、和互变异构体即酮和烯醇式，它们可以单体形式或以混合物形式存在。外消旋化合物能通过用合适的起始原料或用普通的光学拆分[如一个包括用通常使用的光学活性酸(如酒石酸)转化为非对映体盐的方法)得到纯的立体化学异构体。非对映体混合物的分离能用常规方法解决如用部分结晶或色谱层析法。几何异构体能通过利用两者之间的不同理化特性来分离。
本发明的化合物(Ⅰ)和它的盐具有抗PAF活性，能用于治疗和预防因PAF引起的各种疾病，特别是它们能用作抗气喘、抗炎剂、抗溃疡剂、过敏性体克症状剂、心脏局部缺血和大脑疾病的治疗剂、肝病、血栓形成和肾炎、用于器官移植的排异抑制剂等。
通式(Ⅰ)的本发明化合物或它们的盐能口服或肠胃外给药或以这些化合物和药物上可允许的载体或赋形剂组成的药物组合物形式给药(如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、药丸、油膏、糖浆、注射剂、吸入剂、栓剂等)。给药剂量取决于病人、给药途径、症状等，但通常用0.1至500毫克剂量，最好每个成年人每天剂量为1至200毫克并每天口服或肠胃外给药2或3次。
下列实例进一步解释本发明。
上述提到的起始化合物和它们的制备在参考实例中作了叙述，起始化合物还包括新化合物。
下文中NMR表示用TMS作内标的核磁共振光谱、MS表示质谱、LAH表示氢化铝锂、HOBT表示1-羟基苯并三氮唑、DCC表示二环己基碳二亚胺、THF表示四氢呋喃、和DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
参考实例1
将二碳酸-二-叔丁酯(2.4g)和10ml1N氢氧化钠水溶液在不高于4℃的温度下加到2.1g2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸(由L-半胱氨酸和吡啶-3-羰甲醛制得)、20ml水和40ml二氧杂环己烷的混合物中，将所得的混合物在室温搅拌30分钟。减压浓缩此反应混合物，然后加入30ml水并用0.5M柠檬酸水溶液将pH值调节到2至3，用乙酸乙酯萃取该混合物，然后用水洗涤萃取液再经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯重结晶而得到1gN-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羧酸。
熔点167°-169℃。
参考实例2
将含于60%乙醇中的吡啶-4-羰甲醛(1.07g)和L-半胱氨酸(1.21g)在回流温度加热4小时。趁温热时将活性碳(100mg)加到反应混合物中，过滤该混合物。冷却后，经过滤收集所得到的结晶沉淀并用乙醇洗涤而得到1.2g2-(4-吡啶基)-噻唑烷-4-羧酸。熔点171-173℃ NMR(DMSO-d) δ3.0～3.5(2H)，3.9～4.2(1H)，5.56和5.78(s，分别地1H)，7.4～7.6(2H)，8.5～8.6(2H) 参考实例3
将1.57g喹啉-3-羰甲醛和1.21gL-半胱氨酸溶于50毫升50%乙醇中，并将该溶液于室温下搅拌1小时。用吸滤法收集所得到的结晶沉淀并用50%乙醇洗涤并干燥之，得到1.95g2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-羧酸。熔点173-175℃(分解)。
参考实例4
将1.20g对氯甲基-(4-苯基丁氧基)苯和1.15g邻苯二甲酰亚胺钾于20mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在100℃搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用三份水然后再用饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，并用乙酸乙酯重结晶残留的固体，得到1.85gN-(对(4-苯基丁氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺。熔点106-107.5℃ (2)
将得自(1)的N-[对-4-苯基丁氧基)苄基]邻苯二甲酰亚胺(920mg)和水合肼(200mg)的10ml乙醇溶液回流3小时。冷却后，滤除沉淀物并将滤液浓缩，在残留物中加入三氯甲烷，滤除不溶物质。将滤液浓缩而得到190mg对(4-苯基丁氧基)苄胺。
NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.5～2.8(2H)，3.75(2H，br)，3.8～4.0(2H)，6.7～6.9(2H)，7.1～7.3(7H) 参考实例5
将1.25g叠氮化钠的2.5ml水溶液加到900mg对氯甲基(庚氧基)苯在25mlN，N-二甲基甲酰氨中的溶液中，并在100℃将该混合物搅拌6小时。冷却后，用水稀释该混合物，并用乙醚萃取其生成物，依次用水、饱和的氯化钠水溶液洗涤乙醚层，然后用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将由此得到的残余油的10ml四氢呋喃溶液于0℃在5分钟内逐滴加到200mg氢化铝锂的15ml四氢呋喃悬浮液中，在相同的温度下将所得到的混合物搅拌1小时然后在室温下再搅拌1小时。然后加入硫酸钠十水合物以分解过量的氢化铝锂。滤除不溶物质后在减压下浓缩滤液得到860mg对庚基氧苄胺。
MSm/z 221(M+) NMR(CDCl3) δ0.8～1.0(3H)，1.2～1.5(10H)，1.6～1.9(2H)，3.80(2H，s)，3.94(2H，t)，6.87(2H，d)，7.22(2H，d) 参考实例6 (1)
将380mg间羟基苯甲醛，600mg1-溴-4-苯基丁烷和580mg碳酸钾于3mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液在室温下搅拌过液。用乙酸乙酯稀释反应混合物后，依次用水、1N氢氧化钠、水、饱和氯化钠水溶液洗涤之，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩乙酸乙酯层得到660mg间(4-苯基丁氧基)苯甲醛 MSm/z 254(M+) NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.6～2.8(2H)，4.06(2H，t)，7.2～7.4(9H)，9.96(1H，s)
在溶于10ml甲醇的660mg间(4-苯基丁氧基)苯甲醛的溶液中加入硼氢化钠(200mg)，并于室温下搅拌此混合物2小时。然后在减压下浓缩此混合物，再将5%的盐酸加到浓缩的残留物中，用乙酸乙酯萃取生成物，用水洗涤乙酸乙酯萃取层，再用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩，生成510mg间(4-苯基丁氧基)苄醇。
NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.6～2.8(2H)，3.9～4.1(2H)，4.60(2H，s)，7.2～7.5(9H) (3)
将间(4-苯基丁氧基)苄醇(510mg)溶于5ml苯中，加入1.4g亚硫酰氯，在室温搅拌此混合物4小时，将反应的混合物在减压下浓缩，得到520mg间氯甲基-(4-苯基丁氧基)苯。然后用参考实例4的方法处理此化合物而得到470mg间(4-苯基丁氧基)苄胺。
MSm/z 255(M+) NMR(CDCl3) δ1.6～1.9(4H)，2.6～2.8(2H)，3.6～3.9(2H)，3.9～4.1(2H)，6.7～6.9(3H)，7.2～7.4(6H) 参考实例7
将320mg 2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑、430mg 1-溴-4-苯基丁烷和350mg碳酸钾于5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释后，依次用水、1N氢氧化钠、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤反应混合物，然后用无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将所得到的残留物用乙酸乙酯重结晶、得到300mg 2-氨基-5-[(4-苯基丁基)硫代]-1，3，4-噻二唑。熔点111℃。C12H15N3S2的元素分析 计算值C(%)H(%)N(%)S(%) 54.315.7015.8324.16 实测值54.295.6915.8823.90 参考实例8
将5.0g2，4-二羟基-3-丙基苯基甲基酮，11.1g1，3-二溴丁烷，6.0g碳酸钾和50mg溴化四-1正丁基铵在130ml丙酮中的混合物回流过夜。冷却后，滤除不溶物质并将滤液浓缩。用硅胶色谱柱提纯残留物(洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝8∶1)得到2.47g1-[4-(3-溴代丁氧基)-2-羟基-3-丙基苯基]乙酮。熔点53-55℃ C15H21O3Br的元素分析 C(%)H(%)Br(%) 计算值54.726.4324.27 实测值54.986.4023.91 参考实例9
将含有2.47g1-溴-4-苯基丁烷的5ml2-丁酮溶液于室温下加到1.93g1-乙氧羰基哌嗪、1.76g碳酸钾和15ml2-丁酮的混合物中。在80℃搅拌12小时后，使该混合物冷却，然后加水并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤萃取液，然后用无水硫酸钠干燥之。将减压浓缩萃取液后所得的残留物在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液己烷-乙酸乙酯＝4∶1)，得到1-乙氧羰基-4-(4-苯基丁基)哌嗪。将所得到的化合物溶于20ml乙醇和20ml10%氢氧化钠的水溶液中，在100℃将该溶液搅拌12小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并用硫酸钠干燥。经减压浓缩后，用硅胶色谱柱提纯残留物(洗脱液∶氯仿-甲醇-25%氨水＝100∶10∶1)而得到1.5g1-(4-苯基丁基)哌嗪油状物 NMR(CDCl3) δ1.34～1.85(4H，m)，2.20～3.04(12H，m)，7.04～7.40(5H，m) MSm/z 217(M+) 参考实例10
用1-乙氧基羰基哌嗪和1-溴-3-苯基丙烷作起始原料并用与参考实例9相同的方法处理而得到1-(3-苯丙基)哌嗪 NMR(CDCl3) δ1.63～1.97(2H，m)，2.44～3.00(12H，m)，7.04～7.44(5H，m) MSm/z 203(M+) 参考实例11
将含有6.43g二碳酸二叔丁酯的5ml四氢呋喃溶液在室温下加到3.06g对氨基苯酚和30ml10%氢氧化钠的水溶液混合物中。在80℃将该混合物搅拌12小时，然后冷却并用乙酸乙酯萃取。
用无水硫酸钠干燥萃取液并减压浓缩。用硅胶色谱柱提纯所得到的残留物(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)得到4.35g对(叔丁氧羰基氨基)苯酚。在室温下将由此得到的化合物300mg，碳酸钾210mg和2-丁酮混合物一起10ml搅拌30分钟，然后加入含有310mg1-溴-4-苯基丁烷的5ml2-丁酮溶液，在80℃将该混合物搅拌12小时。冷却后，将水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取其中的有机物质。依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用硅胶色谱柱提纯(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1)得到1-(四丁氧羰基氨基)-4-(4-苯基丁氧基)苯(0.2g)。将三氟乙酸(5ml)加到用冰冷却而得到的化合物中，在冰冷却下将此混合物搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并进行减压浓缩，得到0.13g对(4-苯基丁氧基)苯胺 NMR(CDCl3) δ1.66～1.90(4H，m)，2.67(2H，t)，3.90(2H，t)，6.56～6.82(4H，m)，7.13～7.33(5H，m) MSm/z 241(M+) 参考实例12
将20g5-苯基戊-1-醇和30ml47%溴氢酸的混合物回流6小时。将此反应混合物冷却并用正己烷萃取。用水洗涤此萃取液，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得的残余物在硅胶色谱柱上提纯(洗脱液∶正己烷-乙酸乙酯＝100∶1)得到16.87g1-溴-5-苯基戊烷。
NMR(CDCl3) δ1.28～2.03(6H，m)，2.63(2H，t)，3.42(2H，t)，7.08～7.40(5H，m) MSm/z 228(M++1) 参考实例13 (1)
在冰浴冷却下，含有1.11g环戊烷甲醇和1.50g三乙胺的30ml二氯甲烷溶液于5分钟内逐滴加入甲磺酰氯1.52g。将此反应混合物在室温搅拌30分钟并3依次用三份水和一份饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩而得到2.06g甲磺酸环戊甲酯 NMR(CDCl3) δ1.1～1.9(8H)，2.1～2.5(1H，m)，2.02(3H，s)，4.13(2H，d，J＝7Hz)， MSm/z 178(M+) (2)
在70℃将含有0.80g由(1)得到的甲磺酸环戊甲酯、0.60g对羟苯甲醛和0.93g无水碳酸钾的6mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释此反应混合物并用水洗涤。依次用1N氢氧化钠，水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩得到460mg对环戊甲氧基苯甲醛。
NMR(CDCl3) δ1.2～2.0(8H)，2.40(1H，五重线，J＝7Hz)，3.92(2H，d，J＝7Hz)，6.99(2H，d，J＝10Hz)，7.86(2H，d，J＝10Hz)，9.88(1H，s) MSm/z 204(M+)
参考实例14
将含于15mlN，N-二甲基甲酰胺中的1.00g对羟基苯甲醛、1.46g异戊基碘和1.80g碳酸钾的混合物于室温下搅拌两天。加水于反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用1N氢氧化钠、水、饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩得到1.34g对(3-甲基丁氧基)苯甲醛 NMR(CDCl3) δ0.97(6H，d，J＝7Hz)，1.6～1.9(3H)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，9.90(1H，s) MSm/z 192(M+) 参考实例15至17 用与参考实例14相同的方法制得下列化合物。
参考实例15物理化学性质 NMR(CDCl3) δ2.18(2H，m)，2.83 对(3-苯基丙氧基)苯甲醛(2H，brt)，4.03(2H， t，J＝7Hz)，6.87(2H， d，J＝9Hz)，7.22(5H， br)，7.82(2H，d， J＝9Hz)，9.88(1H，s) MSm/z 240(M+)
参考实例16物理化学性质

NMR(CDCl3) 对(3-苯氧丙氧基)苯甲醛δ2.30(2H，五重线， J＝6Hz)，4.19(2H，t， J＝6Hz)，4.39(2H，t， J＝6Hz)，6.7～7.3(7H)， 7.87(2H，d，J＝9Hz)， 9.93(1H，s) MSm/z 256(M+) 参考实例17物理化学性质 NMR(CDCl3) 3-甲氧-4-(4-苯基丁氧基)δ1.6～2.0(4H)，2.6～2.8 苯甲醛(2H)，3.90(3H，s)， 4.10(2H，br，t)，6.93 (2H，d，J＝9Hz)，7.1～7.5 (7H)，9.85(1H，s) MSm/z 284(M+) 参考实例18
将氰基硼氢钠(330mg)加到含于20ml甲醇中的770mg对丙氧基苯甲醛和4.0g乙酸铵的溶液中，并将此混合物在室温搅拌40小时。加入浓盐酸调节反应混合物的pH值等于或低于2，然后浓缩。将残留物溶于水

并用乙酸乙酯洗涤此溶液。加入固体氢氧化钾以调节水层的pH值等于或高于11，并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用水、饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到110mg对异丙氧基苄胺 NMR(CDCl3) δ1.28(6H，d，J＝6Hz)，1.50(2H，与D2O交换)，3.71(2H，s)，4.46(1H，hep.，J＝6Hz)，6.75(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz) MSm/z 165(M+) 参考实例19至21 用与参考实例18相同的方法得到下列化合物 参考实例19物理化学性质 NMR(CDCl3) δ1.02(6H，d，J＝7Hz)， 对(2-甲基丙氧基)苄胺 1.5(2H，与D2O交换 )，2.06(1H)，3.70 (2H，d，J＝6Hz)，3.77 (2H，s)，6.84(2H，d， J＝9Hz)，7.20(2H，d， J＝9Hz) MSm/z 179(M+) 参考实例20物理化学性质 NMR(CDCl3) δ0.97(6H，d，J＝6Hz)， 对(4-甲基戊氧基)苄胺 1.5(2H，与D2O交换 )，1.3～2.1(5H)，3.78 (2H，s)，3.95(2H，t， J＝6Hz)，6.86(2H，d， J＝9Hz)，7.23(2H，d， J＝9Hz) MSm/z 207(M+)
参考实例21物理化学性质 NMR(CDCl3) 对环戊基甲氧基苄胺δ1.2～1.9(10H)，1.38 (1H，m)，3.80(2H，s)， 3.83(2H，d，J＝7Hz)， 6.87(2H，d，J＝9Hz)， 7.23(2H，d，J＝9Hz) MSm/z 205(M+) 参考实例22
在含有750mg对(3-苯基丙氧基)苯甲醛和2.3g羟胺盐酸化物的20ml甲醇溶液中于冷却下加入10%氢氧化钠以调节其pH值为8。将此混合物搅拌1小时，然后蒸发甲醇。加水于残留物中并用乙酸乙酯萃取生成物，分别用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并浓缩而得到750mg对(3-苯基丙氧基)苯甲醛肟。在-30℃时将含有此产物的10ml四氢呋喃溶液逐滴加到300mg氢化铝锂悬浮液中。在-30℃搅拌20分钟后，温度升至室温然后再搅拌2小时。用十水硫酸钠分解过量氢化铝锂，再过滤反应混合物。用乙酸乙酯稀释滤液并用10%盐酸洗涤。用固体氢氧化钾使盐酸层变为碱性并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用水、饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩而得到260mg对(3-苯基丙氧基)苄胺 NMR(CDCl3) δ1.6(2H，与D2O交换)，2.00～2.35(2H，m)，2.70～3.00(2H，m)，3.81(2H，s)，3.97(2H，t，

J＝6Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.25(5H，s) MSm/z 241(M+) 参考实例23至27 用与参考实例22相同的方法制得下列化合物 参考实例23物理化学性质 NMR(CDCl3) 2-(3-苯氧基丙氧基)-苄胺 δ1.75(2H，与D2O交换 )，2.23(2H， quintet，J＝6Hz)，3.76 (2H，s)，4.14(4H，t， J＝6Hz)，6.8～7.4(9H) MSm/z 257(M+) 参考实例24物理化学性质 NMR(CDCl3) 对丁基苄胺δ0.91(3H，t，J＝7Hz)， 1.2～1.7(4H)，1.6(2H， 与D2O交换)， 2.60(2H，t，J＝7Hz)， 3.82(2H，s)，7.1～7.3 (4H) MSm/z 163(M+) 参考实例25物理化学性质

NMR(CDCl3) 对异丙基苄胺δ1.24(6H，d，J＝7Hz)， 1.60(2H，与D2O交换 )，2.90(1H， heptet，J＝7Hz)，3.83 (2H，s)，7.23(4H，brs) MSm/z 149(M+)

参考实例26物理化学性质 NMR(CDCl3) N-甲基-N-[对(3-苄基丙氧δ2.0～2.3(2H)，2.2(1H， 基)]苄胺 D2O)， 2.43(3H，s)，2.7～2.9 (2H)，3.69(2H，s)， 3.96(2H，t，J＝7Hz)， 6.85(2H，d，J＝9Hz)， 7.23(2H，d，J＝9Hz)， 7.24(5H) MSm/z 255(M+) 参考实例27物理化学性质 NMR(CDCl3) [3-甲氧基-4-(4-苯基丁δ1.5～1.9(6H)，2.7(2H， 氧基)]苄胺m)，3.49(2H，brs)， 3.87(3H，s)，4.0(2H， m)，6.8～7.0(3H)， 7.2～7.3(5H) MSm/z 285(M+) 参考实例28
在-10℃下将氢化铝锂(350mg)逐步加到含有1.35g对(3-甲基丁氧基)苯甲醛的50ml四氢呋喃溶液中。在室温搅拌1小时后，用十水硫酸钠分解过量的氢化铝锂。从混合物中滤除不溶物质，将滤液浓缩得到1.33g对(3-甲基丁氧基)苄醇。将亚硫酰氯(3g)加到含有所制得的化合物的25ml苯溶液中。将此混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩此反应混合物得到1.45g对(3-甲基丁氧基)苄氯。向含此化合物的50mlN，N-二甲基甲酰胺中，于冰冷却的条件下加入含3.3g叠氮化钠的14ml水溶液，于室温下搅拌过夜，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。分别用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到1.48g对(3-甲基丁氧基)苄基叠氮，向此化合物的30ml四氢呋喃溶液中于用冰冷却的条件下加入500mg的氢化铝锂，使此反应混合物的温度逐渐升至室温，将此混合物搅拌2小时。用十水硫酸钠分解过量的氢化铝锂。滤除不溶物质，在减压下浓缩滤液而得到1.13g对(3-甲基丁氧基)苄胺。
NMR(CDCl3) δ0.95(6H，d，J＝7Hz)，1.5(2H，D2O)，1.6～1.9(3H)，3.80(2H，s)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz) MSm/z 193(M+) 参考实例29
于-10至5℃下将含0.67g氯甲酸乙酯的2ml四氢呋喃溶液加到含有1.01g的4-羧基哌啶-1-羧酸乙酯和0.72g三乙胺的20ml四氢呋喃中，搅拌此混合物30分钟。滤除所得到的结晶沉淀。将滤液加到含0.57g硼氢化钠的10ml水溶液中并用冰冷却30分钟，并且在室温再搅拌该混合物30分钟。在冰冷却下用1N盐酸酸化反应混合物然后用乙醚萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯水钠水溶液洗涤乙醚层，然后用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶色谱柱提纯残留物，洗脱液为己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V)混合物，制得0.69g4-羟甲基哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ0.88～1.42(1H，br)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42～2.00(5H，m)，2.77(2H，dt，J＝12.0，3.0Hz)，3.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00～4.36(2H，m) MSm/z 187(M+) (2)
在-60至50℃的温度范围内将含有1.97g二甲亚砜的5ml二氯甲烷加到含有1.59g草酰氯的30ml二氯甲烷溶液中。五分钟后逐滴加入含有2.11g4-羟基甲基哌啶-1-羧酸乙酯的10ml二氯甲烷溶液，将所得到的混合物搅拌15分钟。再将三乙胺(5.73g)加到反应混合物中，将整个混合物搅拌5分钟，然后在室温下再搅拌15分钟，将水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所得到的混合物。依次用1N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到1.97g4-甲酰哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42～2.10(4H，m)，2.24～2.65(1H，m)，2.65～3.24(2H，m)，3.82～4.41(4H，m)，9.68(1H，s) MSm/z 185(M+) (3)
将氢化钠(0.24g)加到6ml二甲基亚砜中，在75℃搅拌此混合物30分钟然后冷却至室温。在室温下向其中加入2.1g氯化苄基三苯基鏻在5ml二甲基亚砜中的悬浮液，搅拌此混合物15分钟。在此混合物中加入含有0.93g4-甲酰哌啶-1-羧酸乙酯的5ml二甲基亚砜溶液，并将此混合物搅拌1小时。加水后用乙醚萃取此混合物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物在硅胶色谱柱(35g)上提纯。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脱得到1.13g4-苯乙烯基哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10～1.95(4H，m)，2.03～2.58(1H，m)，2.58～3.05(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.88～4.40(2H，m)，5.46(1/7H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.13(6/7H，dd，J＝16.0，6.0Hz)，6.42(1/7H，d，J＝12.0Hz)，6.43(6/7H，d，J＝16.0Hz)，7.08～7.45(5H，m) MSm/z 259(M+) (4)
将含有0.8g4-苯乙烯哌啶-1-羧酸乙酯和80mg10%披钯-碳混合物的40ml乙酸乙酯的混合物于室温下进行催化还原直到氢的吸收作用停止。滤除催化剂，并将滤液于减压下浓缩得到0.8g4-(2-苯基乙基)哌啶-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝8.0Hz)，0.72～2.01(7H，m)，2.50～2.98(4H，m)，3.89～4.42(2H，m)，4.14(2H，q，J＝8.0Hz)，7.02～7.54(5H，m) MSm/z 261(M+) (5)
将0.70g4-(2-苯基乙基)-哌啶-1-羧酸乙酯与6ml47%氢溴酸的混合物在100℃回流6小时。加入少量的水以溶解形成的结晶体，用乙醚洗涤溶液，用20%氢氧化钠使水层变成碱性。用氯化钠盐折后，用乙醚萃取水层。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，制得0.42g4-(2-苯基乙基)哌啶。
NMR(CDCl3) δ0.78～2.06(8H，m)，2.30～2.86(4H，m)，2.86～3.32(2H，m)，6.95～7.50(5H，m) MSm/z 189(M+) 参考实例30至32 使用参考实例29(2)的1-(40甲酰)哌啶羧酸乙酯和


Ph(CH)uPPh.Br(u＝2至4)，以参考实例29(3)至(5)的相同方法处理而得到下列化合物 参考实例30物理化学性质 NMR(CDCl3) 4-(3-苯丙基)哌啶δ0.75～2.05(10H，m)， 2.30～2.76(4H，m)， 2.83～3.24(2H，m)， 7.04～7.49(5H，m) MSm/z 203(M+) 参考实例31物理化学性质 NMR(CDCl3) 4-(4-苯丁基)哌啶δ0.78～1.82(11H，m)， 1.12(1H，s)， 2.35～2.75(4H，m)， 2.84～3.21(2H，m)， 7.04～7.45(5H，m) MSm/z 217(M+) 参考实例32物理化学性质 NMR(CDCl3) 4-(5-苯戊基)哌啶δ0.81～1.90(14H，m)， 2.35～2.80(4H，m)， 2.86～3.23(2H，m)， 7.02～7.42(5H，m) MSm/z 231(M+) 参考实例33
在室温下将2N盐酸加到含有1.10g高哌嗪的15ml水溶液中直到pH值为2。然后在pH值为2.0至3.5的范围内交替地分批加入40%乙酸钠水溶液和1.28g氯甲酸乙酯，在室温下将所得到的反应混合物的搅拌2小时。用乙酸乙酯洗涤反应混合物，加入碳酸钾使水层饱和并用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩而制得1.27g1-高哌嗪羧酸乙酯 NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.60～1.99(3H，m)，2.75～3.04(4H，m)，3.30～3.65(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz) MSm/z 172(M+) (2)
将碳酸钾(0.80g)加到含有0.86g1-高哌嗪羧酯乙酯和0.90g溴化苄的5ml四氢呋喃溶液中并将此混合物回流4小时。然后加水，并用乙苄的5ml四氢呋喃溶液中并将此混合物回流4小时。然后加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物在硅胶色谱柱上提纯。用己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合物洗脱而制得1.06g4-苄基高哌嗪-1-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3) δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.62～2.05(2H，m)，2.50～2.81(4H，m)，3.32～3.75(4H，m)，3.61(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，7.29(5H，s) MSm/z 262(M+) (3)
在100℃将0.85g4-苄基高哌嗪-1-羧酸乙酯和5ml47%氢溴酸加热10小时。加入少量水后用乙酸乙酯洗涤该反应混合物，用30%氢氧化钠使水层变成碱性，用氯化钠盐析后用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，制得0.55g1-苄基高哌嗪 NMR(CDCl3) δ1.60～1.96(2H，m)，1.91(1H，s)，2.52～2.80(4H，m)，2.80～3.07(4H，m)，3.68(2H，s)，7.12～7.45(5H，m) MSm/z190 参考实例34至37 用与参考实例33(2)和(3)相同的方法制得下列化合物


参考实例34物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(2-苯乙基)高哌嗪δ1.60～1.92(2H，m)， 2.03(1H，s)， 2.58～3.09(12H，m)， 7.05～7.43(5H，m) MSm/z 204(M+) 参考实例35物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(3-苯丙基)高哌嗪δ1.58～1.98(4H，m)， 2.08(1H，s)， 2.16～2.78(8H，m)， 2.78～3.02(4H，m)， 6.95～7.45(5H，m) MSm/z 218(M+) 参考实例36物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(4-甲基戊基)高哌嗪δ0.89(6H，d，J＝6Hz)， 0.96～2.91(7H，m)， 2.11(1H，s)， 2.35～2.57(2H，m)， 2.57～2.79(4H，m)， 2.80～3.04(4H，m) MSm/z 184(M+)
参考实例37物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-庚基高哌嗪δ0.73～1.01(3H，m)， 1.08～1.61(11H，m)， 1.63～1.93(2H，m)， 2.32～2.80(6H，m)， 2.82～3.08(4H，m). 参考实例38
将2.02g1-哌嗪羧酸乙酯，1.92g无水碳酸钾，3.08g癸基溴和20ml2-丁酮的混合物在80℃搅拌过夜，加水后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用3N盐酸萃取乙酸乙酯层。用碳酸钾使萃取液呈碱性然后再用乙酸乙酯萃取，用水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将乙醇(20ml)和20ml10%氢氧化钠水溶液加到残留物中，并将此混合物在100℃搅拌过夜。冷却反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，制得0.38g1-癸基哌嗪油状物 NMR(CDCl3) δ0.73～1.74(19H，m)，2.16～2.52(6H，m)，2.84～2.98(4H，m) MSm/z 226(M+) 参考实例39至50 应用与参考实例38相同的方法制得下列化合物。



参考实例39物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(3-甲基丁基)哌嗪δ0.89(6H，d)， 1.12～1.74(3H，m)， 2.13～2.52(6H，m)， 2.80～3.00(4H，m) MSm/z 156(M+) 参考实例40物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(4-甲基戊基)哌嗪δ0.88(6H，d，J＝7Hz)， 1.00～1.73(5H，m)， 2.09(1H，s)， 2.17～2.56(4H，m)， 2.78～3.05(4H，m) 参考实例41物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-己基哌嗪δ0.90(3H，t)， 1.12～1.72(8H，m)， 2.20～2.52(6H，m)， 2.82～3.00(4H，m) MSm/z 170(M+)


参考实例42物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-庚基-哌嗪δ0.90(3H，t)， 1.14～1.72(10H，m)， 2.20～2.56(6H，m)， 2.80～3.04(4H，m) MSm/z 184(M+) 参考实例43物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-辛基-哌嗪δ0.90(6H，d)， 1.12～1.40(12H，m)， 2.16～2.56(6H，m)， 2.80～3.00(4H，m) MSm/z 178(M+) 参考实例44物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-环戊基甲基哌嗪δ1.04～2.52(15H，m)， 2.80～3.00(4H，m)


参考实例45物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(4-氧-4-苯丁基)哌嗪δ1.72～3.20(14H，m)， 7.26～7.64(3H，m)， 7.90～8.10(2H，m) MSm/z 231(M+) 参考实例46物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-[4-(对溴苯基)-4-氧丁基]δ1.80～2.10(4H，m)， 哌嗪2.26～2.50(6H，m)， 2.72～2.90(4H，m)， 7.52～7.72(2H，m)， 7.76～8.00(2H，m) 参考实例47物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(2-氧-2-苯乙基)哌嗪δ2.40～2.76(4H，m)， 2.76～3.12(4H，m)， 3.80(2H，s)， 7.22～7.64(3H，m)， 7.88～8.14(2H，m) MSm/z 204(M+)


参考实例48物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(2-苯乙基)哌嗪δ2.23～2.97(12H，m)， 7.10～7.36(5H，m) MSm/z 189(M+) 参考实例49物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(5-苯戊基)哌嗪δ1.14～1.84(6H，m)， 2.16～2.72(8H，m)， 2.78～3.02(4H，m)， 7.04～7.40(5H，m) MSm/z 231(M+) 参考实例50物理化学性质 NMR(CDCl3) 1-(3-苯氧丙基)哌嗪δ1.6～2.3(2H，m)， 2.4～3.2(10H，m)， 4.06(2H，t)， 6.7～7.5(5H，m) 参考实例51
将硼氢化钠(500mg)加到1.6g1-哌嗪羧酸乙酯、1.3g对甲苯甲醛和30ml乙醇的混合物中，将此混合物搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，然后加入50ml水，并用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。再用稀盐酸萃取乙酸乙酯萃取液。用乙酸乙酯洗涤稀盐酸萃取液，用碳酸氢钠使萃取液呈碱性并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，用无水碳酸钾干燥并减压浓缩，制得0.8g4-对甲苯基甲基-1-哌嗪羧酸乙酯油状物。用参考实例38所述的方法脱除制得的化合物的羰乙氧基，得到0.36g1-对甲苯基甲基哌嗪油状物。
NMR(CDCl3) δ2.42(3H，s，CH3)，2.3～2.6(4H，m)，2.7～3.1(4H，m)，3.43(2H，s，CH2)，7.14(4H，s) 参考实例52
使用1-哌嗪羧酸乙酯和肉桂醛做原料，用参考实例51相同的方法处理制得1-肉桂基哌嗪油状物 NMR(CDCl3) δ2.2～2.6(4H，m)，2.8～3.0(4H，m)，3.16(2H，d，CH2)，6.28(1H，dt)，6.56(1H，d)，7.0～7.5(5H，m) 参考实例53
将1.72克L-N-甲基半胱氨酸、1.07克烟碱醛和2毫升水的混合物在室温下搅拌24小时。将0.8毫升吡啶和1毫升乙醇加入反应混合物，并过滤收集生成的结晶沉淀物，用乙醇洗涤后干燥得到0.74克3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸。
NMR(DMSO-d6) δ2.24，2.32(3H/2×2，s，N-CH3)，3.00～3.64(5/2H，m)，4.16～4.32(H/2，m)，4.92，5.36(H/2×2，s)，7.10～7.32(1H，m)，7.80～8.00(1H，m)，8.44～8.72(2H，m) MS(FAB)m/z 225(M+H)+ 参考实例54
将3.63克3-乙酰基吡啶，3.63克L-半胱氨酸、25毫升水和25毫升乙醇的混合物加热回流24小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入异丙醇于残余物中，并过滤收集生成的粉末。将乙醇加入粉末中，过滤不溶解物质，并浓缩滤液直至干燥。将残余物溶解于水，并在冰冷和搅拌下加入稀释的盐酸至pH6，过滤收集生成的粉末，用乙醇洗涤后，干燥得到2.54克2-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸。
NMR(DMSO-d6) δ1.78and1.88(s，respectively3H)，2.92～3.56(2H，m)，3.56～4.38(1H，m)，7.20～7.44(1H，m)，7.80～9.08(1H，m)，9.32～9.52(1H，m)，9.68～9.86(1H，m) MS(FAB)m/z 225(M+H)+ 参考实例55
将3.68克二-2-吡啶基酮、2.42克L-半胱氨酸、25毫升水和25毫升乙醇的混合物加热回流3.5小时。让混合物冷却后，过滤不溶解物质，并在减压下浓缩滤液直至干燥。残余物依次用乙酸乙酯和醚洗涤，得0.63克2，2-二(2-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸。
NMR(DMSO-d6) δ2.85～4.15(3H，m)，7.20～8.90(8H，m) 参考实例56
将二碳酸二-叔-丁酯(7.85克)及35毫升1N氢氧化钠加入4.00克3-哌啶甲醇在50毫升二噁烷和30毫升水的0℃溶液中。让反应混合物升至室温，然后搅拌1.5小时。用乙酸乙酯提取产物。乙酸乙酯层依次用水及饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩得到7.20克1-叔-丁氧羰基哌啶-3-甲醇，熔点77-79℃。
NMR(CDCl3) δ1.48(9H，s)，1.4～1.9(4H)，2.6～3.2(4H)，3.6～3.9(4H) MSm/z 215(M+) 参考实例57
将二甲亚砜(0.85毫升)加入0.50毫升草酰氯在10毫升二氯甲烷的-60℃溶液中。3分钟后，将1.08克1-叔-丁氧基羰基哌啶-3-甲醇在10毫升二氯甲烷的溶液滴加5分钟入其中。再搅拌15分钟后混合物中加入3.0毫升三乙胺，再搅拌5分钟，将水(20毫升)加入反应混合物中，经摇匀后，将二氯甲烷层分出。二氯甲烷层依次用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液，水及饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，并于减压下将之浓缩，得到0.98克1-叔丁氧羰基哌啶-3-甲醛。
NMR(CDCl3) δ1.46(9H，s)，1.4～2.0(4H)，2.40(1H，m，w/z＝21Hz)，3.10(1H，dd，J＝8.5and14Hz)，3.65(1H，ddd，J＝4，5and12.5Hz)，3.94(1H，dd，J＝4and14Hz)，9.68(1H，s) MSm/z 213(M+)

参考实例58至67 按参考实例2相同的方法制得下列化合物。
期望的产物 化学结构及化学名称物理化学特性 参考实例58 NMR(DMSO-d6) 2-[3-(4-二甲氨基吡啶基)]δ2.85(6H，s)，2.98～3.56 噻啶烷-4-羧酸(2H，m)，3.72～4.44(1H， m)，5.68，5.92(1H， s)，6.80～7.00(1H，m)， 8.16～8.34(1H，m)， 8.60～8.75(1H，m) MS(FAB)m/z 254(M+H)+ 参考实例59物理化学特性 熔点154～155℃(分解) 2-[3-(5，6-二甲氧基-吡 MS(FAB)m/Z 271(M+H)+ 啶基)]噻唑烷-4-羧酸


参考实例60物理化学特性 NMR(DMSO-d6) 2-[3-(2-甲基吡啶基)]-噻δ2.60(3H，s)，2.80～4.60 唑烷-4-羧酸(3H，m)，5.70，6.00 (1H，s)，7.00～8.50(3H， m) 参考实例61物理化学特性 熔点169-171℃(分解) NMR(CDCl3+DMSO-d6) 2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶δ1.48(9H，s)，1.4～2.1 基)噻唑烷-4-羧酸(5H)，2.6～3.0(1H)， 2.95(1H，dd，J＝7and 10Hz)，3.22(1H，dd， J＝7and10Hz)，3.6～4.0 (1H)，3.96(1H，t， J＝7Hz)，4.49(1H，d， J＝8Hz)，6.3(2H，br， 与D2O互换) 参考实例62物理化学特性 熔点144-146℃ (分解) 元素分析 (C8H9N3O2S)

2-(2-吡嗪基)噻唑烷-4- 羧酸 C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值45.494.2919.8915.18 实测值45.204.1819.7615.43 参考实例63物理化学特性 熔点204-207℃ MSm/Z 225(M++1) 2(3-吡啶基)-3，4，5，6-四氢 -2H-噻嗪-4-羧酸 参考实例64物理化学特性 熔点165-167℃ 元素分析 (C8H9NO2S2) 2-(3-噻吩基)噻唑烷-4- 羧酸 C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值44.634.216.5129.79 实测值44.574.236.4929.99 参考实例65物理化学特性 熔点169～170℃ (分解)


元素分析 (C8H9NO3S) 2-(3-呋喃基)噻唑烷-4- 羧酸 C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值48.234.557.0316.09 实测值48.034.517.0016.28 参考实例66物理化学特性 熔点148～147℃ (分解) MS(FAB)m/Z 213(M++1) 2-(3-(1-甲基吡咯基)]-噻 唑烷-4-羧酸 参考实例67物理化学特性 熔点143～144℃ MS(FAB)m/Z1239(M+1) 5-5-二甲基-2-(3-吡啶)- 噻唑烷-4-羧酸 参考实例68
将草酰氯(1.31毫升)和50毫克N，N-二甲基甲酰胺加入3.10克3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的30毫升二氯甲烷-78℃溶液中。反应混合物缓慢地暖至室温，然后搅拌12小时。过滤收集生成的沉淀物，并干燥得1.90克1，3-二氧-5-(3-吡啶基)噻唑烷并[3，4-C]噁唑烷氯化氢。熔点170℃(分解)。
元素分析(C10H9ClN3O3S) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值44.043.3310.2711.7613.00 实测值43.943.3710.2411.7613.30 参考实例69
将10%钯披碳(200毫克)加入5.34克4-甲氧基肉桂酸的甲醇溶液中，在氢气下搅拌混合物直至氢气的吸收停止。滤除催化剂，并于减压下浓缩滤液，得到5.43克3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
NMR(CDCl3) δ2.34～3.15(4H)，3.76(3H，s)，6.64～7.30(4H)，11.00(1H，s) 参考实例70

将3-(4-甲氧基苯基)丙酸的100毫升无水醚溶液在室温搅拌下20分钟内滴加入1.10克氢化铝锂的50毫升无水醚悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，混合物加热回流1小时。冷却后，将水加入，并用冰冷。再加入10%盐酸使混合物呈酸性，然后用醚提取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得5.06克3-(4-甲氧基苯基)丙醇。
NMR(CDCl3) δ1.60～2.16(2H)，2.38～2.95(3H)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，3.80(3H，s)，6.71～7.30(4H) 参考实例71至74 按参考实例69和70中的相同方法，制得下列化合物。在参考实例73和74中，氧化铂用作催化还原的催化剂。
所期望的化合物 化学结构及化学名称 参考实例71物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(4-甲基苯基)丙醇δ1.58～2.10(2H)，2.26 (3H，s)，2.49～2.83 (3H)，3.60(2H，t， J＝6Hz)，7.00(4H，s) 参考实例72物理化学特性


NMR(CDCl3) 3-(3，4-二甲氧基苯基)-δ1.60～2.14(2H)，2.49～ 丙醇2.90(3H)，3.65(2H， t)，3.82(6H，s)，6.73 (3H，s) 参考实例73物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氯苯基)丙醇δ1.60～2.14(2H)，1.77 (1H，s)，2.54～2.90 (2H)，3.65(2H，t)， 6.95～7.40(4H) 参考实例74物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氟苯基)丙醇δ1.55～2.16(2H)，2.01 (1H，s)，2.48～2.88 (2H)，3.65(2H，t)， 6.65～7.31(4H) 参考实例75
将5.80克对硝基肉桂酸，10.4克甲基碘，10.4克无水碳酸钾，和200毫升丙酮的混合物在室温下搅拌2天。过滤生成的沉淀物，在减压下浓缩滤液，并在加入水之后，用乙酸乙酯提取残余物。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下将之浓缩，得3.30克4-硝基肉桂酸甲酯。
NMR(CDCl3) δ3.83(3H，s)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，7.50～7.95(3H)，8.21(2H，d，J＝9Hz). 参考实例76
将1.20克邻甲苯甲醛的20毫升的无水四氢呋喃溶液在室温下加入3.67克(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯的20毫升无水四氢呋喃悬浮液中，并将混合物加热回流15小时。然后在减压下蒸掉溶剂，残余物经硅胶柱色谱(40克)处理，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得1.65克2-甲基肉桂酸甲酯。
NMR(CDCl3) δtrans-form，2.45(3H，s)，3.80(3H，s)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.99～7.66(4H)，7.97(1H，d，J＝16Hz) cis-form，2.29(s)，3.63(s)，6.03(d，J＝12Hz)

参考实例77及78 按参考实例69及70中的相同方法，合成以下化合物。
期望的化合物 化学结构及化学名称 参考实例77物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(2-甲基酚)丙醇δ1.57～2.11(2H)，1.86 (1H，s)，2.51～2.90 (2H)，3.69(2H，t， J＝6Hz)，7.10(4H，s). 参考实例78物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氨基酚)丙醇δ1.54～2.10(2H)，2.40～ 3.10(5H)，3.62(2H， t，J＝6Hz)，6.46～7.10 (4H). 参考实例79
在氩气流下，将1M过氢化物/四氢呋喃(3.3毫升)在无水四氢呋喃(5毫升)的溶液冷却至-50至-60℃。滴加入用参考实例69和76的步骤从4-氰基苯甲醛和(三苯基正膦亚基)-乙酸甲酯合成的210毫克3-(4-氰基苯基)-丙酸甲酯在2毫升四氢呋喃的溶液。生成的混合物在这个温度下搅拌10分钟，然后于同一温度下依次加入水和1N盐酸使成酸性，并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩得120毫克3-(4-氰基苯基)丙醇。
NMR(CDCl3) δ1.61～2.20(3H)，2.60～3.06(2H)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，7.10～7.75(4H) 参考实例80
将3-(4-甲基苯基)丙醇(2.13克)在7毫升47%氢溴酸液内加热回流5小时。然后在减压下蒸掉溶剂，在加入水后，残余物用醚提取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物在减压下蒸馏得到1.75克3-(4-甲基苯基)丙基溴。沸点65℃/0.7mmHg。
NMR(CDCl3) δ1.85～2.43(2H)，2.32(3H，s)，2.55～2.95(2H)，3.39(2H，t，J＝6Hz)，7.04(4H，s) 参考实例81
将甲磺酰氯(3.8克)逐渐地滴加入5克3-(4-甲氧基苯基)丙醇在50毫升无水吡啶用冰冷却的溶液中，并于同一温度下搅拌生成的混合物3小时。在减压下蒸掉溶剂，并在加入水之后，残余物用10%盐酸使成酸性，然后用乙酸乙酯提取。有机层依次用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩得到6.32克3-(4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯。
NMR(CDCl3) δ1.75～2.36(2H)，2.55～2.93(2H)，3.00(3H，s)，3.80(3H，s)，4.24(2H，t，J＝6Hz)，6.70～7.30(4H)。
参考实例82
将6.30克3-(4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯及11.1克碘化钠在100毫升的丙酮溶液回流15小时。在减压下浓缩反应混合物，并在加入水之后，残余物用醚提取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到6.62克3-(4-甲氧基苯基)丙基碘。
NMR(CDCl3) δ1.81～2.35(2H)，2.18(2H，brt，J＝7Hz)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，3.80(3H，s)，6.71～7.30(4H)。

参考实例83 下面的化合物是用参考实例82相同的方法获得的。
所期望的化合物 参考实例83物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(3，4-二甲氧基苯基)δ1.80～2.34(2H)，2.66 丙基碘(2H，brt，J＝7Hz)， 3.12(2H，t，J＝6Hz)， 3.81(6H，s)，6.59 (3H，s). 参考实例84
于1.55克3-(4-氯苯基)丙醇及2.51克三苯基膦在10毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，在室温下逐渐地滴加2.42克碘在8毫升的N，N-二甲基甲酰胺的溶液，同时确定碘的消耗。当反应混合物的颜色停止再消失时，向反应混合物加入水，过剩的碘利用加入5%硫代硫酸钠水溶液还原，并用乙酸乙酯提取混合物，有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物经硅胶柱色谱(20克)处理。用己烷洗脱得到1.82克3-(4-氯苯基)丙基碘。
NMR(CDCl3) δ1.92～2.40(2H)，2.71(2H，brt，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝6Hz)，6.91～7.40(4H)。



参考实例85至87 下面的化合物是用参考实例84相同的方法获得的。
期望的化合物 化学结构及化学名称 参考实例85物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氟苯基)丙基碘δ1.79～2.35(2H)，2.70 (2H，t，J＝7Hz)，3.13 (2H，t，J＝6Hz)， 6.55～7.45(4H). 参考实例86物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(2-甲基苯基)丙基碘δ1.90～2.47(2H)，2.32 (3H，s)，2.55～2.90 (2H)，3.22(2H，t， J＝6Hz)，7.11(4H，s). 参考实例87物理化学特性 NMR(CDCl3) 3-(4-氰基苯基)丙基碘δ1.86～2.42(2H)，2.14～ 3.00(2H)，3.16(2H， t，J＝6Hz)，7.13～7.71 (4H). 参考实例88
将苯基丙基溴(5.01克)在用冰冷却下于5分钟内滴加到10毫升浓硝酸(65%)和10毫升浓硫酸的混合物内。在同一温度下搅拌混合物1小时，然后在室温静置1个星期。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物经硅胶柱色谱(150克)处理。用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到5.50克2，3-二硝基苯基丙基溴。
NMR(CDCl3) δ2.08～2.51(2H)3.20(2H，dd，J＝7Hz，J＝9Hz)3.50(2H，t，J＝6Hz)7.68(1H，d，J＝9Hz)8.42(1H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)8.79(1H，d，J＝3Hz) 参考实例89
将0.51克3-(4-氨基苯基)丙醇在5毫升47%的氢溴酸的溶液回流6小时。在减压下蒸掉溶剂。加入甲醇及甲苯，并于减压下蒸掉溶剂，并重复这个步骤，从而获得1.04克3-(4-氨基苯基)丙基溴氢溴化物。


NMR(DMSO-d6+CDCl3(3∶1)) δ1.91～2.47(2H)2.64～3.03(2H)3.43(2H，t，J＝6Hz)4.85(3H，brs)7.40(4H，s) 参考实例90至100 下面的化合物是用参考实例33(2)和(3)相同的方法获得的。
所期望的产物 化学结构及化学名称 参考实例90物理化学特性 1)NMR(DMSO-d6) 1-[3-4-(羟基苯基)-丙基]δ1.92～1.84(2H，m) 哌嗪2.04～2.93(12H，m) 4.50～5.20(2H，br) 6.65(1H，d，J＝9Hz) 6.96(1H，d，J＝9Hz) 2)MSm/z 216(M+) 参考实例91物理化学特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(4-氯苯基)-丙基]哌嗪δ1.50～2.05(2H，m) 1.64(1H，s) 2.06～3.01(8H，m) 2.90(4H，t，J＝5Hz) 6.80～7.51(4H，m) 2)MSm/z 238，240(M+)


参考实例92物理化学特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(4-氟苯基)-丙基]哌嗪δ1.56～2.04(2H，m) 1.80(1H，s) 2.19～2.78(8H，m) 2.95(4H，t，J＝5Hz) 6.80～7.36(4H，m) 2)MSm/z 223(M++1) 参考实例93物理化学特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(2，4-二硝基苯基)-δ1.64～2.13(2H，m) 丙基]哌嗪2.04(1H，s) 2.22～2.53(6H，m) 2.88(4H，t，J＝5Hz) 3.05(2H，t，J＝7Hz) 7.61(1H，d，J＝9Hz) 8.38(1H，dd，J＝3Hz， 9Hz) 8.64(1H，dd，J＝3Hz) 参考实例94物理化学特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(4-氨基苯基)-丙基]δ1.56～1.93(2H，m) 2.18～2.64(11H，m) 2.89(4H，t，J＝5Hz) 6.60(2H，d，J＝9Hz) 6.95(2H，d，J＝9Hz)


哌嗪 2)MSm/z 219(M+) 参考实例95物理化学特性 1)NMR(CDCl3) 1-[3-(2-甲基苯基)-丙基]δ1.53～1.92(2H，m) 哌嗪2.28(3H，s) 2.20～2.70(8H，m) 2.88(4H，t，J＝5Hz) 7.09(4H，s) 2)MSm/z 218(M+) 参考实例96物理化学特性 NMR(CDCl3) 1-己基哌嗪δ0.90(3H，t) 1.12～1.72(8H，m) 2.20～2.52(6H，m) 2.82～3.00(4H，m) MSm/z 170(M+) 参考实例97物理化学特性 NMR(CDCl3) δ2.20～2.48(4H，m) 2.76～3.04(4H，m) 4.23(1H，s) 7.04～7.52(10H，m) MSm/z 252(M+)

1-二苯基甲基哌嗪 参考实例98物理化学特性 NMR(CDCl3) 1-[3-(4-甲基苯基)-丙基]δ1.62～1.98(2H，m)， 哌嗪1.76(1H，s)， 2.20～2.48(6H，m)， 2.35(3H，s)， 2.57(2H，t，J＝8Hz)， 2.88(4H，t，J＝5Hz)， 7.08(4H，s). MSm/z 218(M+) 参考实例99物理化学特性 NMR(CDCl3) 1-[3-(4-甲基苯基)-丙基]δ1.60～2.01(2H，m)， 哌嗪1.92(1H，s)， 2.18～2.65(8H，m)， 2.87(4H，t，J＝5Hz)， 3.77(3H，s)， 6.80(1H，d，J＝9Hz)， 7.04(1H，d，J＝9Hz). MSm/z 234(M+) 参考实例100物理化学特性
NMR(CDCl3) 1-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-δ1.58～2.00(2H，m)， 丙基]哌嗪1.86(1H，s)， 2.23～2.71(8H，m)， 2.91(4H，t，J＝5Hz)， 3.84(6H，s)， 6.60～6.90(3H，m). MSm/z 264(M+) 参考实例101
将0.88克乙氧羰基1，2-乙二胺，1.33克3-苯基丙基溴和1.0克无水碳酸钾在10毫升四氢呋喃的溶液加热回流过夜。过滤不溶解的物质，滤液在减压下浓缩，而残余物经氧化铝柱色谱(25克)处理。用己烷-乙酸乙酯(3∶1体积比)洗脱，得到0.54克N-乙氧羰基-N′，N′双(3-苯基丙基)1，2-乙二胺(1)及0.60克N-乙氧羰基-N′-(3-苯基丙基)1，2-乙二胺(2)。
NMR(CDCl3) δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.56～2.02(4H，m)，2.20～2.87(10H，m)，3.00～3.45(2H，m)，4.12(2H，t，J＝7Hz)，5.13(1H，br)，7.21(10H，s) NMR(CDCl3) δ1.21(1H，s)，1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.61～2.10(2H，m)，2.45～2.93(6H，m)，3.29(2H，q，J＝6Hz)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，5.15(1H，br)，7.21(5H，s) 参考实例102
将580毫克N-乙氧羰基-N′-(3-苯基丙基)1，2-乙二胺在10毫升浓盐酸的溶液在120℃下在封闭管内加热过夜。在减压下浓缩混合物。加入甲苯，并再次浓缩混合物。这个步骤重复两次之后，得到630毫克N-(3-苯基丙基)1，2-乙二胺二氢氯化物。无需纯化，这产物便可进入下一个步骤。
NMR(DMSO-d6) δ1.76～2.20(2H，m)，2.48～3.10(2H，m)，3.22(4H，s)，7.28(5H，2)，8.0～10.0(5H，br). MSm/z 179(M++1) 参考实例103 下面的化合物是用参考实例101和102相同的方法获得的。
期望的化合物 化学结构及化学名称物理化学特性
1)NMR(DMSO-d6) N，N-二(3-苯基丙基)-1，2-δ1.76～2.24(4H，m)， 乙二胺二氢氯化物2.45～2.81(4H，m)， 2.92～3.60(4H，m)， 3.38(4H，s)， 7.26(10H，s) 2)MSm/z 297(M++1) 参考实例104
将250克3-(4-氰基苯基)丙基碘，0.85克无水哌嗪和0.5克碳酸钾在10毫升四氢呋喃的溶液回流2小时。在减压下浓缩反应混合物，并在加入饱和的氯化钠水溶液后，残余物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到140毫克1-[3-(4-氰基苯基)-丙基]哌嗪。
NMR(CDCl3) δ1.60～2.10(2H，m)，2.04(1H，s)，2.19～2.54(6H，m)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，2.89(4H，t，J＝5Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz) MSm/z 229(M+) 参考实例105
在用水冷却下，将1.0克异氰酸正丁酯在5毫升的四氢呋喃溶液加入1.76克1-苄基哌嗪在20毫升四氢呋喃的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时，然后在减压下将其浓缩成2.8克粗制的1-苄基-4-丁氨基羰基哌嗪。无需纯化，该中间物可进入下一个步骤。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，t)，1.1～1.7(4H，m)，2.2～2.6(4H，m)，3.0～3.6(6H，m)，3.50(2H，s)，4.5(1H，brs)，7.0～7.5(5H，m) 参考实例106
将二环己基碳二亚胺(4.5克)加入3.52克1-苄基哌嗪，3.5克3-苯基丙酸及20毫升四氢呋喃的混合物中，并于室温下搅拌混合物过夜。过滤生成的二环己脲，并在减压下浓缩母液。加入乙酸乙酯(100毫升)及50毫升水于残余物中，并用碳酸钾使混合物变成碱性，然后让其进行析相作用。乙酸乙酯层依次用水及饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到6克1-苄基-4-(3-苯基丙酰)-哌嗪。
NMR(CDCl3) δ2.1～2.5(4H，m)，2.4～3.2(4H，m)，3.3～3.8(4H，m)，3.45(2H，s)，7.1～7.4(10H，m) 参考实例107
将10%钯披碳(250毫克)加入2.8克1-苄基-4-丁氨基羰基哌嗪在15毫升乙醇的溶液之中，进行催化还原直至氢的吸收停止。滤除催化剂，并于减压下浓缩滤液，得到2.2克1-丁氨基羰基哌嗪。这产物无需纯化可进入下一个步骤。
NMR(CDCl3) δ0.92(3H，t)，1.1～1.7(4H，m)，2.7～3.0(4H，m)，3.0～3.5(6H，m) 参考实例108
用参考实例107相同的方法，采用1-苄基-4-(3-苯基丙酰)哌嗪作为原材料，获得1-(3-苯基丙酰)哌嗪。
MSm/z 218(M+) 参考实施例109
在2.0克N-碳苄氧基丝氨酸，1.57克1-(3-苯基丙基)哌嗪和1.04克1-羟基苯并三唑的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)的冰冷却溶液中，加入二环己基碳二亚胺(1.58克)。在室温下搅拌混合物24小时，然后乙酸乙酯稀释，依次用2份的4%碳酸氢钠水溶液，一份水和一份饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶色谱柱纯化得2.39克1-〔2-(苄氧羰氨基)-3-羟基-丙酰〕-4-(3-苯基丙基)哌嗪，熔点95-97℃。
元素分析(C24H31N3O4) C(%)H(%)N(%) 计算值67.747.349.87 实测值67.747.269.88 参考实施例110
在1.12克1-〔2-(苄氧基羰氨基)-3-羟基丙酰〕-4-(3-苯基丙基)哌嗪的30毫升乙醇溶液中加入10%钯-碳(100毫克)，在氢气流下搅拌混合至不再吸收氢气。滤除催化剂并减压浓缩过滤液得800毫克1-(2-氢基-3-羟基丙酰)-4-(3-苯基丙基)哌嗪。
NMR(CDCl3) δ1.7～2.0(2H)，1.8～2.6(3H，exchange with D2O)，2.3～2.8(8H)，3.4～3.8(7H)，7.1～7.3(5H) MSm/z 291(M+) 参考实施例111
在200毫克对庚氧基苄氨基，150毫克甘油酸(65%水溶液)和110毫克1-羟基苯并三唑的2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入二环己基碳二亚胺(160毫克1)。室温下搅拌反应混合物16小时，然后乙酸乙酯稀释，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。乘余物经硅胶薄层色谱纯化得80毫克N-(对庚氧基苄基)甘油酰胺。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，br t)，1.2～1.5(8H)，1.7～1.9(2H)，3.0(1H，exchange with D2O)，3.8～4.0(2H)，3.9(1H，exchange with D2O)，4.1～4.3(1H)，4.38(2H，d，J＝6Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.0～7.3(1H，exchange with D2O) MSm/z 309(M+) 参考实施例112
在室温下，搅拌1.15克2-(3-吡啶基)-1-吡咯啉-4-羧酸-氢溴化物，770毫克1-庚基哌嗪，860毫克二环己基碳二亚胺和560毫克1-羟基苯并三唑的15毫升N，N-二甲基甲酰胺混合物3天。反应混合物经乙酸乙酯稀释后，过滤除去不溶物，然后减压浓缩过滤液，剩余物中加入0.5N氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸萃取。水层中加入碳酸钾使pH10并再用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(15克)纯化，乙酸乙酯洗脱得10.1克1-庚基-4-〔2-(3-吡啶基)-2-吡咯啉-5-基羰基)哌嗪。

NMR(CDCl3) δ0.91(3H，t，J＝6Hz)，1.12～1.72(10H，m)，1.92～2.93(9H，m)，2.95～3.26(2H，m)，3.37～4.30(3H，m)，5.04～5.30(1H，m)，7.26～7.46(1H，ddd，J＝1Hz，J＝5Hz，J＝8Hz)，8.18(1H，dt，J＝2Hz，J＝8Hz)，8.68(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz)，9.05(1H，dd，J＝1Hz，J＝2Hz) MSm/z 356(M+) 参考实施例113 按参考实施例112相同方法获得下列化合物 期望的产物 化学结构和化学名称物理化学性质 1)NMR(CDCl3) 1-(3-苯基丙基)-4-δ1.67～2.08(2H，m)， 〔2-(3-吡啶基)-2-2.08～2.93(9H，m)， 吡咯啉-5-基羰基〕2.93～3.28(2H，m)， 哌嗪3.30～4.32(3H，m)， 5.00～5.33(1H，m)， 7.05～7.52(6H，m)， 8.19(1H，dt，J＝2Hz， J＝8Hz)， 8.69(1H，dd，J＝2Hz， J＝5Hz)， 9.05(1H，dd，J＝2Hz， J＝2Hz) 2)MSm/z 376(M+) 参考实施例114
按参考实施例79相同方法制得1-溴-3-苯基丁烷。
NMR(CDCl3) δ1.29(3H，d，J＝7Hz)，2.11(2H，q，J＝7Hz)，2.64～3.50(3H，m)，7.24(5H，s) 参考实施例115 按参考实施例101相同方法获得下面化合物
4-(3-苯基丁基)-哌嗪-1-羧酸乙酯 NMR(CDCl3) δ1.11～1.50(6H，m)，1.56～3.05(7H，m)，3.50(4H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，7.24(5H，s) 参考实施例116 按照参考实施例102相同方法获得下面化合物
1-(3-苯基丁基)哌嗪 NMR(CDCl3) δ1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.76(2H，q，J＝7Hz)，1.93(1H，s)，2.10～2.46(6H，m)，2.51～2.97(5H，m)7.00～7.38(5H，m) MS(m/z)218(M+) 实施例1
600毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的10毫升四氢呋喃溶液在4℃和以下，依次加入390毫克L-甲硫氨酸甲酯氢氯化物，390毫克1-羟基苯并三唑，190毫克1N-甲基吗啉和440毫克二环己基碳二亚胺。在4℃或以下，搅拌混合1小时并在室温搅拌1小时。滤除生成的沉淀物，滤液于减压浓缩，加入乙酸乙酯50毫升，并滤除不溶物，滤液分别用0.5M柠檬酸，水，5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩得440毫克〔N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基)-L-甲硫氨酸甲酯，油状物。
NMR(CDCl3) δ1.36(9H，s)，1.8～2.2(3H，m)，2.2～2.6(2H，m)，3.26(1H，dd)，3.6(1H，dd)，3.78(3H，s)，4.6～4.8(1H，m)，4.86(1H，dd)，6.02(1H，s)，7.3(1H，dd)，7.8～8.0(1H，m)，8.52(1H，dd)，8.65(1H，dd) 实施例2
1.3克N-甲酰-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的50毫升四氢呋喃和10mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中在4℃或以下，依次加入1.16克L-甲硫氨酸甲酯氢氯化物，1.17克1-羟基苯并三唑，560毫克N-甲基吗啉和1.32克二环己基碳二亚胺。混合物在4℃或以下搅拌1小时，然后在室温里搅拌1小时。接着按实施例1相同的方法处理反应混合物。用硅胶柱色谱〔洗脱剂，氯仿-甲酸(9∶1)〕纯化得油状的820克〔N-甲酰-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲醇氨酸甲酯。
元素分析(C16H21N3O4S2) N(%) 计算值10.96 实测值10.62 NMR(CDCl3) δ2.08(3H，s)，1.8～2.6(4H，m)，3.2～3.5(1H，m)，3.8(3H，s)，3.5～3.8(1H，m)，4.5～4.8(1H，m)，4.8～5.1(1H，m)，6.1and6.41(s，respectively1H)，7.2～7.5(1H，m)，7.8～8.0(1H，m)，8.34(1H，s)，8.4～8.9(2H，m) 实施例3
在冰冷却下，430毫克〔N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲醇氨酸甲酯中加入三氟乙酸(5毫升)，混合物于室温下搅拌2小时，并减压浓缩。剩余物中加入乙酸乙酯，混合物再减压浓缩。剩物溶于5毫升乙酸乙酯，并于冰冷却下加1毫升或4N于二噁烷的盐酸。过滤收集所生成的晶体沉淀，经乙酸乙酯洗涤和干燥得300毫克〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲硫氨酸甲酯二氢氯化物，熔点110℃ 元素分析(C15H25N3O4S2Cl2) C(%)H(%)N(%) 计算值40.365.649.41 实测值40.005.359.24 实施例4
600毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的5毫升四氢呋喃溶液在4℃或以下，依次加入350毫克L-亮氨酸甲酯氢氯化物，390毫克1-羟基苯并三唑，190毫克1N-甲基吗啉和440毫克二环己基碳二亚胺，混合物于冰室搅拌过夜，滤除所得沉淀物，减压浓缩滤液，加入50毫升乙酸乙酯，滤除不溶物，滤液依次用0.5M柠檬酸水溶液，水，饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩得830毫克油状〔N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-亮氨酸甲酯。在冰冷却下，800毫克所得油状物中加入三氟乙酸(3毫升)，室温搅拌混合物3小时。减压浓缩这反应混合物，并加入10毫升乙酸乙酯，再减压浓缩溶液。把剩余物溶于10毫升乙酸乙酯，在冰冷却下，加入3ml2.2N于二噁烷的氯化氢溶液，并在冰室中，混合物静置过夜。过滤收集形成的结晶体，并经乙酸乙酯洗涤和干燥得510毫克〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-亮氨酸甲酯二氢氯化物，熔点97-100℃。
元素分析(C16H23N3O3S·2HCl·4/5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值45.246.319.897.55 实测值45.215.989.857.55 实施例5
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰酸和D，L-α-氨基丁酸甲酯氢氯化物作为起始物质，按实施例4相同方法进行处理得到2-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基〕羰氨基丁酸甲酯二氢氯化物，熔点98-100℃。
元素分析(C14H19N3O3S·2HCl·H2O) C(%) 计算值42.00 实测值42.08 实施例6
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和D-甲硫氨酸乙酯氢氯化物用作为起始物质，按实施例4相当方法处理得〔2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羰基〕-D-甲硫氨酸乙酯二氢氯化物，熔点94-96℃。
元素分析(C16H23N3O3S2·2HCl·4/5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值42.075.879.2014.0415.52 实测值42.125.898.8913.7715.68 实施例7
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和L-甲硫氨酸酰胺氢氯化物用作为起始物质，按实施例4相同方法处理得〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕-L-甲硫氨酸酰胺二氢氯化物，熔点131℃。
MSm/z 340(M+-2HCl) 实施例8
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和甘氨酸甲酯氢氯化物用作为起始物质，按实施例4相同方法处理得〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰基〕甘氨酸甲酯二氢氯化物，熔点116-118℃。
元素分析(C12H15N3O3S·2HCl·H2O) C(%)H(%)N(%) 计算值38.725.1411.29 实测值38.994.6210.99 实施例9
在4℃或以下，600毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸的10毫升四氢呋喃溶液中依次加入200毫克3-甲硫基丙胺，390毫克1-羟基苯并三唑和440毫克二环己基碳二亚胺，并且室温搅拌该混合物3小时。滤除生成的沉淀物，减压浓缩滤液，把剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液依次用0.5M柠檬酸水溶液，水，饱和的碳酸钠水溶液和水洗涤，并无水硫酸钠干燥和减压浓缩得250毫克N-(3-甲硫基丙基)-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。在250毫克所得化合物中于冰冷却下加入三氟乙酸(2毫升)，混合物按实施例4相同方法处理得130毫克N-(3-甲硫基丙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酸胺二氢氯化物，油状。
NMR(DMSO-d6) δ1.6～1.9(2H)，2.08(3H)，2.4～2.6(2H)，3.0～3.7(4H)，4.05～4.50(1H)，5.9～6.1(1H)，7.4～9.2(4H) 实施例10
N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰和正庚胺用作为起始物质并按实施例9相同方法处理得N-正庚基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物。
NMR(DMSO-d6) δ0.6～1.1(3H)，1.1～1.8(10H)，2.9～3.9(4H)，4.4～4.7(1H)，6.20(1H)，8.0～8.3(1H)，8.6～9.3(3H) 实施例11
使用N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和2-氨基吡啶，并按实施例9相同方法处理得N-(2-吡啶基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺三氢氯化物，熔点145℃。
元素分析(C14H17N4OSCl3) C(%)H(%)S(%) 计算值42.494.338.10 实测值42.834.588.03 实施例12
使用N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和邻甲氧基苯胺，并按实施例9相同方法处理得N-(2-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，得率68%，熔点129℃。
元素分析(C16H19N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%) 计算值49.494.9310.82 实测值49.295.1810.38 实施例13
630毫克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，350毫克间甲氧基苯胺，650二环己基碳二亚胺和430毫克1-羟基苯并三唑的8毫升二甲基甲酰胺的混合物，室温下搅拌过夜。用50毫升乙酸乙酯稀释反应混合物并滤除不溶物。滤液用2份水洗涤，然后依次用碳酸氢钠水溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得剩余物用制备性薄层色谱法纯化得230毫克N-(3-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把该化合物溶于乙酸乙酯，再加入1ml2N于二噁烷的盐酸溶液。过滤收集所得固体，并乙酸乙酯洗涤和干燥，得250毫克N-(3-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点129℃。
元素分析(C16H19N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值49.494.9310.828.26 实测值49.495.0810.568.24 实施例14
按实施例13的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和2-苯基乙胺制得N-(2-苯基乙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酸胺二氢氯化物，得率81%，熔点115℃。
元素分析(C17H21N3OSCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值52.855.4810.888.30 实测值52.255.7410.778.16 实施例15
按实施例13的操作，由参考实施例2得化合物和3-甲硫基丙胺制得N-(3-甲硫基丙基)-2-(4-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点70℃。
元素分析(C13H21N3OS2Cl2) C(%)H(%)N(%) 计算值42.165.7211.35 实测值41.655.8310.87 实施例16
室温下搅拌1.50克吡啶-2-羰醛(carboxaldehye)和1.70克L-半胱氨酸的50%乙醇溶液4小时。滤除不溶物，反应混合物滤液于减压浓缩。把所得糖浆状物溶于35毫升四氢呋喃。在此溶液中加入2.89克二环己基碳二亚胺，1.89克1-羟基苯并三唑和1.62克3-甲硫基丙胺，室温搅拌该混合物过夜。乙酸乙酯稀释混合物，滤去不溶物，滤液依次用水(二次)，碳酸氢钠水溶液，水(二次)和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，和减压浓缩。所得剩余物用柱色谱纯化(洗脱剂∶甲苯-乙酸乙酯＝1∶1)得1.50克N-(3-甲硫基丙基)-2-(2-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把800毫克该化合物溶于乙酸乙酯，并加入2N盐酸的二噁烷溶液。蒸去溶剂，剩余物干燥得830毫克N-(3-甲硫基丙基)-2-(2-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰氢氯化物，熔点65℃。
元素分析(C13H22N3O2S2Cl) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值44.376.3011.9418.22 实测值44.596.0911.7918.38 实施例17
室温下，630毫克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，520毫克3，4，5-三甲氧基苯胺，650毫克二环己基碳二亚胺和430毫克1-羟基苯并三唑的8毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酸稀释反应混合物，并滤除不溶物。滤液依次用碳酸氢钠水溶液，水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，和减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)得370毫克1N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-碳酸胺。然后把所得化合物溶于10毫升乙酸乙酯，并加入2毫升2N氯化氢的二噁烷溶液。过滤收集生成的固体，乙酸乙酯洗涤和干燥，得到200毫克N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点130-132℃。
元素分析(C18H23N3O4SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值48.225.179.377.15 实测值48.235.359.027.12 实施例18
用实施例17方法从2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和苯胺制得N-苯基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点145-148℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.4～4.2(2H)，4.96(1H，t)，6.31and6.35(respectively1H)，7.0～7.4(3H)，7.6～7.8(2H)，8.10(1H，dd)，8.9～9.0(2H)，9.3(1H) 实施例19
按实施例17的方法，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和苄胺得到N-苄基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，熔点126-130℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.2～3.7(2H)，4.3～4.6(3H)，6.08and6.14(respectively1H)，7.3(5H)，8.06(1H，dd)，8.7～9.0(2H)，9.1～9.2(1H) 实施例20
按实施例17操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和对甲基苄胺得N-(对甲基苯基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。
元素分析(C17H21N3OSCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值52.845.4810.888.30 实测值52.645.5610.818.38 实施例21
按实施例17操作，从2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和4-苯基丁胺制得N-(4-苯基丁基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，得率63%，熔点100-104℃。
元素分析(C19H25N3OSCl2·0.2H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值54.366.1510.017.6416.84 实测值54.446.1610.087.6816.59 实施例22
按照实施例17操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-甲基苄胺制得N-苄基-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点105-110℃。
元素分析(C17H21N3OSCl2·H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值50.505.7310.347.9317.54 实测值50.635.6010.437.9817.26 实施例23
按照实施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和对-(4-苯基丁氧基)苄胺制得N-〔对-(4-苯基丁氧基)苄基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，得率72%，熔点133-135℃。
元素分析(C26H31N3O2SCl2·0.2H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值59.586.048.026.1213.53 实测值59.586.027.966.2313.58 实施例24
按照实施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和对庚氧基苄胺制得N-(对庚氧基苄基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点155-160℃。
元素分析(C23H33N3O2SCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值56.166.888.546.5214.41 实测值56.116.848.476.5314.50 实施例25
按照实施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和间-(4-苯基丁氧基)苄胺制得N-〔间-(4-苯基丁氧基)苄基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，得率41%，熔点88-93℃。
元素分析(C26H31N3O2SCl·0.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值58.976.097.946.0613.39 实测值58.966.077.966.1113.36 实施例26
按照实施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和间庚氧基苄胺制的N-(间庚氧基苄基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点135-140℃。
元素分析(C23H33N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值56.766.848.646.59 实测值56.686.858.696.62 实施例27
按照实施例17的操作，由2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和2-氨基-5-〔(4-苯基丁基)硫代〕-1，3，4-噻二唑制得N-〔5-(4-苯基丁基)硫代〕-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点99-105℃。
元素分析(C21H25OS3Cl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值47.544.7513.2018.13 实测值47.584.8413.0918.28 实施例28
由2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-羧酸和3-甲硫丙胺制得N-(3-甲硫基丙基)-2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点122-126℃。
元素分析(C17H23N3OS2Cl2·0.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值47.555.639.7814.9316.51 实测值47.575.729.7515.0216.47 实施例29
按照实施例17的操作，由2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-羟酸和4-苯基丁胺制得N-(4-苯基丁基)-2-(3-喹啉基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，得率53%，熔点116-122℃。
元素分析(C23H27N3OS2Cl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值59.485.869.056.90 实测值59.135.848.997.14 实施例30
按照实施例17相同方法，从起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和吡咯烷制得1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕吡咯烷二氢氯化物，熔点136℃。
NMR(DMSO-d6) δ1.60～2.13(4H，m)，3.0～3.90(6H，m)，4.55～4.71(1H，m)，6.09and6.26(s，respectively1H)，8.08(1H，dd)，8.72～9.20(3H，m) 实施例31
按照实施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和吗啉制得4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕吗啉二氢氯化物，熔点143℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.97～3.78(10H，m)，4.62～4.78(1H，m)，6.00and6.23(s，resepectively1H)，8.05(1H，dd)，8.71～9.10(3H，m) 实施例32
按照实施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-苯基哌嗪制得1-苯基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氢氢化物，得率79%，熔点169℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.04～4.20(10H，m)，4.64～4.84(1H，m)，6.00and6.23(s，respectively1H)，7.04～7.64(5H，m)，7.99～8.14(1H，m)，8.70～9.16(3H，m) 实施例33
按照实施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和哌啶制得1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氢氯化物，得率48%，熔点172℃。
元素分析(C14H21N3OSCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值47.276.1211.819.0119.93 实测值47.366.0311.759.0119.71 实施例34
按照实施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和环己胺制得N-环己基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点139℃。
NMR(DMSO-d6) δ0.90～1.95(11H，m)，3.06～3.69(3H，m)，4.39(1H，dd)，6.07and6.14(s，respectively1H)，8.03(1H，dd)，8.46～9.13(3H，m) 实施例35
按照实施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和异戊胺制得N-(3-甲基丁基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，得率47%，熔点115℃。
元素分析(C14H22OSCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值47.146.3911.788.99 实测值47.246.5911.569.10 实施例36
按照实施例17相同方法，处理起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和4-苄基哌啶得4-苄基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氢氯化物，得率60%，熔点135℃。
NMR(DMSO-d6) δ0.76～2.06(5H，m)，2.35～4.54(8H，m)，4.68～5.08(1H，m)，6.08and6.28(s，respectively1H)，7.06～7.28(5H，m)，8.07(1H，dd)，8.71～9.30(3H，m) 实施例37
按照实施例17相同方法，处理起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(3-苯基丙基)哌嗪，得到1-(3-苯基丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氢氯化物，得率60%，熔点144℃。
δ1.85～4.86(17H，m)，5.97and6.18(s，respectively1H)，7.10～7.48(5H，m)，8.06(1H，dd)，8.65～9.12(3H，m) 实施例38
按照实施例17相同方法，由起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和对(4-苯基丁氧基)苯胺制得N-〔对-(4-苯基丁氧基)苯基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，得率48%，熔点117℃。
元素分析(C25H29N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值59.285.778.306.33 实测值59.655.768.406.39 实施例39
在冰冷却的510毫克12-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，490毫克1-羟基苯并三唑，680毫克十九烷胺和12毫升四氢呋喃的混合物中，滴加500毫克二环己基碳二亚胺，所得混合物在冰冷却下搅拌1小时和室温下搅拌12小时，然后用30毫升乙酸乙酯稀释和过滤除去不溶物。滤液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液，水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯)纯化和乙酸乙酯重结晶得250毫克N-十九烷基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，熔点108-110℃。
元素分析(C28H48N3OS·1/5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值70.3010.208.786.70 实测值70.3710.348.836.80 实施例40
按实施例39相同方法处理起始物2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和十烷胺，得N-十烷基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，得率80%，熔点88℃。
元素分析(C19H30N3OS) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值65.488.6812.069.20 实测值65.168.8011.919.04 实施例41
按实施例39相同方法处理起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和酷胺，得N-〔2-(对羟基苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，得率100%，熔点76℃。
NMR(CDCl3) δ1.34(9H，s)，2.72(2H，t)，3.22(1H，dd)，3.43～3.70(3H，m)，4.80(1H，dd)，5.99(1H，s)，6.70～7.03(4H，m)，7.19～7.32(1H，m)，7.75～7.84(1H，m)，8.51(1H，dd)，8.63(1H，d) 实施例42
500毫克12-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，380毫克邻苄基羟胺，480毫克1-羟基苯并三唑，240毫克N-甲基吗啉和15毫升四氢呋喃的混合物中，于冰冷却下滴加490毫克二环己基碳二亚胺的5毫升四氢呋喃溶液，反应混合物在此温搅拌1小时，再在室温搅拌12小时。然后用30毫升乙酸乙酯稀释，滤除不溶物。滤液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(洗脱液为乙酸乙酯)纯化得260毫克N-苯氧基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。所得化合物溶于乙酸乙酯，并加入1.5ml2N氯化氢的二噁烷溶液。过滤收集生成的固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥得240毫克N-苄氧基-2-(吡啶-3-基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点115℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.02～3.52(2H，m)，4.07～4.20(1H，m)，4.90(2H，s)，6.00and6.08(s，respectively1H)，7.28～7.53(5H，m)，8.07(1H，dd)，8.64～9.26(3H，m) 实施例43
在冰冷却下，810毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，260毫克4-甲基哌啶，530毫克1-羟基苯并三唑和10毫升四氢呋喃的混合物中滴加540毫克二环己基碳二酰亚胺的5毫升四氢呋喃溶液，混合物于此温搅拌1小时和室温搅拌12小时。乙酸乙酯稀释该混合物，过滤除去不溶物。滤液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩得4-甲基-1-〔3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶。所得化合物中加入三氟乙酸(5毫升)，并室温下搅拌1小时。然后反应混合物减压浓缩，把剩余物溶于乙酸乙酯，并所得溶液分别用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱(洗脱液为乙酸乙酯)纯化得4-甲基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶。把此化合物溶于乙酸乙酯，并加入3毫升2N氯化氢的二噁烷溶液。过滤收集生成的固体，乙酸乙酰洗涤和干燥的530毫克4-甲基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氢氯化物，熔点130℃。
元素分析(C15H23N3OSCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值49.456.3911.538.80 实测值49.496.6011.478.63 实施例44
按实施例43相同方法，由N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N，N-二甲基乙二胺得N-〔2-(N′N′-二甲氨基)乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰酰胺三氢氯化物，熔点150℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.63～3.80(12H，m)，4.26～4.50(1H，m)，6.01and6.08(s，respectively1H)，8.06(1H，dd)，8.70～9.18(3H，m) 实施例45
按实施例43相同方法，由起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-甲基-N-苯肼制得N′-甲基-N′-苯基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳肼二氢氯化物，得率58%，熔点145℃。
NMR(DMSO-d6) δ3.04～3.72(5H，m)，4.28～4.50(1H，m)，6.03and6.12(s，respectively1H)，6.70～7.32(5H，m)，8.07(1H，dd)，8.69～9.17(3H，m) 实施例46
按实施例43相同方法，由起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和4-苯基哌啶制得4-苯基-1-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌啶二氢氯化物，得率48%，熔点115℃。
NMR(DMSO-d6) δ1.32～2.08(4H，m)，2.58～3.82(6H，m)，3.96～5.00(2H，m)，6.04and6.28(s，respectively1H)，7.08～7.44(5H，m)，8.06(1H，dd)，8.68～9.16(3H，m) 实施例47
按实施例43相当方法，由N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-甲基哌嗪制得1-甲基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氢氯化物，熔点182℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.62～5.00(14H，m)，6.03and6.22(s，respectively1H)，8.09(1H，dd)，8.70～9.20(3H，m) 实施例48
按实施例43相同方法，由N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-苄基哌嗪制得1-苄基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氢氯化物，得率63%，熔点165℃。
NMR(DMSO-d6) δ2.76～4.80(13H，m)，5.93and6.15(s，respectively1H)，7.36～7.80(5H，m)，8.03(1H，dd)，8.62～9.10(3H，m) 实施例49
按实施例43相同方法，由起始物N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(4-苯基丁基)哌嗪制得1-(4-苯基丁基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氢氯化物，得率98%，熔点157℃。
NMR(DMSO-d6) δ1.33～1.85(4H，m)，2.30～2.76(8H，m)，2.86～3.78(6H，m)，3.99～4.30(1H，m)，5.96and6.17(s，respectively1H)，7.12～7.44(6H，m)，8.12(1H，dd)，8.72～9.17(2H，m) 实施例50
在冰冷却下，680毫克N-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，240毫克苯肼，450毫克1-羟基苯并三唑和20毫升四氢呋喃的混合物中加入450毫克二环己基碳二亚胺的5毫升四氢呋喃溶液，反应混合物在此冰冷却下搅拌1小时，然后室温搅拌12小时。反应混合物用30毫升乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物。滤液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化氢水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩得840毫克N′-苯基-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰肼。所得化合物中加入三氟乙酸(5毫升)，并在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，剩余物溶于乙酸乙酯，所得溶液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得晶体，再用乙酸乙酯重结晶得180毫克1N′-苯基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰肼，熔点155℃。
NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ3.22～3.56(2H，m)，4.22～4.36(1H，m)，5.60and5.72(s，respectively1H)，6.72～7.44(6H，m)，7.81～7.95(1H，m)，8.56(1H，dd)，8.79(1H，d) 实施例51
在室温下，540毫克N-〔2-(对羟苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，180毫克碳酸钾和10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入280毫克1-溴-4-苯基丁烷的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，混合物在80℃搅拌3天。冷却后，反应混合物中加入20毫升水，有机物质用乙酸乙酸萃取。有机层依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷-乙酸乙酸＝1.3)纯化得360毫克N-〔2-〔对(4-苯基丁氧基〕苯基〕乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。所得化合物中加入三氟乙酸(5毫升)，并在室温搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，把剩余物溶介乙酸乙酯中，所得溶液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(洗脱液为乙酸乙酯)纯化得230毫克N-〔2-〔对(4-苯基丁氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把该化合物溶于乙酸乙酯，并加入1毫升2N氯化氢的二噁烷溶液。过滤收集所生成的固体，乙酸乙酯洗涤，干燥得130毫克N-〔2-〔对(4-苯基丁氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点102℃。
元素分析(C27H33N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值60.676.227.866.00 实测值60.516.517.945.97 实施例52
按实施例51相同方法，由起始物N-〔2-(对羟苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羰酰胺和1-溴-3-苯基丙烷制得N-〔2-〔对(3-苯基丙氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点98℃。
元素分析(C26H31N3O2SCl2·0.3H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值59.386.067.996.1013.48 实测值59.376.058.016.0913.31 实施例53
按实施例51相同方法，由起始物N-〔2-(对羟苯基)乙基〕-3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺和1-溴-2-苯基乙烷制得N-〔2-〔对(2-苯基乙氧基)苯基〕乙基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物。
NMR(DMSO-d6) δ2.58～3.64(8H，m)，4.11～4.40(3H，m)，6.03(1H，s)，6.83～7.35(5H，m)，8.02(1H，dd)，8.66～8.85(1H，m)，8.88～9.01(1H，m)，9.07(1H，dd) MSm/z 433(M+-2×HCl) 实施例54
在室温下，1.13克对-(3-甲基丁氧基)苄胺，1.29克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，1.25克二环己基碳二亚胺和0.82克1-羟基苯并三唑的20毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌过夜。反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释并滤除不溶物。滤液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液，水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，和减压浓缩。所得剩余物用硅胶柱色谱(洗脱液为乙酸乙酯)纯化得2.20克N-〔对-(3-甲基丁氧基)苄基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺。把该化合物溶于60毫升乙酸乙酯，并加入4毫升4N氯化氢的二噁烷溶液。过滤收集的生成的沉淀固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥得2.30克N-〔对(3-甲基丁氧基)苄基〕-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯化物，熔点120-128℃。
元素分析(C21H29N3O2SCl2·0.4H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值54.176.459.026.8915.23 实测值54.236.378.967.0015.16 参考实施例55至80 按实施例54相同方法获得下列化合物。
期望产物 化学结构和化学名称物理化学性质 实施例551.熔点125-133℃ 2.元素分析(C20H27N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值54.056.129.457.22 实测值53.696.199.326.97 N-〔对-2-甲基丙氧基) 苄基〕2-(3-吡啶基)噻 唑烷-3-碳酰胺二氢氯 化物
实施例56
1.熔点124-128℃ 2.元素分析(C22H31N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) N-〔对-(4-甲基丙氧基)计算值54.886.708.736.6614.73 苄基〕-2-(3-吡啶基)噻实测值54.796.698.706.4814.80 唑烷-4-碳酰胺二氢氯 化物 实施例57
物理化学性质 1.熔点55-60℃ 2.元素分析(C22H20N3O2SCl2) C(%)H(%)N(%)S(%) N-〔对环庚基甲氧苄基)计算值56.176.218.936.82 -2-(3-吡啶基)噻唑烷实测值55.836.118.656.84 -4-碳酰胺二氢氯化物 实施例58
1.熔点110-116℃ 2.元素分析(C25H20N3O2SCl2) N-(对(3-苯基丙氧基)C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 苄基〕-2(3-吡啶基)计算值59.285.778.306.3314.00 噻唑烷-4-碳酰胺二氢氯实测值59.955.748.216.3613.93 化物 实施例59
物理化学性质 1.熔点88-95℃ N-〔3-甲氧基-4-(4-苯 2.元素分析(C27H33N3O3SCl2) 基丁氧基)苄基〕-2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-计算值58.906.047.825.8212.88 碳酰胺二氢氯化物实测值58.526.027.595.8212.84 实施例60
1.熔点101-110℃ N-〔对(3-苯氧基丙氧 2.元素分析(C25H29N3O3SCl2) 基)苄基)-2-(3-吡啶C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基)噻唑烷-4-碳酰胺计算值57.475.598.046.1413.57 二氢氯化物实测值57.425.777.905.9813.35 实施例61
1.熔点101-115℃ 2.元素分析(C20H27N3OSCl2·0.4H2O) N-(对丁基苄基)-2-(3-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 吡啶基)噻唑烷-4-碳计算值55.146.439.657.3616.28 酰胺二氢氯化物实测值55.276.509.697.2316.06 实施例62
1.熔点133-142℃ 2.元素分析(C19H25N3OSCl2·0.6H2O) N-〔对(1-甲基乙基)苄C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基〕-2-(3-吡啶基)噻唑计算值53.676.219.887.5416.68 烷-4-碳酰胺二氢氯化物实测值53.756.179.837.5216.37 实施例63物理化学性质

1.熔点168℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-(对甲基苄基)-4-〔2-δ2.38(3H，s)，2.5～3.5(8H，m)， (3-吡啶基)噻唑烷-4-4.0～4.6(4H，m)，4.4～4.9(1H，m)， 基羰基〕哌嗪三氢氯化物5.96and6.18(s，respectively 1H)，7.26and7.56(4H，dd， ABq)，6.9～7.2(1H，m)，7.6～8.2 (3H，m) 实施例64
1.熔点180℃ 2)NMR(DMSO-d6)δ 1-(3-苯基-2-丙烯基)-2.38～3.8(8H，m)，3.8～4.1(2H，m)， 4-〔2-(3-吡啶基)噻唑4.0～4.8(3H，m)，5.98and6.18 烷-4-基碳基〕-哌嗪三(s，respectively1H)，6.3～6.7 氢氯化物(1H，m)，6.8and6.86(s， respectively1H)，7.2～7.6(5H， m)，8.0～8.2(1H，m)，8.6～9.2(3H， m) 实施例65
1)MSm/z 412(M+-3HCl) 2)NMR(DMSO-d6) 1-(3-苯氧基丙基)-4-〔δ2.0～2.6(2H，m)，2.6～3.9(10H，m)， 2-(3-吡啶基)噻唑烷-44.09(2H，t)，4.0～4.9(3H，m)， -基羰基〕-哌嗪三氢氯6.0and6.2(s，respectively 化物1H)，6.8～7.1(3H，m)，6.2～6.42 (2H，m)，8.0～8.2(1H，m)，8.6～9.2 (3H，m) 实施例66
2)NMR(DMSO-d6) 1-〔(2-氧代-2-苯基)δ2.94～4.32(12H，m)，4.52～4.80(1H， 乙基〕-4-〔2-(3-吡啶m)，5.96and6.16(s， 基)噻唑烷-4-基羰基〕respectively1H)，7.44～7.84(3H， 哌嗪三氢氯化物m)，7.94～8.20(3H，m)，8.60～9.20 (3H，m) 实施例67
物理化学性质 1.熔点139℃ 1-〔4-(对溴苯基)-4-氧 2.元素分析(C23H30N4O2SBrCl3) 代丁基〕-4-〔2-(3-吡 C(%) H(%) N(%) S(%) Br+Cl 啶基)4噻唑烷-4-基羰基〕计算值45.084.939.145.2330.39 哌嗪三氢氯化物实测值44.905.179.245.4130.29 实施例68
1.熔点129℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-〔2-甲基-2-(3-吡啶基δ1.88and1.96(s，respectively )噻唑烷-4-基羰基〕-43H)，1.68～2.28(2H，m)，2.44～2.80 -(3-苯基丙基)哌嗪三氢(2H，m)，2.88～4.64(13H，m)， 氯化物7.12～7.48(6H，m)，7.96～8.18(1H， m)，8.64～9.04(2H，m) 实施例69
1.熔点110℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-〔2，2-二(2-吡啶基)δ1.90～2.28(2H，m)，2.46～2.80(2H， 噻唑烷-4-基羰基〕-4-m)，2.86～3.74(12H，m)，4.12～4.68 (3-苯基丙基)哌嗪三氢(1H，m)，7.16～7.40(5H，m)， 氯化物7.44～8.88(8H，m)
实施例70
1.熔点130℃ 2)NMR(DMSO-d6) 1-〔3-甲基-2-(3-吡啶基δ1.88～2.24(2H，m)，2.36and2.52 )噻唑烷-4-基羰基〕-4(s，resepectively3H)，2.56～2.78 -(3-苯基丙基)哌嗪三氢(2H，m)，2.78～4.60(13H，m)，5.58 氯化物and5.82(s，respesctively1H)， 7.08～7.44(6H，m)，7.86～8.20(1H， m)，8.58～9.02(2H，m) 实施例71物理化学性质 1.熔点139℃ ·3HCl 2.元素分析(C20H35N4OSCl3·1.5H2O) 1-庚基-4-〔2-(3-吡啶C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基)噻唑烷-4-基羰基〕计算值46.837.4710.926.2520.73 哌嗪三氢氯化物实测值47.907.2911.096.3620.47 实施例72 1.熔点110-117℃ 2.元素分析(C22H29N3OSCl2·0.8H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 4-(2-苯基乙基)-1-〔2-计算值56.366.588.966.8415.12 (3-吡啶基)噻唑烷-4-实测值56.276.558.926.9415.02 基羰基〕哌啶二氢氯化物
实施例73
1.熔点104-112℃ 2.元素分析(C23H31N3OSCl2·0.4H2O) 4-(3-苯基乙基)-1-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-计算值58.076.748.836.7414.91 基羰基〕哌啶二氢氯化物实测值58.036.648.806.8114.96 实施例74
1.熔点108-116℃ 2.元素分析(C24H33N3OSCl2·0.8H2O) 4-(4-苯基丁基)-1-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-计算值58.017.028.466.4514.27 基羰基〕哌啶二氢氯化物实测值57.896.778.436.5914.42 实施例75 1.熔点110-118℃ 2.元素分析(C25H33N3OSCl2·0.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 4-(5-苯基戊基)-1-〔2-计算值59.407.188.316.3614.03 (3-吡啶基)噻唑烷-4-实测值59.567.218.366.4713.89 基羰基〕哌啶二氢氯化物
实施例76
1.熔点168-175℃ 2)NMR(DMSO-d6) 4-苄基-1-〔2-(3-吡啶δ1.80～2.50(2H，m)，2.82～3.86(8H， 基)噻唑烷-4-基羰基〕m)，3.86～4.73(3H，m)，4.36(2H， 高哌嗪三氢氯化物brs)，5.50～6.45(3H，br)，5.94 and6.16(s，respectively1H)， 7.35～7.57(3H，m)，7.57～7.81(2H， m)，7.92～8.17(1H，m)，8.57～9.14 (3H，m)，11.08～11.60(1H，br) 3)MSm/z 382(M+-3HCl) 实施例77物理化学性质 1.熔点161-169℃ 2)NMR(DMSO-d6) δ1.91～2.45(2H，m)，2.95～4.34(14H，m)， 4-(2-苯基乙基)-1-〔2-4.45～4.92(1H，br)，6.02and6.21(s， (3-吡啶基)噻唑烷-4-respectively1H)，6.40～7.09(3H，br)， 基羰基〕高哌嗪三氢氯7.31(5H，s)，7.95～8.20(1H，m)， 化物8.67～9.22(3H，m)，11.36～11.87(1H，br) 3)MSm/z 396(M+-3HCl)
实施例78 1.熔点162-170℃ 2)NMR(DMSO-d6) 4-(3-苯基丙基)-1-〔2-δ1.79～2.30(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7Hz)， (3-吡啶基)噻唑烷-4-2.85～4.31(12H，m)，4.36～4.75(1H，br)， 基羰基〕高哌嗪三氢氯5.25～6.10(3H，br)，5.94and6.16(s， 化物respectively1H)，7.29(5H，s)， 7.92～8.16(1H，m)，8.59～9.15(3H，m)， 11.15～11.60(1H，br) 3)MSm/z 410(M+-3HCl)
实施例79物理化学性质 1)NMR(DMSO-d6)7Hz)，1.02～1.30(2H，m)， δ0.87(6H，d，J＝ 4-(4-甲基戊基)-1-〔2-1.39～2.42(3H，m)，2.82～4.28(14H，m)， (3-吡啶基)噻唑烷-4-4.50～4.93(1H，br)，6.03and6.21(s， 基羰基〕高哌嗪三氢氯respectively1H)，6.11～6.90(3H，br)， 化物7.96～8.22(1H，m)，8.66～9.20(3H，m)， 10.95～11.40(1H，br) 2)MSm/z 376(M+-3HCl)
实施例80
1)NMR(DMSO-d6) δ0.87(3H，t，J＝6Hz)，1.08～1.46(8H，br 4-庚基-1-〔2-(3-吡啶s)，1.54～1.89(2H，m)，2.04～2.61(2H， 基)噻唑烷-4-基羰基〕m)，2.83～4.36(14H，m)，4.52～4.96(1H， 高哌嗪三氢氯化物m)，6.05and6.24(s，respectively 1H)，7.97～8.23(1H，m)，8.67～9.60(6H， m)，11.20～11.65(1H，br) 2)MSm/z 390(M+-3HCl) 实施例81
在冰冷却下，0.34克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，0.37克1-癸基哌嗪，0.33克1-羟基苯并三唑和01毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入二环己基碳二亚胺，反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，滤除不溶物。滤液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥和减压浓缩。剩余物中加入乙酸乙酯(5毫升)，滤除不溶物。把2N氯化氢的二噁烷溶液加入滤液，过滤收集生成的晶体，乙酸乙酯洗涤和干燥得0.63克1-癸基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三氢氯化物，熔点170℃。
元素分析(C23H41N4OSCl3·H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 计算值50.597.9410.265.8719.48 实测值50.507.8110.226.0719.47 实施例82至85 按实施例81相同方法制得下列化合物 期望产品 化学结构和化学名称 实施例82
物理化学性质 1.熔点153℃ 1-(3-甲基丁基)-4-〔2- 2.元素分析(C18H31N4OSCl3·17H2O) (3-吡啶基)噻唑烷-4-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 基羰基〕哌嗪三氢氯化物计算值44.267.1011.476.5621.77 实测值44.286.9711.476.7421.57 实施例83 1.熔点145℃ 2.元素分析(C23H30N4O2SCl3·3/2H2O) C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) 1-(4-氧代-4-苯基丁基计算值49.256.119.995.7218.96) -4-〔2-(3-吡啶基)噻实测值49.405.979.795.9218.81 唑烷-4-基羰基〕-哌嗪 三氢氯化物
实施例84物理化学性质

1.熔点155℃ 2.元素分析(C21H28N4SCl3·2/5H2O) 1-(2-苯基乙基)-4-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-计算值50.645.8311.256.44 基羰基〕哌嗪三氢氯化物实测值50.746.1111.216.44 实施例85

1.熔点136℃ 2.元素分析(C24H35N4OSCl3·H2O) 1-(5-苯基戊基)-4-〔2-C(%)H(%)N(%)S(%)Cl(%) (3-吡啶基)噻唑烷-4-计算值52.226.7610.155.8119.27 基羰基〕哌嗪三氢氯化物实测值51.986.7110.125.9319.46 实施例86
在40毫克1-(3-苯基丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.5毫升甲酸-乙酐(5∶3，V/V)的混合物，所得混合物室温搅拌过夜。反应混合液中加入乙酸乙酯(20毫升)，该溶液用5%碳酸氢钠水溶液和水分别洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩得30毫克1-〔3-甲酰-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯基丙基)哌嗪，油状。NMR(CDCl3) δ1.6～2.0(2H，m)，2.2～2.8(8H，m)，3.0～3.4(2H，m)，3.6～3.9(4H，m)，5.0～5.7(1H，m)，6.14and6.4(s，分别为1H)，7.0～7.5(5H，m)，7.6～7.9(1H，m)，8.24(1H，s)，8.4～8.8(3H，m) MSm/z 424(M+)
3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸(650毫克)和1-(3-苯基丙基)哌嗪(400毫克)作为起始原料，并按实施例54的相同方法进行处理。在产物未转化为盐酸盐时，经硅胶柱色谱层析以纯化产物(洗脱液为乙酸乙酯)，得油状物1-(3-叔丁氧羰基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯基丙基)哌嗪(560毫克)。
NMR(CDCl3) δ1.40(9H，s)，1.6～2.1(2H，m)，2.2～2.8(8H，m)，3.0～3.4(2H，m)，3.4～4.0(6H，m)，5.08(1H，brt)，6.16(1H，brs)，7.0～7.5(5H，m)，8.4～8.8(4H，m) MSm/z 496(M+) 实施例88和89 用实施例87的相同方法得到下列化合物。


实施例90
将二环己基碳二亚胺(0.82克)加到用冰冷的0.84克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸、0.79克1-辛基哌嗪、0.54克1-羟基苯并噻唑和20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，所得混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，滤除不溶物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将乙酸乙酯加到残留物中，滤除不溶物，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱层析纯化(洗脱液为10%甲醇-乙酸乙酯)。将所得油状物溶解于25毫升乙醇中，加入0.32克富马酸，混合物静置2天后，过滤收集晶体，用冷乙醇洗涤、干燥，得到0.72克1-辛基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪富马酸盐，熔点135℃。
元素分析(C25H38N4O5S) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值59.277.5611.066.33 实测值59.017.6610.956.27 实施例91至94 用实施例90的相同方法制得下列化合物。


实施例95至131 分别用实施例54，87和90的相同方法，制得实施例95至105、实施例106至116、实施例117至131的下列化合物。


















实施例131
1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-呋喃基) 噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪富马酸盐 物理化学性质 1)熔点173～175℃ 2)元素分析(C25H31N3O6S) CHNS 计算值59.866.238.386.39 (%) 实测值59.766.148.376.47 (%)
将1-庚基-4-〔2-(3-吡啶基)-2-吡咯啉-5基羰基〕哌嗪(570毫克)于20毫升水和20毫升乙醇中，在氧化铂作催化剂的存在下催化还原至终止吸收氢气，滤除催化剂，减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱(5克)色谱层析。用甲醇一乙酸乙酯(1∶10，V/V)洗脱得250毫克1-庚基-4-〔5-吡啶基)吡咯烷-2-基羰基〕哌嗪。按实施例54相同的方法，将该产物转化为其三盐酸盐(180毫克)，熔点138-143℃。
元素分析(C21H37N4OCl3·1.8H2O) 计算值C(%)H(%)N(%)Cl(%) 实测值50.418.1811.2021.26 50.497.8311.0921.10 实施例133 除不用氯化氢进行处理外，按实施例132的相同方法制得下列化合物。

期望的物质 化学结构和化学名称物理化学性质 1)NMR(CDCl3) δ1.56～2.88(15H，m)， ·3HCl3.43～3.90(4H，m)， 1-(3-苯丙基)-4-〔5-3.99～4.34(2H，m)， (3-吡啶基)吡咯烷-7.04～7.44(6H，m)，7.91 2-基羰基〕哌嗪(1H，dt，J＝2Hz， J＝8Hz)，8.53(1H，dd， J＝2Hz，J＝5Hz)，8.65 (1H，d，J＝2Hz). 2)MSm/z 378(M+) 实施例134
将120毫克1-羟基苯并噻唑、180毫克二环己基碳二亚胺及170毫克2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸依次加入200毫克3-苯丙基-1，2-乙二胺和81毫克N-甲基吗啉的5毫升二甲基甲酰胺的溶液中。混合物于室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，滤除不溶物，减压浓缩滤液。在加入0.5N氢氧化钠溶液后，残留物用乙酸乙酯萃取，有机层用1N盐酸萃取，用碳酸钾将水层调至PH10，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用氧化铝柱(20克)色谱层析，用甲醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脱得160毫克N-(3-苯丙基氨基乙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺，该化合物的NMR和MS数据与实施例115的数据相同。
实施例135
于室温下，将40毫克1-(3-苯丙基)-哌嗪的0.5毫升二甲基亚砜溶液加到50毫克1，3-二氧代-5-(3-吡啶基)噻唑烷并〔3，4-C〕噁唑烷盐酸盐的1毫升二甲基亚砜的溶液中，室温搅拌2小时，用乙酸乙酯洗脱，依次用饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥减压浓缩得70毫克1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪，该产物的物理化学性质与实施例108相同。
实施例136 用实施例135相同方法制得下列化合物。
期望的产物 化学结构和化学名称
N-(3-吗啉丙基)-2-(3-吡啶基) 噻唑烷-4-碳酰胺三盐酸盐 物理化学性质 1)熔点92-96℃ 2)元素分析(C16H27N4O2SCl3·1.5H2O) CHNSCl 计算值(%)40.646.3911.856.7822.49 实测值(%)40.726.1211.586.9022.62
将1-〔2-(1-叔丁氧羰基-3-哌啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯丙基)哌嗪(400毫克)溶解于3毫升二氯甲烷中，接着加入2毫升三氟乙酸，室温搅拌反应混合物6小时，将反应混合物倒入60毫升饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得280毫克1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-哌啶基)噻唑烷)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪。将该化合物溶于8毫升乙酸乙酯中加入1毫升4N盐酸的二噁烷溶液。搅拌30分钟后，过滤收集所得固体并干燥得200毫克1-(3-苯基丙基)-4-〔2-(3-哌啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪三盐酸盐，熔点174-178℃。
元素分析(C22H37N4OSCl3·1.5H2O) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值49.027.4810.395.95 实测值49.027.4010.296.00 实施例138
将对一甲苯磺酸(5毫克)加到70毫克N-(对庚氧基苄基)甘油酰胺和50毫克吡啶-3-碳醛的70毫升苯和2.5毫升吡啶的溶液中，混合物回流共沸脱水12小时，冷却后，反应混合物用2份饱和碳酸氢钠水溶液、3份水和1份饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备的硅胶薄层色谱层析纯化得60毫克N-(对-庚氧基苄基)-2-(3-吡啶基)-1，3-二氧戊烷-4-碳酰胺。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，br t)，1.2～1.5(8H)，1.6～2.0(2H)，3.95(2H，t，J＝7Hz)，4.1～4.8(5H)，5.89 and 5.99(respectively 1H)，6.6～7.2(1H，和D2O)，6.8～7.4(5H)，7.6～7.8(1H)，8.6～8.7(2H) MSm/z 398(M+) 实施例139
按实施例138的方法，由1-(2-氨基-3-羟丙酰)-4-(3-苯丙基)哌嗪和吡啶-3-碳甲醛制得1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噁唑烷-4-基羰基〕哌嗪，产率50% 元素分析(C22H28N4O2) C(%)H(%)N(%) 计算值69.457.4214.72 实测值69.167.3814.58 MSm/z 380(M+) 实施例140
将50毫克N-(3-苯丙氨基乙基)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-碳酰胺、17毫克对甲苯甲醛、100毫克分子筛(4A)和2毫升甲苯的混合物在一密闭管内，于120℃加热8小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，残留物用制备薄层色谱层析(用2%甲醇一乙酸乙酯展开两次;Rf＝0.15)得3.3毫克1-(3-苯丙基)-3-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-2-(4-甲苯基)咪唑烷。
NMR(CDCl3) δ1.55～1.93(3H，m)，2.39(3H，s)，2.42～2.87(8H，m)，3.09(1H，dd，J＝8Hz，12Hz)，3.41(1H，dd，J＝4Hz，J＝12Hz)，4.07～4.30(1H，m)，5.16(1H，s)，5.52(1H，s)，7.03～7.42(10H，m)，7.60～7.81(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)MSm/z 472(M+) 实施例141
将1-〔2-(5，6-二甲氧基-3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯丙基)哌嗪(730毫克)溶于25毫升乙酸乙酯中，于室温搅拌下向该溶液加入2N盐酸的二噁烷溶液。过滤收集所生成的粉末，将其溶于饱和碳酸钠溶液中，加入乙酸乙酯，分离有机层，用水洗涤，减压蒸除溶剂。残留物经硅胶柱色谱分析(硅胶25毫升;10%甲醇-乙酸乙酯)纯化得210毫克1-〔2-(5-甲氧基-6-氧代-5，6-二氢-3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕-4-(3-苯丙基)哌嗪。
NMR(DMSO-d6) δ1.56～1.94(2H，m)，2.20～2.80(8H，m)，2.90～4.40(10H，m)，5.28～5.66(1H，m)，6.80～7.44(7H，m) MSm/z 442(M+) 实施例142 用实施例90相同的方法制得下列化合物。

1-(3-苯丁基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪富马酸盐。
熔点166-168℃ 元素分析 C27H34N4O5S) C(%)H(%)N(%)S(%) 计算值61.586.5110.646.09 实测值61.216.4510.586.42 MS(m/z) 410(M+-C4H4O4) 实施例143 片剂组合物(每片) 实施例91制得的产物20mg 乳糖57mg 玉米淀粉38mg 羟丙基纤维素4mg 硬脂酸镁1mg 总重量120mg 用实施例91所制得的产物20克、57克乳糖和38克玉米淀粉制成均匀混合物，然后加入40克10%羟丙基纤维素溶液，将混合物制成湿粒，使成粒通过筛目并干燥。将1克硬脂酸镁加入所得到的成粒产物中，完全混合后，用压片机(穿孔模大小7mm，5.6R)。
实施例144 胶囊组合物(每个胶囊) 实施例91制得的产物15mg 结晶纤维素40mg 结晶乳糖144mg 硬脂酸镁1mg 总重量200mg 将15克实施例91所制得的产物、40克结晶纤维素、乳糖、144克结晶乳糖和1克硬脂酸镁制成均匀混合物，用胶囊装填机，装入3号胶囊中。
实施例145 冻干制剂组合物(每瓶) 实施例91制得的富马酸盐1mg D-甘露糖醇5.0mg 将1克实施例91制得的产物和50克D-甘露糖醇先后溶于800毫升水中，加水使总体积为1升。无菌过滤该溶液，以每份1毫升装入瓶中并冻于。
用以下试验可证实本发明化合物的抗PAF活性对由血小板活化因子(PAF诱发的血浆中血小板聚集作用的效应 方法从雄兔(日本白兔3Kg)的中耳动脉抽取9体积血液直接装入含1体积3.8%柠檬酸钠的塑料注射器中，于室温下，该血液以\270×g离心10分钟，倒出含血小板浓度大的血浆(PRP)，将沉降于离心管底的小片以1100×g再离心15分钟，将其上清液用作含血小板浓度较小的血浆(PPP)，用PPP将血小板浓度调至5×105细胞/ul。采用G.V.R.Born和M.J.Cross〔Journal of Physiology，168，178-195(1963)的方法，使用HEMA TRACER(Nikou Bio Science，Japan)测定血小板的聚集作用，不同浓度的各化合物于PAF(10-8M)诱发前2分钟加到PRP中，把未受刺激的PRP的光传导定为0%，把PPP的光传导定为100%，通过光传导的最大变化来测定血小板聚集作用的量，通过把化合物存在下的血小板聚集作用的百分率除以对照的聚集百分率，计算出化合物抑制百分率，从而计算出IC50值。
结果如表1所示，本发明各化合物抑制了血浆中PAF-诱导的家兔血小板聚集作用(其IC50值至少为10-5M)。尤其是实施例37、49、67、71、81、83、85、90、91、119及142的化合物是具有IC50值为2.8×10-8-8.5×10-8M的强抑制剂，而这些化合物并不抑制由ADP(3×10M)、花生四烯酸(1×10-4M)或胶原蛋白(10μg/ml诱发的血小板集作用(无数据显示)。这些结果说明本发明化合物是PAF的特殊拮抗剂。
表1 实施例号 IC50值 (μM) 200.8 220.790 230.430 240.250 320.490 340.950 360.860 370.054 460.650 480.450 490.085 500.800 540.240 550.160 560.120 570.200 580.390 表Ⅰ(续) 实施例号 IC50值(μM) 590.210 600.760 610.770 630.500 640.390 650.120 660.430 670.071 710.064 720.900 760.900 770.430 780.280 800.340 810.028 820.160 830.034 840.220 850.072 890.400 900.067 表Ⅰ(续) 实施例号 IC50值(μM) 910.071 920.260 930.630 970.120 1050.940 1170.260 1180.630 1190.079 1200.170 1210.19 1230.18 1240.18 1250.45 1260.18 1270.46 1280.97 本发明及其具体实施例已详细描述，很显然，对本领域的技术人员来说，可以进行各种改变和改进，但这仍属于本发明的思想和范围。
权利要求
1、一种式(I)的饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐
其中R1表示取代或未取代的、能与苯环稠合的5或6元杂环基；R2表示氢原子、纸级烷基、或如上定义的R1基；X1表示氧原子、硫原子、或亚甲基，亚甲基可被低级烷基取代；Y1表示氧原子、硫原子、或式
的基团其中R4为氢原子，低级烷基，羧基，酰基或低级烷氧羰基；A1表示亚甲基或亚乙基，其中每种基均能被低级烷基所取代；R3表示下式的基团
其中R5和R6之一为氢原子、取代或未取代烃基和另一个为取代、未取代烃基或可与苯环稠合的或取代、未取代5-或6-元杂环基，A2和A3可相同或不同，各表示取代或取代的低级亚烷基，Z为次甲基(
)或氮原子，R7为氢原子，取代或未取代烃基或羧基，酰基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，或一-或二-低级烷氨基羰基，R8，R9，R10及R11可相同或不同，各表示氢原子，低级烷基，芳烷基或芳基。
2、根据权利要求1的饱和的杂环碳酰胺衍生物及其盐，其中R1为吡啶基、喹啉基、吡咯基、哌啶基、吡嗪基或呋喃基，其中各基均能被1至2个取代基所取代，取代基各选自低级烷基、低级烷氧基，低级烷氧羰基和二甲氨基，所说的吡啶基可为吡啶酮形式;R2为氢原子、低级烷基、或吡啶基;X1为硫原子、氧原子、或亚甲基;Y1为氧原子或＞N-R4其中R4为氢原子，低级烷基，酰基或低级烷氧羰基;A1为亚甲基或亚乙基，其可被1或2个低级烷基所取代;R3为
，
其中R5和R6之一为氢原子或低级烷基和另一个为取代或未取代的烃基或取代或未取代的5-或6-元杂环基;A2和A3可相同或不同，各自为取代或未取代的亚烷基;Z为次甲基或氮原子;R7为氢原子、取代或未取代的烃基，酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、一-或二-烷氨基羰基;R8和R9可相同或不同，各自为氢原子，低级烷基或芳基。
3、根据权利要求2的饱和的杂环碳酰胺衍生物及其盐，其中R1为吡啶基，吡啶基可被1至2个各选自低级烷基，低级烷氧羰基，或二甲基氨基的取代基所取代;R2为氢原子;X1为硫原子;Y为＞N-R4，其中R4为氢原子，低级烷基，酰基或低级烷氧羰基;A1为亚甲基，它可被1至2个低级烷基所取代;R3如权利要求2所定义。
4、根据权利要求3的饱和的杂环碳酰胺衍生物及其盐，其中R3为
，其中R5和R6之一为氢原子或低级烷基，另一个为取代或未取代的烃基或取代或未取代的5-或6-元杂环基;R1，R2，X1，Y1和A1如权利要求3所定义。
5、根据权利要求3的饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐，其中R3为
，其中R7为氢原子，取代或未取代烃基，酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基或一-或二-烷氨基羰基;R1，R2，X1，Y1和A1如权利要求3所定义。
6、根据权利要求5的饱和的杂环碳酰胺衍生物及其盐，其中R1为吡啶基;R2为氢原子;X1为硫原子;Y1为＞NH;A1为亚甲基;R3为
，其中R7为芳基低级烷基。
7、根据权利要求1的饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐为1-(3-苯丙基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪或其酸加成盐。
8、根据权利要求1的饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐为1-癸基-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪或其酸加成盐。
9、根据权利要求1的饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐为1-(4-氧代-4-苯丁基)-4-〔2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基〕哌嗪或其酸加成盐。
10、制备式(Ⅰ)饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐的方法
其中R1表示能与苯环稠合的取代、未取代5-或6-元杂环基;R2表示氢原子、低级烷基、或如上定义的R1基;X1表示氧原子、硫原子，亚甲基，该亚甲基能被低级烷基所取代;Y1表示氧原子、硫原子、或式＞N-R4的基团其中R4为氢原子、低级烷基、羧基、酰基或低级烷氧羰基;A1表示亚甲基或亚乙基，其各可被低级烷基所取代;R3表示下式的基团
其中R5和R6之一为氢原子，或取代、未取代的烃基及另一个为可与苯环稠合的取代、未取代烃基或取代、未取代5-或6-元杂环基，A2和A3可相同或不同，各自表示取代、未取代低级亚烷基，Z为次甲基(
)或氮原子，R7为氢原子、取代、未取代烃基或羧基，酰基低级烷氧羰基，氨基甲酰基，或一-或2-低级烷氨基羰基，R8，R9，R10和R11可相同或不同，各自表示氢原子，低级烷基、芳烷基或芳基。
11、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式表示的
其中R1，R2，R3，X1，A1和Y1各如上述式(Ⅰ)所定义，R12为可有保护基的R1的相同基同;R13为有保护基的R2的相同基团;Y2为有保护基的Y1的相同基团;R14为有保护基的R3的相同基团。
12、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的酰胺化作用
其中R1，R2，R3，X1和A1各如上述式(Ⅰ)所定义;R12为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基的R2的相同基团;R14为有保护基的R3的相同基团。
13、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的酰胺化作用
其中R1，R2，R5，X1，A1和Y1各为上述式(Ⅰ)所定义;R12为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基的R2的相同基团;Y2为有保护基的Y1的相同基团;R15为有保护基的R5的相同基团;A4为二价的烃基;R16和R17可相同或不同，各为氢原子或低级烷基。
14、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示
其中R1，R2，X1，A2，A3和Y1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;R12为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基R2的相同基团;Y2为有保护基的Y1的相同基团;R18是从酰基中除去羰基后的酰基残基。
15、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的N-酰化作用
其中R1，R2，R3，X1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;R12为有保护基的R的相同基团R1的相同基团;R13为有保护基的R2的相同基团;R14为有保护基的R3的相同基团;R18为从酰基中除去了羰基的酰基残基。
16、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的N-酰化作用
其中R2，R3，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;R14为有保护基的R3的相同基团;Y2为有保护基Y1的相同基团;R18为从酰基中除去羰基后的酰基残基;
可与苯环稠合的含氮原子的5-或6-元杂环基其中氮原子不是叔氮;R19为氢原子，低级烷基或式
的基团。
17、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的醚化作用或硫醚化作用
其中R1，R2，R5，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y3为有保护基的Y1的相同基团;R20为有保护基R1的相同基团;R21为有保护基的R21的相同基团，R22为有保护基的R5的相同基团;R23为1-10个碳原子的烷基、环烷基低级烷基、芳烷基、芳基、芳氧基低级烷基或芳硫基低级烷基;A5为A4的相同基团或式-A4-X2-A6的二价基团，其中X2为氧原子或硫原子，A6为低级亚烷基;D1和D2其中之一为羟基、巯基，碱金属取代的羟基或巯基，另一个为卤原子或有机磺酰氧基;X3为氧原子或硫原子。
18、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示
其中R1，R2，X1，Y1，A1，A2和A3各为上述式(Ⅰ)所定义;Y3为有保护基的Y1的相同基团;R20为有保护基的R1的相同基团;R21为有保护基的R2相同基团;A5为A4的相同基团或式-A4-X2-A6-的二价基团，其中X2为氧原子或硫原子;A6为低级亚烷基;D1和D2其中之一为羟基、巯基，或碱金属取代的羟基或巯基，另一个为卤原子或有机磺酰氧基;R23为1-10个碳原子的烷基，环烷基低级烷基，芳烷基、芳基、芳氧基低级烷基或芳硫基低级烷基;X3为氧原子或硫原子。
19、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的醚化作用或硫醚化作用
其中R2，R3，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y3为有保护基的Y1的相同基团;A7为可与苯环稠合的二价的5-或6-元杂环基，或为其中A6为低级亚烷基的式-A6-X2-A8-的基团，X2为氧原子或硫原子，A8为可与苯环稠合的二价的5-或6-元杂环基;R21为有保护基的R2的相同基团;R23为1-10个碳原子的烷基、环烷基低级烷烷，芳烷基，芳基，芳氧基低级烷基或芳硫基低级烷基;R24为有保护基的R3的相同基团;D1和D2其中之一为羟基，巯基，或碱金属取代的羟基或巯基，另一个为囟原子或有机磺酰氧基;R23为1-10个碳原子烷基，环烷基低级烷基芳烷基，芳基，芳氧基低级烷基或芳硫基低级烷基;X3为氧原子或硫原子。
20、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示
其中R1，R2，R3和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;R20为有保护基的R1的相同基团;R21为有保护基R1的相同基团;R24为有保护基的R3的相同基团;X4为氧原子或硫原子;Y4为氧原子，硫原子或亚氨基(-NH-)。
21、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的烷基化作用
其中R1，R2，R3，X1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;R12为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基R2的相同基团;R14为有保护基的R3的相同基团;D3为卤原子或有机磺酰氧基;R25为低级烷基，低级烷氧羰基或酰基。
22、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的烷基化作用
其中R1，R2，R5，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y2为有保护基的Y1的相同基团;A4为二价的烃基;R12为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基的R2的相同基团;D3为囟原子或有机磺酰氧基;D4和D5其中之一为可以有保护基的氨基以及另一个为卤原子或有机磺酰氧基;R15为有保护基的R5的相同基团;当D5为可保护基的氨基时，R26为氢原子，低级烷基或芳烷基，当D5为卤原子或有机磺酰氧基时，R26为低级烷基或芳烷基，当D4是卤原子或有机磺酰氧基时，D5-R26为邻苯二酰胺钾;R27为与R26相同或不同的低级烷基或芳烷基;R28为氢原子或R26或R27的相同基团。
23、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示
其中X1，Y1，A1，A2和A3各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y2为有保护基的Y1的相同基团;R12为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基的R2相同基团;D3是卤原子或有机磺酰氧基;R25为低级烷基，低级烷氧羰基或酰基。
24、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的N-烷基化作用
其中R2，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y2为有保护基的Y1的相同基团;R14为有保护基R3的相同基团;R19为氢原子，
的低级烷基;R25为低级烷基，低级烷氧羰基或酰基;D3是卤原子或有机磺酰氧基。
25、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的N-烷基化作用
其中R2，R3，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y2为有保护基的Y1的相同基团;D3为卤原子或有机磺酰氧基;A8为可与苯环稠合的二价的5-或6-元杂环基;R14为有保护基的R3的相同基团;R23为1-10个碳原子的烷基，环烷基低级烷基，芳烷基，芳基，芳氧基低级烷级或芳硫基低级烷基;D4和D5其中之一为可以有保护基的氨基，和另一个为卤原子或有机磺酰氧基;当D5为可有保护基的氨基时，R26为氢原子，低级烷基或芳烷基，当D5为卤原子或有机磺酰氧基时，R26为低级烷基或芳烷基，并且在D4为卤原子或有机磺酰氧基下，D5-R26为邻苯二酰胺钾;R27为与R26相同或不同的低级烷基或芳烷基;R28为氢原子或与R26或R27的相同基团;R29为氢原子，低级烷基或式D4-A8-基团。
26、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的环化作用
其中R1，R2，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;Y2为有保护基的R1的相同基团;R13为有保护基的R2的相同基团;R30为氢原子，低级烷基或芳烷基或芳基;R31为氢原子，低级烷基，芳烷基或芳基。
27、根据权利要求10的方法，该方法包括由下列反应方程式所表示的还原作用
其中R1，R2，R3，X1，Y1和A1各为上述式〔Ⅰ〕所定义;X5为氧原子或硫原子，有低级烷基作取代基的亚甲基或有低级烷基作取代基的次甲基。
全文摘要
本发明涉及具有拮抗血小板活化因子(PAF)活性的下列通式(I)的饱和杂环碳酰胺衍生物及其盐以及其制备方法。
文档编号C07D417/14GK1030415SQ88100590
公开日1989年1月18日 申请日期1988年2月16日 优先权日1987年2月20日
发明者间濑年康, 原弘, 长岡均, 高桥工, 令木健师, 高岡健一, 山田利光 申请人:山之内制药株式会社