专利名称：中间体及制备一种抗病毒剂的方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的方法，用于将式I的旋光活性化合物转化为式IV的旋光活性环丁酮。 本发明方法的第一步中，式I的3-亚甲基起始原料被氧化为式II的二元醇。用于这个反应的适合的氧化剂是四氧化锇。 本发明的方法的第二步中，式II的二元醇被转化为式III的环状原酸酯。这个转化是在弱酸催化剂存在下用三甲基或三乙基原酸酯处理式II的二元醇来完成的。 式III的环状原酸酯然后用路易斯酸催化处理转化为式IV的旋光活性环丁酮。
在上述化学式中R1是羟基保护基团。合适的羟基保护基团包括甲硅烷基--诸如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基、苄基和取代的苄基基团--诸如对甲氧基苄基、三苯基甲基和取代 基团基中R2是直链或支链1-6个碳原子的烷基或苯基。
R3是甲基或乙基。
R4是直链或支链1-6个碳原子的烷基或苯基。
本发明还涉及上述式II和式III新的中间体。
根据本发明方法，在一有机溶剂中溶解的、二保护的式I化合物溶液被一氧化剂处理生成式II的二元醇。优选的氧化剂是以水溶液形式使用的四氧化锇。适于二保护的溶解的式I化合物的有机溶剂包括丙酮--优选乙基丙酮，二氯甲烷等。
在本发明优选的实施例中，按催化剂量使用的四氧化锇，在反应混合物中加入一种共氧化剂以使废四氧化锇再生。4-甲基-吗啉N-氧化物是优选的共氧化剂。当使用共氧化剂时，在水溶液中使用的四氧化锇含有约0.2-0.8摩尔百分比，优选约0.5摩尔百分比。
二保护的溶解的式I化合物转化为式II二元醇的反应在室温下完成。
本发明方法的第三步中，式II的二元醇转化为式III的螺化合物。式II二元醇溶于有机溶剂诸如甲苯、优选苯等的溶液用式R4-C-(OR3)3的三甲基或三乙基原酸酯处理，诸如优选的三甲基原乙酸酯、三甲基原苯甲酸酯、三甲基原丁酸酯、三乙基原乙酸酯、三乙基原丙酸酯、三甲基原戊酸酯等。反应优选在弱酸催化剂诸如苯基偶氮二氨基吡啶对甲苯磺酸酯存在下完成。
式II二元醇转化为式III螺化合物的反应优选在室温及惰性气氛中完成。
本发明方法的第四步中，式III的螺化合物转化为式IV的有旋光活性的二保护的环丁酮。式III螺化合物溶于有机溶剂诸如甲苯、乙酸乙酯或优选二氯甲烷的溶液用路易斯酸催化剂处理。
适用于这个反应的路易斯酸催化剂包括优选的三氟化硼合乙醚、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯、三氯化硼、三溴化硼、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、三氯化锡等。
式III螺化合物和路易斯酸催化剂的反应在低温下完成，优选在大约0℃。式III螺化合物可以粗产物形式使用。生成的二保护的旋光活性的式IV环丁酮产物在反应完成后用常规技术纯化。
式I的二保护的二甲醇化合物由(1R-反式)-3-亚甲基-1，2-环丙烷二甲醇与保护剂诸如式(V)R1-Cl的氯化物反应来制备，其中R1是苯基、取代的苯基、三苯基甲基、取代的三苯基甲基、受阻的甲硅烷基或式 在式I化合物中优选的R1保护基团为苯甲酰基，通过(1R-反式)-3-亚甲基-1，2-环丙烷基二甲醇与苯甲酸酐反应来制备，如在美国专利5185463中的实施例1(C)中所述。
式IV的旋光活性的环丁酮可以用已知方法转化成抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]-1，9-二氢-6H-6-羟基嘌呤。
如Bisacchi等人在美国专利5064961中和Singh等人在欧洲专利文件572209中所述，式IV的旋光活性环丁酮可用一个还原剂处理，得到式VIII的旋光活性环丁醇。适用的还原剂包括氢化物试 剂诸如锂三仲丁基硼氢化物，锂三硅戊基硼氢化物、二异丁基铝氢化物等；阻碍的甲硼烷还原剂诸如二环已基甲硼烷、二硅戊基甲硼烷等；二烷基氯化铝诸如二异丁基氯化铝；烷基二氯化铝诸如异丁基二氯化铝；三烷基铝化合物诸如三异丁基铝；在磷酸存在下的四氯化铱。
式VIII的旋光活性环丁醇然后转化为式IX的旋光活性化合物， 其中X是离去基团，诸如氯、硼、碘、一个芳基磺酰氧基诸如对甲苯磺酰氧基、一个烷基磺酰氧基诸如甲基磺酰氧基、一个取代的烷基磺酰氧基，尤其是全氟烷基磺酰氧基诸如三氟甲基磺酰氧基、硝基取代的芳基磺酰基诸如对硝基苯磺酰氧基，或如Bisacchi等人在美国专利5064961中和欧洲专利文件579421中所述的氟代磺酰氧基。例如，当X是全氟烷基磺酰氧基时，式VIII的环丁醇在一惰性溶剂诸如二氯甲烷中和碱诸如吡啶的存在下用全氟烷基磺酸酐诸如三氟甲烷磺酸酐处理。当X是硝基取代的芳基磺酰氧基，诸如，对硝基苯磺酰氧基时，式VIII的环丁醇在吡啶中或在一含有碱诸如吡啶或三乙基胺的惰性溶剂诸如，二氯甲烷或氯仿中，与硝基取代的芳基磺化试剂诸如对硝基苯磺酰氯反应。当X是氟代磺酰氧基时，式VIII的环丁醇在吡啶中或在一含有碱诸如吡啶或三乙基胺的惰性溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中与氟代磺酸酐反应。
式IX的旋光活性化合物然后可以用一保护的鸟嘌呤诸如2-氨基-6-苄氧基嘌呤、2-氨基-6-甲氧基乙氧基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤处理，如Bisacchi等人在美国专利5064961中所述，生成式X的旋光活性化合物， 其中R5是可转化为6-氧代取代基诸如保护的羟基或一氯代基。移去R1保护基并把R5转化成6-氧代取代基生成所要求的抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]-1，9-二氢-6H-6-羟基嘌呤。在美国专利5064961中优选的实施例1中，R1基团是苄基，R3是苄氧基，式X中间体用甲醇钠在甲醇中的溶液处理以去掉R1苄基，然后用在含水甲醇中的盐酸处理以去掉6-苄基保护基并生成所要求的产物。
式IX旋光活性中间产物转化为要求的抗病毒剂的替换方法在Bisacchi等人的欧洲专利文件579421中有描述。这种方法，式IX的中间体被式XI的嘌呤盐处理， 其中Y1是碘、溴或氯，R6、R7、R8和9是独立的直链或支链的1至10个碳原子的烷基或1至10个碳原子的取代的烷基，其所述的取代基选自1至6个碳原子的烷氧基和芳基，反应后生成式XII的旋光活性化合物。去掉R1保护基并把 Y1转化为6-氧代，即生成要求的抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)-环丁基]-1，9-二氢-6H-6-羟基嘌呤。在欧洲专利文件579421中优选的实施例中，式XI的嘌呤盐是6-碘-9H嘌呤-2-胺，离子(-1)，三乙基(苯基甲基)铵(1∶1)盐或6-碘-9H-嘌呤-2-胺，离子(-1)，四丁基铵(1∶1)盐，R1是苄基，式XII的中间体用甲醇钠在甲醇中的溶液处理以去掉R1保护基并将6-碘转化为6-甲氧基，然后用盐酸处理将6-氧基转化为6-氧代。
下述实施例具体说明本发明。
实施例1(2S-反式)-2，3-双[(苯甲酸基)甲基]环丁酮a)(1S-反式)-3-羟基-1，2，3-环丙烷基三甲醇，α，α-二苯甲酸酯。
在室温和氩气气氛中向(1R-反式)-3-亚甲基-1，2-环丙烷基二甲醇，在丙酮醇的二苯甲酸酯(80ml)的溶液中加入水(9.6ml)。所得溶液再加入60wt％的4-甲基吗啉N氧化物水溶液(8.1ml，约9.15g，溶液含约5.49g4-甲基吗啉N氧化物，46.87mmole)，然后加入4％四氧化锇水溶液(0.98ml，约0.154mmole，0.005eq，0.5mole％)。所得混合物在室温和氩气气氛中黑暗条件下进行搅拌。反应用TLC分析法监测。在室温搅拌22小时后，加入水(15ml)，再加入偏二亚硫酸钠(8.0g，42.08mmole)。搅拌约10分钟后，再加入硅酸镁(6g)。搅拌约15分钟后，将生成的混合物用硅酸镁(18g)床过滤，滤器用丙酮和乙酸乙酯彻底洗涤。滤液被部分浓缩，再加入乙酸乙酯(最终体积约400ml)。生成的溶液用水1N盐酸(5∶2，70ml)、1N盐酸(3×5ml)、1N＝碳酸钠(50ml)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，在减压条件下除去溶剂，在真空下干燥得到要求的浅黄色固体产物(11.05g)。
b)(1S，2S)-5-甲氧基-5-甲基-4，6-二氧杂螺-[2，4]庚烷-1，2-二甲醇，二苯甲酸酯向部分的(a)产物(1.07g，3.0mmole)在无水甲苯(10ml)的悬浮液中在室温及氩气中加入三甲基原乙酸酯(0.57ml，4.5mmole，1.5eq)和苯基偶氮二氨基吡啶对甲苯磺酸酯(11.5mg，0.046mmole，1.52mmole％)。所得的悬浮液在室温搅拌70分钟，约在30分钟后可得清澈溶液。生成的混合物在减压条件下浓缩，生成几乎无色的油状粗产物(1S，2S)-5-甲氧基-5-甲基-4，6-二氧杂螺-[2，4]庚烷-1，2-二甲醇，二苯甲酸酯。
c)(2S-反式)-2，3-双[(苯甲酸基)甲基]-环丁酮
(b)部分的粗产品溶于无水二氯甲烷(10ml)。在冷却至约0℃(冰浴)后，加入三氟化硼合乙醚。(40μl，0.325mmole，0.108eq)在约0℃搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物。生成的溶液用1N盐酸、1N二碳酸钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂，得无色固体粗产品960mg。
该粗产品溶于热的2-丙醇(5ml)中。冷却至室温后，把混合物放入冰箱(4℃)。冷却4小时后，再加入冰冷的2-丙醇(5ml)以得到易流动的混合物。用过滤法收集产品，用冰冷的2-丙醇洗涤，再在真空下干燥，获得890mg纯净无色蓬松的固体(2S-反式)-2，3-双[(苯甲酸基)甲基]-环丁酮。TLC(硅胶，乙酸乙酯∶己烷6∶4)，Rf＝0.32；(硅胶，甲苯∶乙酸乙酯，84∶16)Rf＝0.41。
权利要求
1.一种制备式 的旋光活性的环丁酮的方法，其中R1是羟基保护基团，该方法包括a)用四氧化锇氧化式 的旋光活性3-亚甲基化合物，得到式。 的旋光活性二元醇；b)将(a)步骤所得产物用式R4-C-(O-R3)3的三甲基或三乙基原酸酯在弱酸催化剂存在下进行处理，将(a)步骤所得二元醇产物转化为式 的环原酸酯，其中R3是甲基或乙基，R4是直链的或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基；和c)将(b)步骤所得环原酸酯产物用路易斯酸催化剂处理即获得要求的旋光活性环丁酮。
2.权利要求1所述的方法，其中(a)步骤中按催化剂量使用四氧化锇包括作为共氧化剂的4-甲基吗啉N-氧化物；(b)步骤中的三甲基或三乙基原酸酯是三甲基原乙酸酯；(b)步骤中的弱酸催化剂是苯基偶氮二氨基吡啶对甲苯磺酸酯；(c)步骤中的路易斯酸催化剂是三氟化硼合乙醚、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯、三氯化硼、三溴化硼、二乙基氯化铝、乙基二氯化铝、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡或三氯化锡。
3.权利要求2所述的方法，其中(c)步骤中的路易斯酸是三氟化硼合乙醚。
4.制备式 旋光活性环丁酮的方法，其中包括a)用含有催化剂量的四氧化锇和作为共氧化剂的4-甲基吗啉N-氧化物的水溶液氧化式 的旋光活性3-亚甲基化合物，得到式 的旋光活性二元醇；b)将(a)步骤所得产物用三甲基原酸酯在苯基偶氮二氨基吡啶对甲苯磺酸酯存在下进行处理，将(a)步骤所得二元醇产物转化为式 的环原酸酯；和c)将(b)步骤所得环原酸酯用三氟化硼合乙醚处理，得到要求的旋光活性环丁酮。
5.制备抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]-1，9-二氢-6H-6-羟基嘌呤的方法，其中包括a)用四氧化锇氧化式 的旋光活性3-亚甲基化合物，其中R1是羟基保护基团，得到式 的旋光活性二元醇；b)将(a)步骤所得产物用式R4-C-(O-R3)3的三甲基或三乙基原酸酯在弱酸催化剂存在下进行处理，将(a)步骤所得二元醇产物转化为式 的环原酸酯，其中R3是甲基或乙基，R4是直链的或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基；c)将(b)步骤所得环原酸酯产物用路易斯酸催化剂处理以获得式 的旋光活性环丁酮；d)将(c)步骤所得旋光活性环丁酮用还原剂处理，得式 的旋光活性环丁醇；e)将(d)步骤所得旋光活性环丁醇转化为式 的旋光活性环丁烷化合物，其中X是离去基团；f)将(e)步骤所得产物与式 的嘌呤反应，得到式 的旋光活性化合物，其中R5是可转化为6-氧代取代的基团；和g)将(f)步骤所得产物进行处理，去掉R1羟基保护基并将R5基团转化为6-氧代。
6.制备抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]-1，9-二氢-6H-6-氢基嘌呤的方法，其中包括a)用四氧化锇氧化式 的旋光活性3-亚甲基化合物，其中R1是羟基保护基团，得到式 的旋光活性二元醇；b)将(a)步骤所得产物用式R4-C-(O-R3)3的三甲基或三乙基原酸酯在弱酸催化剂存在下进行处理，将(a)步骤所得二元醇产物的转化为式 的环原酸酯，其中R3是甲基或乙基，R4是直链的或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基；c)将(b)步骤所得环原酸酯产物用路易斯酸催化剂处理，以获得式 的旋光活性环丁酮；d)将(c)步骤所得的旋光活性环丁酮用还原剂处理，得式， 的旋光活性环丁醇；e)将(d)步骤所得旋光活性环丁醇转化为式 的旋光活性环丁烷化合物，其中X是离去基团；f)将(e)步骤所得产物与式 的嘌呤盐的应，其中Y1是碘、溴或氯，R6、R7、R8和9基团是独立地选自直链的或支链的1至10个碳原子的烷基或取代的1至10个碳原子的烷基，所述的取代基是1至6个碳原子的烷氧基或芳基，生成式 的旋光活性化合物，和g)将(f)步骤所得产物进行处理，去掉R1羟基保护基并将Y1基团转化为6-氧代。
7.式 的化合物，其中R1是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、4-甲氧基取代的三苯基甲基、4，4-二甲基取代的三苯基甲基或 ；和R2是直链的或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基。
8.权利要求7所述的化合物，(1S-反式)-3-羟基-1，2，3-环丙烷基三甲醇，α，α-二苯甲酸酯。
9.式 的化合物，其中R1是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对甲氢基苄基、三苯基甲基、4-甲氧基取代的三苯基甲基、4，4-二甲基取代的三苯基甲基或 ；R2是直链的或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基；R3是甲基或乙基；和R4是直链的或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基。
10.权利要求9所述的化合物，(1S，2S)-5-甲氧基-5-甲基-4，6-二氧杂螺-[2，4]庚烷-1，2-二甲醇，二苯甲酸酯。
全文摘要
(1R，反式)二保护的3-亚甲基-1，2-环丙烷二甲醇被氧化为旋光活性的二元醇中间体，然后环化生成原酸酯中间体，再转化为(2S，反式)二保护的2，3-双(羟甲基)环丁酮。该环丁酮作为一个中间体用于制备抗病毒剂[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(氧甲基)环丁基]-9-二氢-6H-6-羟基嘌呤。
文档编号C07F7/18GK1151982SQ9610809
公开日1997年6月18日 申请日期1996年4月3日 优先权日1995年4月3日
发明者小, J·D·戈弗雷, R·M·米勒 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司