新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂的制作方法

专利名称：新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的喹唑啉化合物和含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂。更具体地说，本发明涉及式(I)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐 其中Z表示基团 (其中X表示亚甲基(CH2)，羟基次甲基(CH-OH)，甲氧基次甲基(CH-OCH3)或氧原子，和n是1-3的整数)，或表示基团 (其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基，或具有1或2个羟基取代基的乙基，或表示具有2或3个羟基取代基的丙基)，和涉及含所述化合物作为活性成分的抗肿瘤剂。
迄今为止对抗肿瘤剂的研究主要是考虑直接进攻肿瘤细胞，但是发现抗肿瘤剂不仅损害肿瘤细胞，也破坏正常细胞的生长，因此这样的抗肿瘤剂具有不利的缺点，即严重的副作用如对骨髓的毒性。
美国专利4,877,790公开了2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉或其可药用酸加成盐，其制备方法，并且也公开了用于老年性痴呆作为大脑功能障碍治疗剂的用途。本申请人发现和报道了所述的2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉的单富马酸盐(化合物No.5666)可以用于治疗实体肿瘤[参见CancerChemotherapeutic Agents，P447，Medical Research Inc.，Japan，1993年2月20日出版)本申请人研究发现了一种具有优异抗肿瘤活性的新化合物，它的作用机理不同于已知化合物直接进攻肿瘤细胞的机理。由于注意到进入肿瘤组织的血流是实体肿瘤的生长所必须的这一事实，本申请人集中研究了可以抑制血流进入肿瘤组织的多种化合物，其中，对血流进入肿瘤组织具有抑制活性的化合物的筛选是根据通过患肿瘤动物体的尾静脉注射的染料是与血液一起被运送到肿瘤组织这一事实，建立在对进入肿瘤组织的染料积累(伊凡斯蓝)的抑制活性所确定的。在对小鼠实体肿瘤中染料积累的抑制活性的研究的基础上(即colon26)，我们发现上述的化合物(No.5666)具有这样的抑制活性，因而可以用作抗肿瘤剂。
但是本发明还发现这一化合物表现出不利的溶血活性，因此进一步的研究发现了其它具有所需的对染料积累的抑制活性，而又没有任何溶血活性的新化合物。已经发现了新的式(I)喹唑啉化合物及其可药用的酸加成盐可以满足这些要求，并且具有优异的抗肿瘤活性。
本发明的目的就是提供具有优异的抗肿瘤活性的新的喹唑啉化合物及其可药用的酸加成盐。本发明的另一个目的是提供该喹唑啉化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供含所述喹唑啉化合物作为活性成分、可用于治疗肿瘤的药物组合物。本发明再一个目的是提供所述喹唑啉化合物治疗多种肿瘤的用途。
本发明的喹唑啉化合物包括下式(I-A)和(I-B)的喹唑啉化合物和其可药用酸加成盐 其中X，n，A和B的定义如上。
本发明喹唑啉化合物包括基于喹唑啉核4-位取代基不对称碳原子的立体异构体和/或光学异构体，本发明也包括这些立体异构体和/或光学异构体以及它们的可药用酸加成盐可药用酸加成盐包括与无机酸如盐酸或硫酸形成的盐，和与有机酸如乙酸，富马酸，马来酸，酒石酸或琥珀酸形成的盐。
式(I-A)喹唑啉化合物及其盐如盐酸盐，乙酸盐或富马酸盐的合适的实例如下所列(1A)4-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(2A)4-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(3A)4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；
(4A)4-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(5A)4-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(6A)4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(7A)4-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(8A)4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(9A)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(10A)4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(11A)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(12A)4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(13A)4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(14A)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(15A)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(16A)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；(17A)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉；在上述式(I-A)化合物中，优选的是下述式(I-A)化合物及其可药用的酸加成盐，其中n是1或2，X表示亚甲基，羟基次甲基，甲氧基次甲基或氧原子。这些优选化合物的实例是(11A)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2(1-哌嗪基)喹唑啉，(17A)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，(9A)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，(8A)4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉，以及它们的盐如盐酸盐，乙酸盐，富马酸盐，特别优选是盐酸盐。
在式(I-B)化合物中，优选的A基团是氢原子，优选的B基团是具有2或3个羟基取代基的正丙基，更优选的B基团是具有2个羟基取代基的正丙基。式(I-B)喹唑啉化合物及其盐如盐酸盐，乙酸盐或富马酸盐的合适的实例如下所列(1B)4-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(2B)4-[(RS)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(3B)4-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(4B)4-[(2S，3S)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(5B)4-[(2R，3R)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(6B)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(7B)4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(8B)4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(9B)4-[(3S)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(10B)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(11B)4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(12B)4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(13B)4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉；(14B)4-[(2R)-(2，3-二羟基丙基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉。
在上述式(I-B)化合物中，优选的是(10B)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，(6B)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，(7B)4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，(8B)4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉，以及它们的盐如盐酸盐，乙酸盐，富马酸盐，特别优选是盐酸盐。
本发明喹唑啉化合物可以通过下述方法A-H中任何一种方法制备。[方法A]
在本发明喹唑啉化合物中，式(I-A)的喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐可以通过下面反应路线所示的方法A制备 其中R1是羟基保护基，X1是亚甲基、由保护基R1保护的羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，R2是哌嗪基的保护基，和n和X的定义如上。
如上面反应路线所示，本发明式(I-A)喹唑啉化合物可以通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应，使所得的产物与哌嗪反应得到式(IV)化合物，从式(IV)化合物中除去保护基R1得到所需化合物(I-A)；或者，以保护基R2保护式(IV)化合物的哌嗪基得到式(V)化合物，除去式(V)化合物的保护基R1可以得到式(VI)化合物，然后除去式(VI)化合物的保护基R2可以得到所需式(I-A)化合物，如果需要，可通过常规的方法将其转化为可药用酸加成盐。
上述反应中的保护基R1包括酰基(例如乙酰基，苯甲酰基)，取代的烷基(例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)等。此外，当有两个相邻的羟基被保护基R1保护时，这二个羟基也可通过亚异丙基缩酮、亚环己基缩酮、或亚苄基缩醛得到保护。
哌嗪基的保护基R2包括苄氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具体的，上述方法A可如下进行。
在1-1.5当量叔丁醇钾存在下，在惰性有机溶剂(例如二噁烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物与1-1.5当量的式(III)化合物反应30分钟-24小时，略微纯化后或者不需纯化，使所得的反应产物与哌嗪[相对化合物(II)而言为1-10当量]反应得到式(IV)化合物，采用常规的方法除去式(IV)化合物的R1保护基得到式(I-A)化合物。例如当保护基R1是乙酰基时，在室温至60℃温度下，用2-10当量碳酸钾，碳酸钠或氢氧化钠的醇(例如甲醇或乙醇)溶液，或者于水和水溶性溶剂的混合溶剂(例如丙酮-水)中的溶液处理式(IV)化合物30分钟至24小时，通过这一步骤可以除去R1保护基。当R1是四氢吡喃基或亚异丙基保护基时，在室温至100℃温度下，用50-90％乙酸水溶液处理式(IV)化合物30分钟-48小时，通过这一步骤可以除去R1保护基。
制备式(I-A)化合物的另一途径是由式(IV)化合物，经过式(V)化合物和式(VI)化合物制备，式(IV)化合物的哌嗪基首先通过常规方法由保护基R2保护得到式(V)化合物。例如当保护基R2是苄氧羰基时，在1-5当量叔胺(例如三乙胺)存在下，在惰性有机溶剂(例如甲苯，二恶烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷)中，在0-30℃，使式(IV)化合物与1-2当量氯代碳酸苄基酯反应30分钟-24小时得到化合物(V)(其中R2是苄氧羰基)。可以根据上述式(IV)化合物脱保护的同样的方式除去式(V)化合物的羟基保护基，得到式(VI)化合物。最后通过常规方法除去式(VI)化合物哌嗪基的R2保护基得到式(I-A)化合物。例如当式(VI)化合物的R2保护基是苄氧羰基时，在氢化催化剂存在下，在溶剂如低级醇(例如甲醇，乙醇)，乙酸，二恶烷，四氢呋喃或其混合物中，在室温至溶剂的沸点的温度下，在大气压或1-10atm下，使式(VI)化合物进行氢化，通过这一步骤除去了保护基。氢化催化剂包括钯/炭，氢氧化钯/炭或氧化铂。
可任选纯化式(I-A)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。[方法B]在本发明喹唑啉化合物中，下述式(I-Aa)化合物或其可药用酸加成盐 其中X2表示亚甲基、甲氧基次甲基或氧原子，可以通过下面所示的反应路线B制备 其中X2的定义如上。
如上面反应路线所示，本发明式(I-Aa)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐可以通过使式(II)化合物与式(VII)化合物反应，使所得的产物与哌嗪反应得到所需式(I-Aa)化合物，如果需要，接着通过常规的方法将其转化为可药用酸加成盐。
更具体的，上述方法B可如下进行。
在1-3当量氢化钠存在下，在惰性有机溶剂(例如二恶烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-80℃使式(II)化合物与1-1.5当量的式(VII)化合物反应30分钟-24小时，略微纯化后或者不需纯化，使所得的反应产物与哌嗪[相对化合物(II)而言为1-10当量]反应得到式(I-Aa)化合物。
可任选纯化式(I-Aa)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。[方法C]在本发明喹唑啉化合物中，下述式(I-Ab)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐 其中X3表示亚甲基、羟基次甲基或甲氧基次甲基，可以通过下面所示的反应路线C制备 其中X3和R2的定义如上。
如上面反应路线所示，本发明式(I-Ab)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐可以通过使式(II)化合物与式(VIII)化合物反应，所得的产物与哌嗪反应得到式(IX)化合物，并且采用保护基R2将式(IX)化合物的哌嗪基保护得到式(X)化合物，用四氧化锇氧化所得的化合物得到式(XI)化合物，然后除去R2保护基得到所需的式(I-Ab)，如果需要，接着通过常规的方法将其转化为可药用酸加成盐。
哌嗪基的保护基R2如上述方法A，包括苄氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具体的，上述方法C可如下进行。
根据上述方法B中由式(II)化合物和式(VII)化合物制备式(I-Aa)化合物的同样的方式，由(II)化合物和式(VIII)化合物可以得到式(IX)化合物，采用常规方法以保护基R2保护式(IX)化合物的哌嗪基得到式(X)化合物。例如，当保护基R2是苄氧羰基时，根据上述方法A中将式(IV)化合物转化为式(V)化合物步骤所述的同样的方式，使式(IX)化合物的哌嗪基由苄氧羰基保护。
经过上述反应后，在1-2当量4-甲基-吗啉N-氧化物存在下，在混合溶剂如水-丙酮或水-叔丁醇中，在0-40℃用0.001-0.1当量四氧化锇氧化前面得到化合物(X)1-72小时，得到化合物(XI)。然后，根据上述方法A中式(VI)化合物转化为式(I-A)化合物步骤的同样的方式，使式(XI)化合物哌嗪基的R2保护基脱保护。
可任选纯化式(I-Ab)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。[方法D]在本发明喹唑啉化合物中，下述式(I-Ac)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐 其中X4表示羟基次甲基或甲氧基次甲基，可以通过下面所示的反应路线D制备 其中X4，R1和R2的定义如上。
如上面反应路线所示，使式(II)化合物与式(XII)化合物反应，所得的产物与哌嗪反应得到式(XIII)化合物，并且式(XIII)化合物的哌嗪基采用保护基R2保护，得到式(XIV)化合物，然后除去式(XIV)的羟基保护基R1得到式(XV)化合物。使式(XV)化合物的羟基甲基化得到式(XVI)化合物。
用四氧化锇氧化式(XV)化合物或式(XVI)化合物分别得到式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物，然后除去式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物的R2保护基进一步，如果需要，采用常规方法将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐，通过这一步骤可以制备所需的式(I-Ac)化合物或其可药用酸加成盐。
上述反应中采用的羟基保护基R1包酰基(例如乙酰基，苯甲酰基)，取代的烷基(例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)等。此外，哌嗪基的保护基R2包括如上述方法A，包括苄氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具体的，上述方法D可如下进行。
根据上述方法A中所述由式(II)化合物和式(III)化合物制备式(IV)化合物步骤的同样的方式。由(II)化合物和式(XII)化合物可以得到式(XIII)化合物，采用常规方法以保护基R2保护式(XIII)化合物的哌嗪基得到式(XIV)化合物。例如，当保护基R2是苄氧羰基时，根据上述方法A中将式(IV)化合物转化为式(V)化合物步骤所述的同样的方式。使式(XIII)化合物的哌嗪基由苄氧羰基保护。采用常规方法除去式(XIV)化合物的R1保护基得到式(XV)化合物。例如当式(XIV)化合物的R1保护基是乙酰基或四氢吡喃基时，根据上述方法A中将式(IV)化合物转化为式(I-A)化合物的步骤所述的同样的方式除去这一R1保护基。
在1-2当量氢化钠存在下，在惰性有机溶剂(例如二恶烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使前面得到化合物(XV)与1-3当量的碘甲烷反应30分钟-24小时，得到化合物(XVI)。
之后，根据上述方法C中将式(X)化合物转化为式(XI)化合物的的步骤所述的同样的方式，用四氧化锇氧化式(XV)化合物或式(XVI)化合物，分别得到式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物。最后，根据上述方法A中将式(VI)化合物转化为式(I-A)化合物的步骤所述的同样的方式。除去式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物的保护基R2。
可任选纯化式(I-Ac)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。
在上述方法A-D中得到的本发明喹唑啉化合物(I-A)可以首先采用常规的氨基保护基(例如叔丁氧羰基)保护其中的哌嗪基而纯化，纯化产物，然后除去保护基(参见下面的实施例9)。
在方法A-D中所采用的起始式(II)化合物可以根据下面文献中所述的方法制备J.Am Chem.Soc.，53，3867(1931)；以及环醇化合物(III)，(VII)，(VIII)和(XII)化合物可以通过下面文献中所述的方法制备Tetrahedron Asymmetry，389(1991)；J.Org.Chem.，55，4265(1990)；Org.Syn.，59，169(1979)；Synthesis，876(1974)；J.Org.Chem.，53，1823(1988)；J.Chem.，Soc.，248(1959)；Tetrahedron，3155(1990)；J.Org.Chem.，38，4122(1973)；J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1298(1986)；Bull.Chem.Soc.Jpn.，63，1402(1990)；J.Am.Chem.Soc.，110，7426(1988)；Carbohydr.Res.，136，285(1985)；J.Chem.Soc.，4026(1952)；或通过这些方法的类似的方法制备(参见下面的参考实施例和实施例)。[方法E]在本发明喹唑啉化合物中，式(I-B)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐可以通过下面所示的反应路线E制备 其中BR1表示B的羟基被保护基R1保护，R2表示哌嗪基的保护基，以及A和B的定义如上。
如上面反应路线所示，本发明式(I-B)喹唑啉化合物可以通过使式(II)化合物与式(XIX)化合物反应，所得的产物与哌嗪反应得到式(XX)化合物，从式(XX)化合物中除去保护基R1得到所需化合物(I-B)，或者，以保护基R2保护式(XX)合物的哌嗪基得到式(XXI)化合物，除去式(XXI)化合物的保护基R1可以得到式(XXII)化合物，然后除去式(XXII)化合物的保护基R2可以得到所需式(I-B)化合物，如果需要，可通过常规的方法接着将其转化为可药用酸加成盐。
上述反应中的保护基R1包括酰基(例如乙酰基，苯甲酰基)，取代的烷基(例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)等。此外，当有两个相邻的羟基被保护基R1保护时，这二个羟基也可通过亚异丙基缩酮，亚环己基缩酮，或亚苄基缩醛得到保护。
哌嗪基的保护基R2包括苄氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具体的，上述方法E可如下进行。
在1-1.5当量叔丁醇钾存在下，在惰性有机溶剂(例如二恶烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物与1-1.5当量的式(XIX)化合物反应30分钟-24小时，略微纯化后或者不需纯化，使所得的反应产物与哌嗪[相对化合物(II)而言为1-10当量]反应得到式(XX)化合物，采用常规的方法除去式(XX)化合物的R1保护基得到式(I-B)化合物。例如当保护基R1是乙酰基时，在室温至80℃温度下，用2-10当量碳酸钾，碳酸钠或氢氧化钠的醇(例如甲醇或乙醇)溶液，或者于水和水溶性溶剂的混合溶剂(例如丙酮-水)中的溶液处理式(XX)化合物30分钟至24小时，通过这一步骤可以除去R1保护基。当式(XX)化合物的R1保护基是四氢吡喃基或亚异丙基保护基时，在室温至100℃温度下，用50-90％乙酸水溶液处理式(XX)化合物30分钟-48小时，通过这一步骤可以除去式R1保护基。
制备式(I-B)化合物的另一途径是由式(XX)化合物，经过式(XXI)化合物和式(XXII)化合物制备，式(XX)化合物的哌嗪基首先通过常规方法由保护基R2保护得到式(XXI)化合物。例如当保护基R2是苄氧羰基时，在1-5当量叔胺(例如三乙胺)存在下，在惰性有机溶剂(例如甲苯，二恶烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷)中，在0-30℃，使式(XX)化合物与1-2当量氯代碳酸苄基酯反应30分钟-24小时，得到化合物(XXI)(其中R2是苄氧羰基)。可以根据上述式(XX)化合物的羟基脱保护的同样的方式除去式(XXI)化合物的羟基保护基，得到式(XXII)化合物。最后通过常规方法除去式(XXII)化合物哌嗪基的R2保护基得到所需式(I-B)化合物。例如当式(XXII)化合物的R2保护基是苄氧羰基时，在氢化催化剂存在下，在溶剂如低级醇(例如甲醇，乙醇)，乙酸，二恶烷，四氢呋喃或其混合物中，在室温至溶剂的沸点的温度下，在大气压或1-10atm下，使式(XXII)化合物进行氢。通过这一步骤除去了保护基。氢化催化剂包括钯/炭，氢氧化钯/炭或氧化铂。
可任选纯化式(I-B)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。[方法F]在本发明喹唑啉化合物中，下述式(I-Ba)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐 其中Aa表示氢原子，Ba表示1，2，3-三羟基丙基，可以根据类似于反应路线E的方法制备也就是说，式(I-Ba)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐可以在在1-1.5当量氢化钠存在下，在惰性有机溶剂(例如二恶烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物与1-1.5当量苏糖醇[HOCH2[CH(OH)]2CH2OH]反应30分钟-24小时制备，苏糖醇中的2-和3-位的两个羟基可以被亚异丙基缩酮，亚环己基缩酮或亚苄基缩醛保护。略微纯化后或者不需纯化，使所得的反应产物与哌嗪[相对化合物(II)而言为1-10当量]反应，然后采用方法E中所述的同样的方法除去所得的产物中的保护基。
根据类似于上述方法E由化合物(XX)经过化合物(XXI)和化合物(XXIII)转化为化合物(I-B)的步骤，也可以制备化合物(I-Ba)(参见下面实施例62和64)。
可任选纯化式(I-Ba)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。[方法G]在本发明喹唑啉化合物中，下述式(I-Bb)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐 其中Bb表示含有2个羟基取代基的乙基，或含有2或3个羟基取代基的正丙基，和A的定义如上，可以通过下面所示的反应路线G制备 其中C表示乙烯基、1-丙烯基、3-羟基-1-丙烯基或烯丙基，和A，Bb和R2的定义如上。
如上面反应路线所示，本发明式(I-Bb)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐可以通过使式(II)化合物与式(XXIII)化合物反应，所得的产物与哌嗪反应得到式(XXIV)化合物，以保护基R2保护式(XXIV)化合物中的哌嗪基得到式(XXV)化合物，用氧化剂如四氧化锇氧化式(XXV)化合物得到式(XXVI)化合物，然后除去式(XXVI)化合物的保护基R2得到所需式(I-Bb)化合物，或者，如果需要，接着可通过常规的方法将其转化为可药用酸加成盐。
哌嗪基的保护基R2如前面方法E，包括苄氧羰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
更具体的，上述方法G可如下进行。
在1-3当量氢化钠或1-1.5当量叔丁醇钾存在下，在惰性有机溶剂(例如二恶烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-80℃使式(II)化合物与1-1.5当量的式(XXIII)化合物反应30分钟-24小时，略微纯化后或者不需纯化，使所得的反应产物与哌嗪[相对化合物(II)而言为1-10当量]反应得到式(XXIV)化合物，然后采用常规的方法用R2保护基保护式(XXIV)化合物的的哌嗪基得到式(XXV)化合物。例如当保护基R2是苄氧羰基时，根据前面方法E中所述的将式(XX)化合物转化为式(XXI)化合物的同样的方式，用苄氧羰基保护式(XXIV)化合物的哌嗪基。
经过上述反应后，在1-2当量4-甲基-吗啉N-氧化物存在下，在0-40℃用0.001-0.1当量四氧化锇氧化化合物(XXV)1-72小时得到化合物(XXVI)。或者，在混合溶剂如水-丙酮或水-叔丁醇中，和如果需要，可在1-1.5当量的甲磺酰胺存在下，用1-3当量的不对称锇氧化剂(例如AD-mix-α或β)[参见Chem.Rev.，94，2483(1994)]，在-10-20℃氧化化合物(XXV)10-96小时得到化合物(XXVI)。最后，根据上述方法E中式(XXII)化合物转化为式(I-B)化合物步骤的同样的方式，使式(XXVI)化合物哌嗪基的R2保护基脱保护。
可任选纯化式(I-Ba)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。[方法H]在本发明喹唑啉化合物中，下述式(I-Bc)喹唑啉化合物及其可药用酸加成盐 其中Bc表示羟甲基或1-羟基乙基，和A的定义如上，可以通过下面所示的反应路线H制备 其中A和Bc的定义如上。
如上面反应路线所示，通过使式(II)化合物与式(XXVII)化合物反应，所得的产物与哌嗪反应得到所需的(I-Bc)化合物，进一步，如果需要，可通过常规的方法将其转化为可药用酸加成盐，通过这一方法可以制备所需的(I-Bc)化合物或其可药用酸加成盐。
更具体的，上述方法H可如下进行。
在1-3当量氢化钠的存在下，在惰性有机溶剂(例如二恶烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺)中，在0-50℃使式(II)化合物与式(XXVII)化合物反应30分钟-24小时，略微纯化后或者不需纯化，使所得的反应产物与哌嗪[相对化合物(II)而言为1-10当量]反应得到式(I-Bc)化合物。可任选纯化式(I-Bc)化合物以分离立体异构体和/或光学活性异构体，并且可以通过常规方法使其进一步转化为可药用酸加成盐。
本发明的喹唑啉化合物可用作抗肿瘤剂，采用常规的药剂形式通过口服或非肠道施用。
适合口服施用的制剂包括固体制剂如片剂，粒剂，粉剂，胶囊，和液体制剂如糖浆。这些制剂可以通过常规方法制备。固体制剂可以采用常规的药物载体制备，这些载体如乳糖，淀粉，结晶纤维素，羧甲基纤维素钙，滑石，硬脂酸镁等。胶囊可通过将颗粒和粉末包入胶囊制备。糖浆可通过将喹唑啉化合物溶于或悬浮于含蔗糖，羧甲基纤维素等的水溶液中而制备。
适合非肠道施用的制剂包括注射液。注射液也可以通过常规方法制备，并可任选地与等渗剂合用(等渗剂如甘露糖醇，氯化钠，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，木糖醇，果糖，麦芽糖，甘露糖)，稳定剂(例如亚硫酸钠，清蛋白)，防腐剂(例如苄醇，对羟基苯甲酸甲酯)。
本发明喹唑啉化合物治疗实体肿瘤如胃癌，结肠癌，胸癌是有效的，这种治疗是通过抑制进入肿瘤组织的血流实现的，而血流是实体肿瘤的生长所必须的。
喹唑啉化合物的剂量取决于病人疾病的严重程度，年龄和体表面积等，但通常是成人每天1-1000mg/m2(体表面积)，这一剂量可以通过口服或非肠道途径一次或分成2或3次施用。
下面的试验说明了本发明化合物抑制血流进入肿瘤组织的效果，而进入实体肿瘤的血流是其生长所必须的(试验1)，抗肿瘤活性通过上述血流抑制效果(对移植入裸鼠的人体St-4胃癌的抗肿瘤活性)(试验2)来评估。而且本发明化合物未显示出不需要的溶血活性(试验3)并且对中枢神经系统副作用很小，即毒性低。
因此，含有本发明化合物的抗肿瘤剂是不同于已知的直接进攻肿瘤细胞的抗肿瘤剂的一种新型抗肿瘤剂。
试验1抗实体肿瘤组织中染料积累的抑制活性(抑制肿瘤血流)a)材料试验动物雄性BALB/c小鼠(重21-27kg，每组6只)肿瘤Colon26实体肿瘤试验化合物(1)4-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AA)；
(2)4-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AB)；(3)4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AC)；(4)4-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AD)；(5)4-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AE)；(6)4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AF)；(7)4-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AG)；(8)4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AH)；(9)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AI)；(10)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2盐酸盐(本发明化合物AJ)；(11)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉盐酸盐(本发明化合物AK)(12)4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AL)；(13)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物AM)
(14)4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物AN)；(15)4-[(t-2，t-3，c-4三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐(本发明化合物AO)；(16)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐(本发明化合物AP)；(17)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐(本发明化合物AQ)；(18)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐(本发明化合物AR)；(19)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐(本发明化合物AS)；(20)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物AT)；(21)4-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物BA)；(22)4-[(RS)-(2，3-二羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物BB)；(23)4-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物BC)；(24)4-[(2S，3S)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物BD)；(25)4-[(2R，3R)-(3-羟基丁基-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物BE)；
(26)4-[(2RS，3RS))-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉(本发明化合物BF)；(27)4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BG)；(28)4-[2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BH)；(29)4-[(3S)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BI)；(30)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BJ)；(31)4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉(本发明化合物BK)；(32)4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BL)；(33)4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BM)；(34)4-[(2R)-(2，3-二羟基丙基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉(本发明化合物BN)；(35)2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉单富马酸盐(参考化合物No.5666)。
b)试验方法将Colon26实体肿瘤切成大小约1平方毫米。在37℃，用0.25％胶原酶溶液和0.02％脱氧核糖核酸酶溶液处理实体肿瘤片断1.5小时，得到colon26实体肿瘤细胞的细胞悬浮液。将所得的细胞悬浮液调节到3×106细胞/ml并将细胞悬浮液(100μl)皮下接种到雄性BLAB/c小鼠的右背部。移植10天后，测量肿瘤的长度，当肿瘤的长度达到约10毫米时，将鼠随机安排。给试验组小鼠静脉注射10mg/kg或1.25mg/kg的试验化合物，试验化合物是以盐水溶液的形式施用的(在试验化合物BF和BK的试验溶液中，进一步加入等摩尔量的富马酸，并且在试验化合物BN的试验溶液中，进一步加入等摩尔量的盐酸)。给对照组的小鼠只静脉注射盐水。
施用1小时后，通过小鼠尾静脉静脉注射3％伊凡斯蓝盐水溶液，注射体积是0.1ml/10g小鼠体重，5分钟后，采用颈椎脱位法将小鼠杀死。
取出肿瘤后，给肿瘤称重。为了提取伊凡斯蓝，将肿瘤悬浮于0.5％硫酸钠水溶液(1.5ml/1g肿瘤)和丙酮(3.5ml/1g肿瘤)中，然后将肿瘤切成小片。在室温放置过夜后，在3,000rpm将悬浮液离心10分钟以提取伊凡斯蓝，并且在630nm处测定上清液的吸光度。
对实体肿瘤中染料积累的抑制活性的评估如下所述(+)试验组的平均吸光度明显小于对照组的平均吸光度。
(-)在对照组和试验组之间平均吸光度没有明显的差异。
c)试验结果试验结果在表1中列出。
表1
★)N.D.表示没有测定。
如表1所示，本发明化合物可明显抑制血流进入肿瘤组织，而进入肿瘤组织的血流是其生长所必须的，而且，本发明化合物的抑制活性与参考化合物(No.5666)类似或优于参考化合物(No.5666)。
试验2
对于移植入裸鼠的人类St-4胃癌(实体肿瘤)的抗肿瘤活性a)材料试验动物雄性BALB/cA JCI-nu裸鼠(6周龄，每组6只小鼠)肿瘤St-4实体肿瘤(移植到裸鼠的人类胃癌)。
试验化合物(1)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物AM)；(2)4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(本发明化合物AI)；(3)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BJ)；(4)2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-4-[(1-戊基)氧基]喹唑啉单富马酸盐(参考化合物No.5666)。
b)试验方法将St-4实体肿瘤切成3立方毫米大小，并用trockar将碎片皮下移植到裸鼠的背部一侧。移植10天后，测量肿瘤的长度(L)和宽度(W)。通过L×W×W/2计算肿瘤的重量，当肿瘤的重量达到100mg-300mg时，将鼠随机安排。给试验组小鼠口服施用试验化合物，每天1次共40天。本发明试验化合物的施用量为30mg/kg或40mg/kg，以蒸馏水的溶液的形式施用，而No.5666化合物的施用量是30mg/kg或100mg/kg，以5％阿拉伯树胶的悬浮液的形式施用。
施用试验化合物后，测量肿瘤的长度和宽度，然后计算肿瘤的重量。测量用试验化合物处理后肿瘤的重量与用试验化合物处理前肿瘤的重量的比值(即相对肿瘤重量)。至于对照组，也同样测量相对肿瘤重量。
根据下文所述的同样的方式评估抗肿瘤活性Ann.Clin.Lab.Sci.，8(1)，50(1978)。即计算试验组的相对肿瘤重量(T)与对照组的相对肿瘤重量(C)的比值[T/C(％)]，并且当最小比值[Min.T/C(％)]小于42％时试验化合物被评为是“有效的”。
c)试验结果前面的试验结果在表2中列出。
表2
试验3溶血活性a)材料试验动物雄性Donryu鼠试验化合物同试验1
b)试验方法从雄性Donryu鼠腹部的大静脉收集血液(约6ml或更多)，并装入含有乙二胺四乙酸二钾(10mg)的试管中。将这样收集到的血液分成2ml的份，在3,000rpm离心5分钟。除去上清液后，向其中加入150mM磷酸盐缓冲液(PH7.4)(10ml)，并将混合物温和混合。在3,000rpm离心混合物5分钟，接着用同样的上述磷酸盐缓冲液洗涤。重复上述步骤2次。最后，向其中加入同样的磷酸盐缓冲液以制备试验用血细胞悬浮液。
按2mg/ml的化合物No.5666，和20mg/ml本发明试验化合物的浓度，将试验化合物溶于盐水溶液中(至于试验化合物BF，BK和BN，将它们以20mg/ml的浓度溶于二甲亚砜中而不是溶于盐水溶液中)。在即将进行溶血试验前，用磷酸盐缓冲液各自稀释上述溶液，得到总体积2.7ml然后加到试验血细胞悬浮液(0.3ml)中，因此试验溶液共3.0ml，其中所含的试验化合物的最终浓度是20μg/ml(对No.5666而言)和200μg/ml(对本发明试验化合物而言)。立即将化合物温和混合并在37℃孵育60分钟。
孵育后，立即在3,000rpm离心混合物5分钟，将上清液(各200μl)加到96孔微量培养板(底部是平面的免疫试验板)的孔中，用微量培养板读数器(在波长550nm)测定吸光度(OD光密度)。
在阴性对照试验(自发溶血)中，在磷酸盐缓冲液中只加入盐水，而在阳性对照试验(完全溶血)中，加入蒸馏水(2.7ml)和试验血细胞悬浮液(0.3ml)的混合物。
根据下面的等式计算溶血率 在上面的等式中，“试验溶液”是指其中加入了试验化合物，“阴性对照”是指阴性对照溶液，和“阳性对照”是指阳性对照溶液。
c)试验结果参考化合物No.5666在浓度为20μg/ml时诱导溶血活性(溶血率38％)，但另一方面，本发明所有试验化合物AA-BN在浓度为200μg/ml时均未显示任何溶血活性(溶血率0-3％)。
试验4急性毒性试验a)材料试验动物雄性ddY小鼠(5周龄，每组5只小鼠)试验化合物(1)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物AM)；(2)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(本发明化合物BJ)。
b)试验方法给雄性ddY小鼠静脉注射试验化合物的盐水溶液，或给它口服试验化合物的蒸馏水溶液。给药1周后，计算死亡的小鼠的数目，并通过概率单位(probit)法计算LD50值。
c)试验结果上述试验的结果在表3中列出。
表3 本发明通过下述实施例和参考实施例说明，但并不限制本发明的范围。
参考例14-苄氧基环戊-1-烯在搅拌和冰冷却下，向环戊-3-烯-1-醇[参见J.Org.Chem.，32，4138(1967)](7.00g)和苄基溴(10.5ml)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，逐步加入60％氢化钠(在油中)(3.68g)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤6次。用无水硫酸镁干燥这样得到的乙酸乙酯溶液，减压蒸发至干，并通过中压液相柱色谱纯化(洗脱剂正己烷，正己烷∶乙酸乙酯-50∶1，v/v)，得到4-苄氧基环戊-1-烯(11.22g)，为油状物质。
NMR(60MHz，CDCl3，δppm)2.4-2.7(4H，m)，4.29(1H，m)，4.46(2H，s)，5.65(2H，s)，7.26(5H，s)参考例2c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇和t-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇在室温下搅拌4-苄氧基环戊-1-烯(参见参考例1)(3.85g)，四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇106mg/叔丁醇8.3g)(1.10g)和4-甲基吗啉N-氧化物(2.72g)于水(20ml)-丙酮(50ml)溶液中的混合物15小时，在减压下从反应混合物中蒸除丙酮，并向其中加入乙酸乙酯，用10％亚硫酸钠水溶液和水洗涤。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液并减压发至干，通过中压液相柱色谱纯化残留物(洗脱剂氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇(1.50g)，是从第一馏份中结晶得到，并进一步得到t-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇(1.50g)，是从下一个馏份中结晶得到。c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.9-2.2(4H，m)，2.89(2H，br)，3.9-4.1(3H，m)，4.49(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)t-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.02(4H，m)，2.37(2H，br)，4.19(1H，m)，4.25(2H，br)，4.44(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)参考例3r-1，c-2-二乙酰氧基-t-4-苄氧基环戊烷在搅拌和冰冷却下，向t-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇(参见参考例2)(1.20g)的吡啶(6ml)溶液中加入乙酸酐(2.2ml),并在室温搅拌所得的混合物18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用稀盐酸和水洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥所得的乙酸乙酯溶液，减压蒸发至干，得到r-1，c-2-二乙酰氧基-t-4-苄氧基环戊烷(1.83g)，为晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.03(6H，s)，2.0-2.2(4H，m)，4.20(1H，m)，4.46(2H，s)，5.36(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)参考例4t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-醇向r-1，c-2-二乙酰氧基-t-4-苄氧基环戊烷(参见参考例3)(1.83g)的乙醇(40ml)溶液中加入10％钯/炭(300mg)，并在氢气气氛和5atm.压力下，于室温搅拌混合物6小时。过滤反应混合物减压蒸发滤液至干得到t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-醇(1.13g)，为晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.04(6H，s)，1.9-2.2(5H，m)，4.54(1H，m)，5.38(2H，m)参考例51，2-O-亚异丙基-c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇向c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇(参见参考例2)(10.45g)和2，2-二甲氧基丙烷(24.5ml)的无水二氯甲烷(144ml)溶液中，加入对甲基苯磺酸一水合物(25mg)，并在室温搅拌混合物2.5小时。用氯仿稀释反应混合物，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用无水硫酸镁干燥所得的溶液，并减压蒸发至干得到1，2-O-亚异丙基-c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇(11.28g)，为油状物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，s)，1.47(3H，s)，1.7-1.9(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，4.00(1H，m)，4.50(2H，s)，4.67(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)参考例61，2-O-亚异丙基-r-1，c-2，c-4-环戊烷三醇向1，2-O-亚异丙基-c-4-苄氧基环戊烷-r-1，c-2-二醇(参见参考例5)(11.00g)的乙醇(230ml)溶液中加入10％钯/炭(1.73g)，并在氢气气氛和6atm.压力下，于室温搅拌混合物24小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液至干得到1，2-O-亚异丙基-r-1，c-2，c-4-环戊烷三醇(6.63g)，为油状物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，s)，1.51(3H，s)，1.7-1.9(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.61(1H，d，J＝9.5Hz)，4.2-4.3(1H，br)，4.75(2H，m)实施例14-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在搅拌和冰冷却下，向反式-1，2-环戊烷二醇[由Aldrich Co.制备，参见J.Chem.Soc.，4026(1952)](5.39g)和2，4-二氯喹唑啉[参见J.Am.Chem.Soc.，53，3867(1931)](9.58g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，逐步加入60％氢化钠(在油中)(2.49g)，并在室温搅拌混合物1小时又20分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤6次。用无水硫酸镁干燥得到的乙酸乙酯溶液，减压蒸发至干，并通过中压液相柱色谱简单纯化残留物(洗脱剂，氯仿)得到油状物。将得到的油状物溶于二噁烷(27m)中，并在70℃搅拌下将得到的混合物缓慢滴加入哌嗪(9.67g)的二噁烷(3ml)溶液中，并在同样的温度下搅拌混合物1小时又10分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的溶液减压蒸发至干，用丙酮洗涤残留物，用丙酮将得到的晶体重结晶得到4-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2.89g)，为晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.4(6H，m)，2.95(4H，m)，3.86(4H，m)，4.32(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例24-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在加热下将4-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例1)(2.70g)溶于丙酮(55ml)中，过滤所得的溶液，并向滤液中加入乙酸(0.52ml)，使混合物在室温放置。通过过滤分离出沉淀的结晶得到4-[反式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(3.0g)，为晶体。
M.P.；约165℃(分解)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)，1.5-2.1(5H，m)，1.88(3H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.80(4H，m)，3.79(4H，m)，4.23(1H，m)，5.28(1H，m)，5.0-5.5(3H，br)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析计算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96实测值(％)C，60.76；H，6.95；N，14.85实施例34-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉将2，4-二氯喹唑啉(1.95g)和顺式-环戊烷-1，2-二醇[由Aldrich Co.生产](1.0g)溶于二恶烷(20ml)中，并在水浴冷却下向其中逐步加入60％氢化钠(在油中)(0.39g)，在室温搅拌所得的混合物1小时。将反应混合物加到冰水(100ml)中并用乙酸乙酯提取2次。用水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至于。将所得的残留物溶于二恶烷(20ml)中，并在70℃搅拌下将得到的混合物缓慢滴加入哌嗪(2.8g)的二恶烷(10ml)溶液中，并在同样的温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入水中并用氯仿提取。用水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发至干。通过中压液相柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂氯仿∶甲醇＝10∶1，v/v)，得到4-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.47g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.3(8H，m)，2.94(4H，m)，3.86(4H，m)，4.40(1H，m)，5.41(1H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)
实施例44-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐将4-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例3)(0.6g)溶于乙醇(10ml)中，并向其中加入乙酸(0.14g)，滤除不溶物质，混合物减压蒸发化合物至干。用丙酮将残留物进一步重结晶，得到4-[顺式-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(0.45g)，为晶体。
M.P.约138℃(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.2(6H，m)，1.88(3H，s)，2.83(4H，m)，3.79(4H，m)，4.25(1H，m)，5.28(1H，m)，5.5-6.5(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析计算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96实测值(％)C，60.88；H，7.05；N，15.09实施例54-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在搅拌和冰浴冷却下，向(1S，2S)-环戊烷-1，2-二醇[由Fluka Co.制备，参见J.Org.Chem.，53，1823(1988)](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(1.85g)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中逐步加入60％氢化钠(在油中)(409mg)，并在室温搅拌混合物1小时又20分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤5次。用无水硫酸镁干燥得到的乙酸乙酯溶液，减压蒸发至于，并通过中压液相柱色谱简单纯化残留物(洗脱剂，氯仿)得到油状物。将得到的油状物溶于二恶烷(8ml)中，并在70℃搅拌下将得到的混合物缓慢滴加入哌嗪(2.21g)的二恶烷(10ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物40分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的溶液减压蒸发至于，并通过中压液相柱色谱纯化残留物(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.03g)，为晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-24(6H，m)，2.95，(4H，m)，3.86(4H，m)，4.32(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例64-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在加热下将4-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例5)(1.03g)溶于丙酮(35ml)中，过滤所得的溶液，并向滤液中加入乙酸(0.20ml)，使混合物在室温放置。通过过滤分离出沉淀的结晶得到4-[(1S，2S)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(990mg)，为晶体。
M.P.约164℃(分解)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.1(5H，m)，1.89(3H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.80(4H，m)，3.79(4H，m)，4.23(1H，m)，5.10(3H，br)，5.27(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析计算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96实测值(％)C，60.83；H，6.96；N，14.92实施例74-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在搅拌和冰浴冷却下，向(1R，2R)-环戊烷-1，2-二醇[由Fluka Co.生产](1.16g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中逐步加入60％氢化钠(在油中)(0.4g)，并在室温搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取2次，用水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥并在减压蒸发至干。通过中压液相柱色谱简单纯化残留物(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)得到油状物。将得到的油状物溶于二恶烷(20ml)中，并在70℃搅拌下将得到的混合物缓慢滴加入哌嗪(1.9g)的二恶烷(20ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入冰水中并用氯仿提取。用水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，并在减压蒸发至干。通过中压液相柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝20∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.1g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.4(6H，m)，2.96(4H，m)，3.7-4.0(4H，m)，4.31(1H，m)，5.34(1H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)实施例84-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在加热下将4-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例7)(1.1g)溶于丙酮(30ml)中，并向其中加入乙酸(0.23g)。通过过滤分离出沉淀的结晶并用丙酮重结晶得到4-[(1R，2R)-(2-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(0.77g)。
M.P.约164℃(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.0(5H，m)，1.89(3H，s)，2.2-2.3(1H，m)，2.80(4H，m)，3.79(4H，m)，4.23(1H，m)，5.28(1H，m)，5.35(3H，br)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C19H26N4O4的元素分析计算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96实测值(％)C，60.81；H，6.89；N，14.84实施例94-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉
(1)2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉将2，4-二氯喹唑啉(2.0g)和环戊烷-1，3-二醇[由Aldrich Co.生产](1.16g)溶于二甲基甲酰胺(40ml)中，并在水浴冷却下向其中逐步加入60％氢化钠(在油中)(0.40g)，使混合物接受一定程度的紫外光照射，并在室温搅拌所得的混合物2小时。将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干。通过中压液相柱色谱简单纯化残留物(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)得到油状物。将得到的油状物溶于二恶烷(20ml)中，并在70℃搅拌下将得到的混合物缓慢滴加入哌嗪(2.3g)的二恶烷(20ml)溶液中，在70℃搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入水中并用氯仿提取。用水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，在减压蒸发至干。将残留物(1.8g)溶于氯仿(20ml)中并向其中加入碳酸二叔丁基酯(1.2g)，并在室温搅拌混合物30分钟，减压蒸发反应混合物至干。通过中压液相柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(0.95g)。
NMR(60MHz，CDCl3，δppm)1.5(9H，s)，1.7-2.7(6H，m)，2.9(1H，s)，3.6(4H，m)，3.9(4H，m)，4.6(1H，m)，5.7(1H，m)，6.9-8.0(4H，m)(2)4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉将三氟乙酸(10ml)加到2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(0.95g)中，并在室温搅拌所得的混合物30分钟。减压蒸发反应混合物至干，将所得的残留物溶于乙酸乙酯中。先用碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发至干得到4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.55g)。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)1.6-2.6(6H，m)，2.92(4H，m)，3.10(2H，br)，3.88(4H，m)，4.3-4.6(1H，m)，5.4-5.8(1H，m)，7.0-7.2(1H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(1H，m)实施例104-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐将4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例9)(0.55g)溶于丙酮(10ml)中，并向其中加入乙酸(0.11g)。减压蒸发混合物至干，所得的残留物用丙酮进一步重结晶得到4-[(3-羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(0.45g)。
M.P.146-148℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.5-2.5(6H，m)，1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.77(4H，m)，4.1-4.4(1H，m)，5.4-5.7(1H，m)，4.0-5.5(3H，br)，7.16(1H，m)，7.38(1H，m)，7.62(1H，m)，7.83(1H，m)C19H26N4O4的元素分析计算值(％)C，60.95；H，7.00；N，14.96实测值(％)C，60.69；H，6.94；N，14.94
实施例114-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在搅拌和冰浴冷却下，向反式-四氢呋喃-3，4-二醇[参见J.Chem.Soc.，248(1959)](2.15g)和2，4-二氯喹唑啉(3.42g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中逐步加入60％氢化钠(在油中)(894mg)，并在室温搅拌混合物50分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤5次。用无水硫酸镁干燥所得的乙酸乙酯溶液并减压蒸发至干，将残留物溶于二恶烷(20ml)中，在60℃搅拌下将得到的混合物缓慢滴加入哌嗪(7.40g)的二恶烷(40ml)溶液中，并在同样的温度下搅拌所得的混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将所得的溶液减压蒸发至干，通过中压液相柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，用丙酮-二乙醚将所得的晶体重结晶得到4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(553mg)，为晶体。
M.P.148-154℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.32(1H，br)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.75(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，ddd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，m)，5.42(1H，m)，5.49(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C16H20N4O3的元素分析
计算值(％)C，60.75；H，6.37；N，17.71实测值(％)C，60.78；H，6.41；N，17.52实施例124-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在加热下，将4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例11)(200mg)溶于丙酮(20ml)中，过滤所得的溶液，浓缩滤液并向其中加入乙酸(50mg)，使混合物在室温放置。通过过滤分离沉淀的结晶得到4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(171mg)。
M.P.约182℃(分解)NMR(300MHz，DMSC-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.78(4H，m)，3.86(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.43(1H，m)，5.31(3H，br)，5.42(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)C18H24N4O5的元素分析计算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88实测值(％)C，57.41；H，6.41；N，14.94实施例134-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐
向4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐(参见实施例12)(150mg)的丙酮(10ml)溶液中加入2N Hcl-甲醇(0.26ml)，将混合物减压蒸发至干，并用丙酮洗涤残留物。用甲醇-丙酮将得到的结晶重结晶，得到4-[反式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(96mg)，为晶体。
M.P.240℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.88(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.08(4H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.45(1H，br)，5.43(1H，m)，5.61(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.49(2H，br)元素分析C16H20N4O3·HCl计算值(％)C，54.47；H，6.00；N，15.88测定值(％)C，54.50；H，5.98；N，15.95实施例144-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉水冷却下在2，4-二氯喹唑啉(1.0g)和1，4-脱水赤藓醇(AldrichCo.制造)(0.52g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(0.2g)，混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干。得到的残余物溶于1，4-二恶烷(20ml)，在70℃，搅拌下把混合物缓慢加入哌嗪(2.2g)的二噁烷(20ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入冰水中，用氯仿萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝20∶1，5∶1，v/v)，得到的结晶用乙醇重结晶得到4-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.31g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.14(2H，br)，2.93(4H，m)，3.83(4H，m)，3.90(1H，dd，J＝5，9.5Hz)，4.05(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.10(1H，dd，J＝5.5，9.5Hz)，4.28(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.63(1H，q，J＝5Hz)，5.54(1H，dt，J＝5，6Hz)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例154-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯将4-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例14)(0.95g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入乙酸(0.22g)，混合物减压蒸发至干。得到的结晶用乙腈-甲醇重结晶得到4-[顺式-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯晶体(0.8g)。
M.P.165-166℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5，9Hz)，3.76(4H，m)，3.82(1H，dd，J＝5，9.5Hz)，3.96(1H，dd，J＝5.5，9Hz)，4.17(1H，dd，J＝6，9.5Hz)，4.48(1H，q，J＝5.5Hz)，5.0-6.0(3H，br)，5.49(1H，q，J＝5.5Hz)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H24N4O5计算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88测定值(％)C，57.28；H，6.38；N，14.92实施例164-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却下在1，4-脱水-L-threitol[Aldrich Co.制造，参见J.Am.Chem.Soc.，74，5336，(1952)](7.34g)和2，4-二氯喹唑啉(5.00g)的二甲基甲酰胺(42ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(1.92g)，同时进行搅拌，混合物在室温搅拌1小时10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物简单用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝200∶1，v/v]得到油状物。将该油状物溶于二噁烷(35ml)，在50℃、搅拌下把此混合物缓慢滴加入哌嗪(9.61g)的二噁烷(70ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，得到的溶液减压蒸发至干，该残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶体(2.47g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.79(4H，m)，3.24(1H，br)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.77(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，br)，5.41(1H，m)，5.50(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例174-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯使4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例16)(2.37g)在丙酮(100ml)中加热溶解，过滤混合物，将滤液浓缩至大约60ml体积，向其中加入乙酸(495ml)，使混合物在室温下静置。过滤分离沉淀的结晶给出4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯(2.37g)。
M.P.183℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.80(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.78(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，m)，5.42(1H，m)，5.96(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H24N4O5计算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88测定值(％)C，57.31；H，6.42；N，14.94实施例184-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物在4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯(参见实施例17)(1.54g)的甲醇(44ml)溶液中加入2NHCl-甲醇(2.25ml)，混合物减压蒸发至干。残余物用丙酮洗涤，用甲醇-丙酮重结晶得到4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物晶体(775mg)。
M.P.241℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.89(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.07(4H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.45(1H，br)，5.43(1H，m)，5.60(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.39(2H，br)元素分析C16H20N4O3·HCl计算值(％)C，54.47；H，6.00；N，15.88
测定值(％)C，54.62；H，5.98；N，15.94实施例194-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却下在1，4-脱水-L-threitol[按制备4-脱水-L-threitol相同的方法(参见J.Am.Chem.Soc.，74，5336，(1952))由D-threitol制备(Fluka Co.制备)](11.43g)和2，4-二氯喹唑啉(16.8g)的二甲基甲酰胺(78ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(4.39g)，同时进行搅拌，混合物在冰冷却下搅拌15分钟，再在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物简单用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到结晶物质。在55℃、搅拌下把此结晶物质混合物分批加入哌嗪(20.7g)的二恶烷(95ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，得到的溶液减压蒸发至干，该残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶体(5.83g)。其中由乙醇-乙醚结晶得到的部分有下述物理数据。
M.P.164-166℃[α]D20＝-48°(c＝1.0，甲醇)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.33(1H，br)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.75(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，br)，5.41(1H，m)，5.51(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H20N4O3计算值(％)C，60.75；H，6.37；N，17.71测定值(％)C，60.76；H，6.32；N，17.71实施例204-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯使4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例19)(758mg)溶于甲醇，并减压蒸发至干，残余物溶于丙酮，过滤混合物，在滤液中加入乙酸(202mg)，使混合物在室温下静置。过滤分离沉淀的结晶给出4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸酯结晶(796mg)。
M.P.182℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.79(4H，m)，3.66(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.77(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.42(1H，m)，4.96(3H，br)，5.42(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
元素分析C18H24N4O5计算值(％)C，57.44；H，6.43；N，14.88测定值(％)C，57.37；H，6.36；N，14.93实施例214-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氢氯化物使4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例19)(4.83g)在甲醇(33ml)中加热溶解，过滤混合物，向滤液中加入2N HCl-甲醇(4.6ml)，使混合物在室温下静置，过滤分离沉淀得到4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氢氯化物晶体(2..88g)。
M.P.219℃左右(分解)[α]D20＝-35°(c＝1.1，水)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.98(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.8-4.0(5H，m)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.19(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.44(1H，m)，5.43(1H，m)，5.1-6.0(1H，br)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
元素分析C16H20N4O3·1/2HCl计算值(％)C，57.44；H，6.18；N，16.74测定值(％)C，57.33；H，6.17；N，16.79实施例224-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物使4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氢氯化物(参见实施例21)(178mg)在甲醇(3ml)中加热溶解，向其中加入2N HCl-甲醇(0.32ml)和丙酮(10ml)，使混合物在室温下静置，过滤分离沉淀得到4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物晶体(124mg)。
M.P.238℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.19(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.89(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.07(4H，m)，4.20(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.45(1H，br)，5.43(1H，m)，5.59(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.37(2H，br)元素分析C16H20N4O3·HCl计算值(％)C，54.47；H，6.00；N，15.88
测定值(％)C，54.59；H，6.07；N，16.04实施例234-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐使4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例19)(499mg)和富马酸(192g)溶于乙醇(20m)，使混合物在室温下静置，过滤分离沉淀的结晶，用水-丙酮重结晶得到4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐晶体(462mg)。
M.P.185℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.96(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝2，9.5Hz)，3.8-4.0(5H，m)，3.99(1H，dd，J＝4.5，9.5Hz)，4.19(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，4.44(1H，m)，5.43(1H，m)，5.2-6.8(2H，br)，6.65(1H，s)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H22N4O5·3/4H2O计算值(％)C，55.73；H，6.11；N，14.44测定值(％)C，55.90；H，6.08；N，14.61实施例244-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉
(1)4-[(环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉室温下在2-环戊烯-1-醇[参见J.Org.Chem.，40，1864，(1975)](996mg)和2，4-二氯喹唑啉(2.36g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(568mg)，同时进行搅拌，混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至于。得到的残余物简单用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到结晶物质。在70℃、搅拌下把此结晶物质分批加入哌嗪(4.02g)的二恶烷(26ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至于，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶体(1.57g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.0-2.2(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，2.70(1H，s)，2.98(4H，m)，3.93(4H，m)，6.0-6.1(1H，m)，6.1-6.2(2H，m)，7.10(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.57(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.47g)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.39ml)，同时进行搅拌，向其中滴加入氯代碳酸苄基酯(0.75ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，反应混合物在0℃搅拌4小时。反应混合物用氯仿稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。得到的溶液减压蒸发至干。残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉结晶(1.85g)。
NMR(300MHz，CDCl3，8PPm)pp.0-2.1(1H，m)，2.3-2.6(2H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.62(4H，m)，3.93(4H，br)，5.18(2H，s)，6.0-6.1(1H，m)，6.1-6.3(2H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(3)2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[t-2，t-3-二羟基(环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉将2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.75g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇106mg/叔丁醇8.36g)(817mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(502mg)于水(2ml)-丙酮(15ml)中的混合物在室温下搅拌14小时，从反应混合物中减压蒸出丙酮。混合物用乙酸乙酯稀释，用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤，乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(1.59g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-2.6(1H，m)，3.60(4H，m)，3.86(4H，br),4.17(1H，dd，J＝4.5，5.5Hz)4.2-4.3(1H，m)，5.17(2H，s)，5.48(1H，dt，J＝5.5，9Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(160mg)的甲醇(8ml)溶液中加入10％钯/碳(32mg)，混合物在室温，氢气氛中，大气压下搅拌18小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干得到泡沫状4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(105mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.8-2.2(3H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.96(4H，m)，3.49(1H，s)，3.85(4H，m)，4.16(1H，dd，J＝4.5，5.5Hz)，4.2-4.3(1H，m)，5.52(1H，dt，J＝5.5，8.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例254-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸盐使4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例24)(229mg)溶于甲醇(4ml)，向其中加入乙酸(44mg)，过滤混合物，滤液减压蒸发至干，残余物用乙醇-乙酸乙酯重结晶给出4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸盐结晶(167mg)。
M.P.164℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.4-1.7(2H，m)，1.89(3H，s)，1.8-2.1(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.79(4H，m)，3.77(4H，m)，4.0-4.1(2H，m)，5.03(4H，br)，5.30(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H26N4O5计算值(％)C，58.45；H，6.71；N，14.35测定值(％)C，58.24；H，6.75；N，14.16实施例264-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却下在t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-醇[参见参考实施例4](12g)和2，4-二氯喹唑啉(11.8g)的二噁烷(100ml)溶液中加入叔丁醇钾(6.7g)，同时进行搅拌，混合物在冰冷却下搅拌70分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物简单用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，50∶1，v/v)得到油状物质。在70℃、搅拌下把此油状物质溶于二噁烷(20ml)，将此溶液缓慢滴加入哌嗪(13.6g)的二噁烷(50ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发至于，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，20∶1，v/v)，得到4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶体(8.2g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80(1H，s)，2.08(6H，s)，2.3-2.5(4H，m)，2.96(4H，m)，3.88(4H，m)，5.47(2H，m)，5.72(1H，m)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.86(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.00g)的无水二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(2.69ml)，同时进行搅拌，向其中滴加氯代碳酸苄基酯(1.52ml)的无水二氯甲烷(7ml)溶液，反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物减压蒸发至干，加入乙酸乙酯，混合物依次用水、稀盐酸、水和饱和盐水溶液洗涤，乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪1-基]-4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(5.48g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.08(6H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.61(4H，m)，3.91(4H，m)，5.18(2H，s)，5.47(2H，m)，5.71(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉向2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4-二乙酰氧基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(7.7g)的甲醇(100ml)中加入碳酸钾(5.5g)，混合物在室温下搅拌1小时/。过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取以分离得到的结晶，萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-3，t-4二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(6.0g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.1-2.3(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.51(2H，br)，3.61(4H，m)，3.91(4H，br)，4.36(2H，m)，5.18(2H，s)，5.70(1H，M)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.86(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(t-2，t-3-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(3.21g)的甲醇(73ml)溶液中加入10％钯/碳(640mg)，混合物在室温，氢气氛中，大气压下搅拌15小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，得到的残余物用丙酮洗涤，给出4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉结晶(1.90g)。部分产品用甲醇重结晶得到具有下述物理性质的产品。M.P.205-208℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.76(4H，m)，3.33(1H，br)，3.75(4H，m)，4.08(2H，br)，4.60(2H，br)，5.57(1H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C17H22N4O3计算值(％)C，61.80，H，6.71；N，16.96测定值(％)C，61.70，H，6.77；N，16.84实施例274-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物使4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例26)(1.70g)在甲醇(75ml)中加热溶解，向其中加入2NHCl-甲醇(2..7ml)，混合物用活性炭处理，减压浓缩至体积为50ml左右。在混合物中加入丙酮(40ml)，混合物在室温下静置。过滤分离沉淀的结晶给出4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物结晶(1.29g)。
M.P.235℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.19(4H，m)，4.0-4.2(6H，m)，4.63(2H，d，J＝4Hz)，5.60(1H，m)，7.24(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.32(2H，br)元素分析C17H22N4O3·HCl计算值(％)C，55.66；H，6.32；N，15.27测定值(％)C，55.47；H，6.34；N，15.24实施例284-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐在4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例26)(0.2g)的乙醇(20ml)溶液中加入富马酸(70mg)，混合物在室温搅拌1小时并减压蒸发至干，得到的残余物用乙醇-水重结晶给出4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐结晶(70mg)。
M.P.235℃左右(分解)p78数据
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.92(4H，m)，3.0-4.0(4H，br)，3.85(4H，m)，4.06(2H，m)，5.58(1H，m)，6.45(1H，s)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O5计算值(％)C，58.75；H，6.23；N，14.42测定值(％)C，58.66；H，6.29；N，14.35实施例294-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(3，4-O-亚异丙基-c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却下在1，2-O-亚异丙基-r-1，c-3，c-4-基环戊烷三醇[参见参考实施例6](6.5g)和2，4-二氯喹唑啉(8.18g)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入叔丁醇钾(5.54g)，同时进行搅拌，混合物在冰冷却下搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物简单用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿)得到晶体物质。在50℃、搅拌下把此晶状物质加入哌嗪(13.43g)的二噁烷(100ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物75分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(3，4-O-亚异丙基-c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶体(10.23g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，s)，1.50(3H，s)，1.80(1H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.52(2H，dd，J＝1.5，15.5Hz)，2.94(4H，m)，3.88(4H，m)，4.80(2H，m)，5.51(1H，m)，7.10(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.56(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3，4-O-亚异丙基-c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(3，4-O-亚异丙基-c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(8.99g)的无水二氯甲烷(80ml)溶液中加入三乙胺(6.8ml)，同时进行搅拌，向其中滴加氯代碳酸苄基酯(3.65ml)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，反应混合物在冰冷却下搅拌95分钟。在反应混合物中加入氯仿，并用水洗涤。得到的溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用乙醇洗涤得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3，4-O-亚异丙基-c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(11.03g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，sp，1.49(3H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.51(2H，dd，J＝1，15.5Hz)，3.60(4H，m)，3.91(4H，m)，4.81(2H，m)，5.18(2H，s)，5.50(1H，t，J＝5.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.99(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-3，c-4二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3，4-O-亚异丙基-c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(10.4g)在乙酸(40ml)-水(10ml)中的混合物在60℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸钠水溶液、和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，50∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(4.83g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.10(2H，dt，J＝5，14.5Hz)，2.4-2.6(2H，m)，2.78(2H，br)，3.60(4H，m)，3.89(4H，br)，4.13(2H，m)，5.17(2H，s)，5.45(1H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(2.14g)的甲醇(50ml)-二恶烷(40ml)溶液中加入10％钯/碳(321mg)，混合物在室温，氢气氛中，大气压下搅拌16.5小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，得到的残余物用丙酮结晶给出4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉结晶(1.20g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.87(2H，dt，J＝5.5，14Hz)，2.3-2.5(2H，m)，2.81(4H，m)，3.45(1H，br)，3.78(4H，m)，3.86(2H，m)，4.54(2H，br)，5.35(1H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例304-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物使4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例29)(1.10g)溶于甲醇，向其中加入2N HCl-甲醇(1.83ml)，混合物减压蒸发至干，残余物用丙酮洗涤，得到的结晶用甲醇重结晶给出4-[(c-3，c-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物结晶(697mg)。
M.P.230℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(2H，dt，J＝5.5，14Hz)，2.3-2.5(2H，m)，3.18(4H，m)，3.87(2H，br)，4.07(4H，m)，4.65(2H，d，J＝3.5Hz)，5.38(1H，m)，7.25(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.51(2H，br)元素分析C17H22N4O3·HCl计算值(％)C，55.66，H，6.32；N，15.27测定值(％)C，55.76，H，6.37；N，15.40实施例314-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(c-4-羟基环戊-2-烯-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉室温下在顺式-4-环戊烯-1，5-二醇[Fluka.Co.制备，参见Synthesis.，876，(1974)](820mg)和2，4-二氯喹唑啉(1.63g)的二甲基甲酰胺溶液中加入60％氢化钠(油中)(393mg)，同时进行搅拌，混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。把得到的残余物溶于二噁烷(10ml)，在70℃、搅拌下将此溶液加入哌嗪(3.5g)的二噁烷(10ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(c-4-羟基环戊-2-烯-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉晶体(1.38g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.66(1H，dt，J＝5，13.5Hz)，2.78(4H，m)，2.97(1H，dt，J＝7.5，13.5Hz)，3.23(1H，br)，3.76(4H，m)，4.65(1H，m)，5.19(1H，br)，5.89(1H，m)，6.12(2H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.83，(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-4-羟基环戊-2-烯-r-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(c-4-羟基环戊-2-烯-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.30g)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(1.16ml)，同时进行搅拌，向其中再滴加氯代碳酸苄基酯(0.73ml)的无水二氯甲烷(6ml)溶液，反应混合物在冰冷却下搅拌14小时。反应混合物用氯仿稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。得到的溶液减压蒸发至干。残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-4-羟基环戊-2-烯-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(1.02g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.7-2.0(1H，br)，1.89(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，3.00(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，4.82(1H，br)，518(2H，s)，5.96(1H，m)，6.22(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(c-4-羟基环戊-2-烯-r-1-基)氧基]喹唑啉(1.02g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇106mg/叔丁醇8.36g)(458mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(281mg)于水(2ml)-丙酮(20ml)中的混合物在室温下搅拌5小时，从反应混合物中减压蒸出丙酮。在产物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[t-2，t-3，c-4-三羟基(环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉结晶(736mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65(1H，br)，1.92(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.22(1H，br)，2.86(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，2.96(1H，br)，3.61(4H，m)，3.88(4H，br)，4.10(1H，t，J＝4.5Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，5.41(1H，ddd，J＝4.5，5.5，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基(环戊烷-r-1-基)氧基]喹唑啉(710mg)的甲醇溶液中加入10％钯/碳(142mg)，混合物在室温，氢气氛中，大气压下搅拌3.25小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干得到泡沫状4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(483mg)。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.46(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.7-2.9(5H，m)，3.7-3.9(5H，m)，3.98(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5Hz)，5.26(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.24(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例324-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐使4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(参见实施例31)(443mg)溶于乙醇(25ml)，过滤溶液，在滤液中加入富马酸(155mg)，在室温搅拌混合物。过滤分离沉淀的晶体得到晶状产物(417mg)。在此晶状产物中加入富马酸(57ml)，并溶解于加入的水(6ml)，过滤混合物，滤液浓缩至大约2ml。在此浓缩混合物中加入乙醇(13ml)，使混合物在室温静置，过滤分离沉淀的晶体给出4-[(t-2，t-3，c-4-三羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐结晶(313mg)。
M.P.221℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.42(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.74(1H，m)，2.98(4H，m)，3.75(1H，t，J＝4Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.29(1H，t，J＝5Hz)，5.23(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.5-6.0(5H，br)，6.45(1H，s)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O6·1/4H2O计算值(％)C，55.81，H，6.04；N，13.70测定值(％)C，56.03；H，6.09；N，13.58实施例334-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉
(1)4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却下在(1S，4R)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-醇[Fluka.Co.制备，参见Tetrahedron.，46，3155，(1990)](2..00g)和2，4-二氯喹唑啉(2..80g)的四氢呋喃(52ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.90g)，同时进行搅拌，混合物在冰冷却下搅拌70分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物简单用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿)得到油状物质。在50℃、搅拌下把此油状物质溶于二噁烷(16ml)，将此溶液滴加入哌嗪(3.25g)的二噁烷(19ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，v/v)，得到4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2..12g)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80(1H，s)，1.98(1H，dt，J＝4，15Hz)，2.08(3H，s)，2.96(4H，m)，3.11(1H，dt，J＝7.5，15Hz)，3.89(4H，m)，5.66(1H，m)，6.00(1H，m)，6.17(1H，ddd，J＝1，2，5.5Hz)，6.34(1H，ddd，J＝1，2，5.5Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]喹唑啉冰冷却下在4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2..07g)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(1.63ml)，同时进行搅拌，向其中滴加氯代碳酸苄基酯(0.92ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，反应混合物在冰冷却下搅拌2小时，用氯仿稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]喹唑啉结晶(2..36g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.98(1H，dt，J＝4，15Hz)，2.08(3H，s)，3.09(1H，dt，J＝7.5，15Hz)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，5.18(2H，s)，5.66(1H，m)，5.99(1H，m)，6.18(1H，ddd，J＝1，2，5.5Hz)，6.32(1H，ddd，J＝1.5，2，5.5Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉将4-[(1S，4R)-(4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]-2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉(2.30g)和2N氢氧化钠水溶液(4.9ml)的丙酮(20ml)在室温下搅拌18小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，向其中加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，将溶液减压蒸发至干，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱腋，氯仿，(氯仿∶甲醇＝200∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羟基环戊-2烯-1-基)氧基]喹唑啉结晶(1.26g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.76(1H，br)，1.89(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，3.01(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.61(4H，m)，3.92(4H，m)，4.82(1H，br)，5.18(2H，s)，5.96(1H，m)，6.22(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.30g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇252mg/叔丁醇18.1g)(532mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(375mg)于水(3ml)-丙酮(25ml)中的混合物在室温下搅拌17小时，从反应混合物中减压蒸出丙酮。在产物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，10∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(1.05g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.71(1H，br)，1.90(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.41(1H，br)，2.85(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，3.08(1H，br)，3.60(4H，m)，3.88(4H，br)，4.09(1H，t，J＝4.5Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，5.40(1H，ddd，J＝4.5，5.5，8.5Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
(5)4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(270mg)的甲醇(5ml)溶液中加入10％钯/碳(54mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌15小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，给出4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉泡沫(180mg)。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.44(1H，dt，J＝4，5，14.5Hz)，2.7-2.9(5H，m)，3.7-3.9(5H，m)，3.95(1H，m)，4.32(1H，t，J＝5Hz)，5.25(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例344-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉[参见实施例33(4)](1.00g)的甲醇(15ml)溶液中加入10％钯/碳(200mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌3小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，把残余物溶解在乙醇中，向其中加入富马酸(242mg)，并加水溶解沉淀的结晶。过滤混合物，滤液减压蒸发至干，残余物用水-乙醇重结晶给出4-[(1S，2S，3S，4R)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐晶体(390mg)。
M.P.214℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.42(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.74(1H，m)，2.95(4H，m)，3.75(1H，t，J＝4Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.29(1H，t，J＝5Hz)，5.23(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.3-5.9(5H，br)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O6·3/4H2O计算值(％)C，54.60，H，6.15；N，13.41测定值(％)C，53.74，H，6.11；N，13.36实施例354-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2烯-1-基]氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却下在(1R，4S)-4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2-烯-1-醇[参见J.Chem.Soc.，Chem.Commun，1298(1986)](7.00g)和2，4-二氯喹唑啉(6.64g)的四氢呋喃(73ml)溶液中加入叔丁醇钾(5.26g)，同时进行搅拌，混合物在冰冷却下搅拌40分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。把得到的残余物溶解于二恶烷(20ml)将此溶液滴加入哌嗪(12.10g)的二噁烷(50ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2-烯-1-基]氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(11.07g)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.5-2.1(8H，m)，2.9-3.2(5H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.8-4.0(5H，m)，4.7-4.9(2H，m)，5.96(1H，m)，6.22(2H，m)，7.11(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.57(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2-烯-1-基]氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2-烯-1-基]氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(11.07g)的无水二氯甲烷(110ml)溶液中加入三乙胺(7.75ml)，同时进行搅拌，向其中再滴加氯代碳酸苄基酯(4.40ml)的无水二氯甲烷(20ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2-烯-1-基]氧基]喹唑啉油(12.57g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.5-2.1(7H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.5-3.7(5H，m)，3.8-4.0(5H，m)，4.7-4.9(2H，m)，5.18(2H，s)，5.95(1H，m)，6.1-6.3(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dt，J＝1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-[4-[(RS)-(四氢吡喃-2-基)氧基]环戊-2-烯-1-基]氧基]喹唑啉(12.57g)的乙酸(50ml)-水(12.6ml)的溶液在60℃搅拌4.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，将溶液减压蒸发至干，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝500∶1，v/v)]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羟基环戊-2-烯1-基)氧基]喹唑啉结晶(6.31g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.7-2.0(1H，br)，1.88(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，3.01(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.61(4H，m)，3.91(4H，m)，4.82(1H，br)，5.18(2H，s)，5.96(1H，m)，6.21(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.00g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇252mg/叔丁醇18.1g)(409mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(281mg)于水(2ml)-丙酮(20ml)中的混合物在室温下搅拌8小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，在产物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，10∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(954mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.7-2.0(1H，br)，1.89(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.60(1H，br)，2.85(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，3.21(1H，br)，3.60(4H，m)，3.87(4H，br)，4.09(1H，t，J＝4.5Hz)，4.2-4.4(1H，m)，4.39(1H，t，J＝5Hz)，5.16(2H，s)，5.39(1H，ddd，J＝4.5，5.5，8.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(5)4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(854mg)的甲醇(15ml)溶液中加入10％钯/碳(200mg)，混合物在室温，氢气氛中，大气压下搅拌14.5小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干给出4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烧-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉泡沫(545mg)。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.46(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.7-2.9(5H，m)，3.7-3.9(5H，m)，3.99(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5Hz)，5.27(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.24(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例364-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐在-2-(-1-哌嗪基)-4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(-1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例35](520mg)的乙醇(15ml)溶液中加入加入富马酸(96mg)，此混合物在室温搅拌15分钟。过滤沉淀的结晶得到晶状产物(478mg)，将此晶状产物加入富马酸(68mg)，并向混合物加水溶解沉淀的结晶。过滤混合物，滤液浓缩至1ml体积，在浓缩的产物中加入乙醇(10ml)，使混合物在室温下静置，过滤分离沉淀的结晶给出4-[(1R，2R，3R，4S)-(2，3，4-三羟基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐晶体(327mg)。
M.P.226℃左右(分解)
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.41(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.74(1H，m)，2.95(4H，m)，3.75(1H，t，J＝4Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.29(1H，t，J＝5Hz)，4.86(5H，br)，5.23(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C19H24N4O6计算值(％)C，56.43，H，5.98；N，13.85测定值(％)C，56.20，H，5.91；N，13.75实施例374-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-甲氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉室温、搅拌下在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉[参见实施例33(3)](750mg)和甲基碘(445mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(94mg)，混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝200∶1，v/v)]，得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-甲氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(710mg)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.92(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.95(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.40(3H，s)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，4.44(1H，m)，5.18(2H，s)，5.97(1H，m)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，4R)-(4-甲氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(742mg)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇252mg/叔丁醇18.1g)(316mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(222mg)于水(1.4ml)-丙酮(14ml)中的混合物在室温下搅拌14小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，在产物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(657mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.95(1H，m)，2.83(1H，m)，2.7-3.0(1H，br)，3.41(3H，s)，3.62(4H，m)，3.80(1H，m)，3.87(4H，br，4.19(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5.5Hz)，4.2-4.5(1H，br)，5.18(2H，s)，5.44(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)
(3)4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1s，2s，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(600mg)的甲醇(12ml)溶液中加入10％钯/碳(120mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌20小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干给出4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉泡沫(415mg)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.93(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.82(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，2.97(4H，m)，2.6-3.2(3H，br)，3.41(3H，s)，3.7-4.0(5H，m)，4.17(1H，m)，4.32(1H，t，J＝5Hz)，5.44(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)实施例384-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐在4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例37](397mg)的乙醇(4ml)溶液中加入富马酸(68mg)，此混合物在室温搅拌15分钟。过滤分离沉淀的结晶，此结晶用水-乙醇重结晶给出4-[(1S，2S，3R，4R)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐晶体(318mg)。
M.P.153-156℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.75(1H，dt，J＝8，14.5Hz)，2.95(4H，m)，3.26(3H，s)，3.63(1H，m)，3.68(4H，m)，3.93(1H，t，J＝4Hz)，4.16(1H，t，J＝5Hz)，5.26(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.5-6.2(4H，br)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C20H26N4O6·H2O计算值(％)C，55.04，H，6.47；N，12.84测定值(％)C，55.18，H，6.45；N，12.54实施例394-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-甲氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却、搅拌下在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-羟基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉[参见实施例35(3)](6.31g)和甲基碘(4.00g)的二甲基甲酰胺(52ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(678mg)，混合物在室温搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝500∶1，v/v]，得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-甲氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(5.92g)油。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.92(1H，dt，J＝4.5，14.5Hz)，2.95(1H，dt，J＝7.5，14.5Hz)，3.40(3H，s)，3.62(4H，m)，3.92(4H，m)，4.44(1H，m)，5.18(2H，s)，5.97(1H，m)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，6.24(1H，d，J＝6.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，4S)-(4-甲氧基环戊-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(5.92mg)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇252mg/叔丁醇18.1g)(2.53g)和4-甲基吗啉N-氧化物(1.78g)于水(11ml)-丙酮(110ml)中的混合物在室温下搅拌18.5小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，在产物中加入乙酸乙酯，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至于，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉泡沫(5.93g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.96(1H，m)，2.80(1H，br)，2.7-2.9(1H，m)，3.41(3H，s)，3.62(4H，m)，3.80(1H，m)，3.88(4H，br)，4.19(1H，m)，4.34(1H，t，J＝5.5Hz)，4.2-4.5(1H，br)，5.18(2H，s)，5.45(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]喹唑啉(5.40g)的甲醇(108ml)溶液中加入10％钯/碳(1.00g)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌16.5小时，过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，残余物用乙醚结晶给出4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉结晶(2.95g)。部分产品用乙醇-乙醚重结晶得到纯的结晶产物，具有下述物理性质。
MP.164-167℃[α]D20＝50°(c＝1.0，甲醇)NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.94(1H，dt，J＝5.5，14.5Hz)，2.82(1H，ddd，J＝7，8.5，14.5Hz)，2.96(4H，m)，2.4-3.1(3H，br)，3.41(3H，s)，3.7-4.0(5H，m)，4.17(1H，m)，4.32(1H，t，J＝5Hz)，5.44(1H，dt，J＝6，8.5Hz)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)
元素分析C18H24N4O4计算值(％)C，59.99；H，6.71；N，15.55测定值(％)C，59.80；H，6.74；N，15.36实施例404-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐在4-(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例39](550mg)的乙醇(5.5ml)溶液中加入富马酸(94mg)，此混合物在室温搅拌10分钟。过滤分离沉淀的结晶，此结晶用水-乙醇重结晶给出4-(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2富马酸盐晶体(387mg)。
M.P.154-158℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(1H，dt，J＝4，14.5Hz)，2.75(1H，dt，J＝8，14.5Hz)，2.95(4H，m)，3.25(3H，s)，3.63(1H，dt，J＝3.5，7.5Hz)，3.88(4H，m)，3.93(1H，t，J＝4Hz)，4.16(1H，t，J＝5Hz)，5.26(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，4.4-5.6(4H，br)，6.45(1H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C20H26N4O6·H2O
计算值(％)C，55.04，H，6.47；N，12.85测定值(％)C，55.16，H，6.41；N，12.66实施例414-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物使4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例39](2.60g)在甲醇(35ml)中加热溶解，过滤此溶液，在滤液中加入2N盐酸-甲醇(4.0ml)，把此混合物减压浓缩至体积为25ml。在混合物中加入丙酮(100ml)并使混合物在室温静置。过滤分离沉淀的结晶，此结晶在室温和有五氧化磷存在下干燥，给出4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物晶体(1.35g)。
M.P.216℃左右(分解)[α]D20＝25°(c＝1.0，水)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.53(1H，dt，J＝4，15Hz)，2.77(1H，dt，J＝8，15Hz)，3.19(4H，m)，3.26(3H，s)，3.64(1H，dt，J＝3.5，7.5Hz)，3.94(1H，q，J＝3.5Hz)，4.07(4H，m)，4.17(1H，q，J＝5Hz)，5.05(1H，d，J＝4.5Hz)，5.15(1H，d，J＝5.5Hz)，5.27(1H，dt，J＝5，8.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.42(2H，br)元素分析C18H24N4O4·HCl
计算值(％)C，54.48，H，6.35；N，14.12测定值(％)C，54.33，H，6.28；N，14.12实施例424-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在2，4-二氯喹啉(1.0g)和乙二醇(0.31g)的二甲基甲酰胺(2-ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(0.2g)，混合物在室温搅拌2小时。把反应混合物倾入冰水并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。把残余物溶于氯仿(10ml)-二噁烷(10ml)，在70℃和搅拌下将此溶液缓慢滴加入哌嗪(2.2g)的二噁烷(50ml)溶液中，此混合物在相同的温度下搅拌1小时。把反应混合物倾入水并用氯仿萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，3∶1，v/v]得到4-(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.46g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.66(2H，br)，2.96(4H，m)，3.88(4H，m)，4.04(2H，m)，4.63(2H，m)，7.12(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例434-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在4-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例42](1.2g)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酸(0.3g)，把此混合物减压蒸发至干。残余物用乙腈重结晶得到4-[(2-羟基乙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐晶体(0.2g)。
M.P.148-150℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.7-3.9(6H，m)，4.49(2H，m)，5.20(3H，br)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O4·1/4H2O计算值(％)C，56.71，H，6.69；N，16.53测定值(％)C，56.83，H，6.58；N，16.92实施例444-[(RS)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-(2-丙烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在烯丙醇(322mg)和2，4-二氯喹唑啉(1.00g)的二恶烷(8ml)溶液中加入叔丁醇钾(677mg)，混合物在冰冷却下搅拌15分钟并在室温下再搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。在55℃和搅拌下把得到的残余物加入哌嗪(2.17g)的二恶烷(11ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥，减压蒸发至于。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(889mg)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.85(1H，s)，2.95(4H，m)，3.89(4H，m)，5.00(2H，dt，J＝1.5，5.5Hz)，5.31(1H，dq，J＝1，10.5Hz)，5.47(1H，dq，J＝1.5，17.5Hz)，6.0-6.3(1H，m)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.94(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2-丙烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(2-丙烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.80g)的无水二氯甲烷(18ml)溶液中加入三乙胺(1.88ml)，同时进行搅拌，向其中再滴加氯代碳酸苄基酯(1.04ml)的无水二氯甲烷(3ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌2小时。反应混合物氯仿稀释，用稀盐酸和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压蒸发至于，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2-丙烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.76g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.63(4H，m)，3.97(4H，br)，5.02(2H，dt，J＝1.5，5.5Hz)，5.18(2H，s)，5.34(1H，dd，J＝1，10.5Hz)，5.47(1H，dq，J＝1.5，17.5Hz)，6.0-6.2(1H，m)，7.20(1H，br)，7.3-7.4(5H，m)，7.64(2H，br)，7.98(1H，dt，J＝1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2-丙烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.00g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇106mg/叔丁醇8.36g)(248mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(305mg)于水(9ml)-丙酮(28ml)中的混合物在室温下搅拌21小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，产物用乙酸乙酯稀释，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]喹唑啉(1.03g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δpPm)3.59(4H，m)，3.75(1H，dd，J＝5.5，11.5Hz)，3.8-3.9(5H，m)，4.19(1H，m)，4.5-4.6(2H，m)，5.17(2H，s)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(R，S)-(2，3-羟基丙基)氧基]喹唑啉(930mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯/碳(280mg)，混合物在室温，氢气氛中，大气压下搅拌15小时。混合物中加入氯仿(30ml)，过滤混合物，将滤液减压蒸发至干。残余物溶于甲醇-氯仿，过滤该溶液，将滤液减压蒸发至干。残余物溶于丙酮，使该溶液在室温下静置，过滤分离沉淀的晶体给出4-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(355mg)晶体。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.79(4H，m)，3.51(2H，d，J＝5.5Hz)，3.77(4H，m)，3.93(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.52(1H，dd，J＝4，11Hz)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例454-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在4-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例44](330mg)的丙酮-甲醇溶液中加入乙酸(65mg)，过滤此混合物，把滤液减压蒸发至干。残余物用甲醇-丙酮重结晶得到4-[(R，S)-(2，3-二羟基丙基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐晶体(237mg)。
M.P.149℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.51(2H，d，J＝6Hz)，3.79(4H，m)，3.92(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.52(1H，dd，J＝4，11Hz)，5.52(4H，br)，7.18(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C17H24N4O5计算值(％)C，56.03，H，6.64；N，15.38测定值(％)C，55.88，H，6.56；N，15.57实施例464-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在meso-2，3-丁二醇[Aldrich.Co.制备](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(523mg)，混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物简单用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿)。把得到的晶状物质溶于二恶烷(10ml)，在80℃和搅拌下把得到的混合物加入哌嗪(1.87g)的二恶烷(6ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物2.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥。减压蒸发至于，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(750mg)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.31(3H，d，J＝6.5Hz)，1.42(3H，d，J＝6.5Hz)，2.45(2H，br)，2.97(4H，m)，3.88(4H，m)，4.10(1H，dq，J＝3，6.5Hz)，5.41(1H，dq，J＝3，6.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
实施例474-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐在4-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例46](600mg)于丙酮(20ml)的悬浮液中加入乙酸(136mg)，过滤此混合物，滤液在室温下静置，过滤分离沉淀的结晶得到4-[(2RS，3SR)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐晶体(478mg)。
M.P.144℃左右(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.5Hz)，1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.78(4H，m)，3.88(1H，dq，J＝4.5，6.5Hz)，5.19(1H，dq，J＝4.5，6.5Hz)，5.74(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)元素分析C18H26N4O4计算值(％)C，59.65，H，7.23；N，15.46测定值(％)C，59.29，H，7.19；N，15.31实施例484-[(2S，3S)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在(2S，3S)-2，3-丁二醇[Tokyo Kasei KogyoK.K.制备](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(523mg)，混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至于。残余物用正己烷洗涤。在60℃和搅拌下把得到的晶状物质加入哌嗪(2.82g)的二恶烷(17ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物25分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥。溶液减压蒸发至干，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)，得到4-[(2S，3S)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.08g)晶体。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.78(4H，m)，3.26(1H，br)，3.75(4H，m)，3.88(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，4.90(1H，br)，5.25(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.38(1H，dd，J＝1，8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例494-[(2S，3S)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐将4-[(2S，3S)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例48](650mg)溶于乙酸(147mg)的丙酮溶液(20ml)中，过滤此混合物，滤液减压蒸发至干，把残余物溶于乙酸乙酯(8ml)，使溶液在室温下静置，过滤分离沉淀的结晶得到4-[(2S，3S)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐晶体(546mg)。
M.P.120-122℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.77(4H，m)，3.88(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，5.25(1H，dq，J＝5，6.5Hz)，5.76(3H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C18H26N4O4计算值(％)C，59.65，H，7.23；N，15.46测定值(％)C，59.40，H，7.21；N，15.44实施例504-[(2R，3R)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在(2R，3R)-2，3-丁二醇[Tokyo Kasei KogyoK.K.制备](1.00g)和2，4-二氯喹唑啉(2.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐渐加入60％氢化钠(油中)(523mg)，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物用异丙醚-正己烷(2∶5)洗涤。在60℃和搅拌下把得到的晶状物质加入哌嗪(2..33g)的二恶烷(14ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥。溶液减压蒸发至干，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿甲醇＝15∶1，v/v)，得到4-[(2R，3R)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(O.97g)晶体。
NMR(300MHz，DMSO-d6，6ppm)1.15(3H，d，J=6.5Hz)，1.32(3H，d，J=6.5Hz)，2.77(4H，m)，3.16(1H，br)，3.75(4H，m)，3.89(1H，dq，J=5，6.5Hz)，4.92(1H，br)，5.25(1H，dq，J=5，6.5Hz)，7.16(1H，ddd，J=1，7，8Hz)，7.39(1H，dd，J=1，8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J=1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J=1.5，8Hz)实施例514-[(2R，3R)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐将4-[(2R，3R)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例50](600mg)溶于丙酮(30ml)，过滤此混合物，在滤液中加入乙酸(135mg)，将混合物减压蒸发至干，把残余物溶于乙酸乙酯(6ml)，使溶液在室温下静置，过滤分离沉淀的结晶得到4-[(2R，3R)-(3-羟基丁-2-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单乙酸盐晶体(443mg)。M.P.120-122℃NMR(300MHz，DMSO-d6，6ppm)1.15(3H，d，J=6.5Hz)，1.32(3H，d，J=6.5Hz)，1.89(3H，s)，2.81(4H，m)，3.78(4H，m)，3.88(1H，dq，J=5，6.5Hz)，5.26(1H，dq，J=5，6.5Hz)，5.82(3H，bt)，7.17(1H，ddd，J=l，7，8Hz)，7.40(1H，d，J=8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J=1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd/J=1.5，8Hz)元素分析C18H26N4O4计算值(％)C，59.65，H，7.23；N，15.46测定值(％)C，59.50，H，7.13；N，15.46实施例524-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在反式巴豆醇[Tokyo Kasei Kogyo K.K.制备](638mg)和2，4-二氯喹唑啉(1.60g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(386mg)，混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。在60℃和搅拌下把得到的残余物加入哌嗪(3.46g)的二恶烷(15ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥。溶液减压蒸发至干，得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇=20∶1，10∶1，v/v)，得到4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.36g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.78(3H，dd，J=1，6Hz)，2.75(1H，s)，2.99(4H，m)，3.93(4H，m)，4.93(2H，m)，5.7-6.0(2H，m)，7.12(1H，ddd，J=1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J=1，8.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(反式-(2-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.20g)的无水二氯甲烷(12ml)溶液中加入三乙胺(1.77ml)，同时进行搅拌，向其中再滴加氯代碳酸苄基酯(0.73ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌3小时。反应混合物氯仿稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.57g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.78(3H，dd，J＝1，6Hz)，3.61(4H，m)，3.92(4H，br)，4.92(2H，m)，5.18(2H，s)，5.7-6.0(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.94(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.30g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇106mg/叔丁醇8.36g)(312mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(382mg)于水(2ml)-丙酮(15ml)中的混合物在室温下搅拌14小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，产物用乙酸乙酯稀释，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.02g)的泡沫。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)1.32(3H，d，J＝6Hz)，3.60(4H，m)，3.8-4.0(6H，m)，4.54(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝4，11.5Hz)，5.17(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.51(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(950mg)的甲醇(21ml)溶液中加入10％钯/碳(109mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌8小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，残余物用丙酮-乙醚结晶。将如此得到的结晶用乙醇-乙醚重结晶给出4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(235mg)晶体。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.14(3H，d，J＝6Hz)，2.78(4H，m)，3.26(1H，br)，3.6-3.8(6H，m)，4.2-4.8(1H，br)，4.37(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.52(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.95(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)
实施例534-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉把AD-mix-α[Aldrich Co.制备](35g)和甲磺酰胺(2.4g)悬浮于叔丁醇(150ml)-水(150ml)中，冷却至5℃后，剧烈搅拌下在混合物中加入2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉[参见实施例52(2)](10.5g)，混合物在5℃剧烈搅拌1天。使反应混合物温至室温，向其中加入亚硫酸纳(37.5g)，混合物搅拌1小时后用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，并用异丙醇重结晶两次得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.7g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.5-3.5(2H，br)，3.61(4H，m)，3.8-4.1(6H，m)，4.54(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝4，11.5Hz)，5.18(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉使2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.1g)溶于甲醇(90ml)-二恶烷(10ml)，向其中加入10％钯/碳(0.5g)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌16小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，得到4-(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(3.3g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)， 2.2-2.8(3H，br)，2.93(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.52(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.61(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例544-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物将4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例53](3.1g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入2N HCl-甲醇(4.8ml)，将混合物减压蒸发至干，残余物用乙醇重结晶得到4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉单盐酸盐(1.9g)。
M.P.165-169℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.14(3H，d，J＝6Hz)，3.18(4H，m)，3.78(2H，m)，4.06(4H，m)，4.40(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.55(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.65(1H，d，J＝5Hz)，5.03(1H，d，J＝5.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.46(2H，br)元素分析C16H22N4O3·HCl·2/3H2O计算值(％)C，52.40，H，6.68；N，15.28测定值(％)C，52.43，H，6.49；N，15.42实施例554-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉把AD-mix-β[Aldrich Co.制备](35g)和甲磺酰胺(2.4g)悬浮于叔丁醇(150ml)-水(150ml)中，冷却至5℃后，剧烈搅拌下在混合物中加入2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[反式-(2-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉[参见实施例52(2)](10.5g)，混合物在5℃剧烈搅拌1天。使反应混合物温至室温，向其中加入亚硫酸纳(37.5g)，混合物搅拌1小时后用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，用异丙醇重结晶两次得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(7.6g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.3-3.5(2H，br)，3.61(4H，m)，3.8-4.1(6H，m)，4.54(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.62(1H，dd，J＝4，11.5Hz)，5.17(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉使2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.3g)溶于甲醇(20ml)，向其中加入10％钯/碳(0.4g)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌16小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，得到4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.9g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，d，J＝6.5Hz)，2.5-2.8(3H，br)，2.94(4H，m)，3.8-4.0(6H，m)，4.52(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，4.61(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例564-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物将4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例55(0.85g)溶于甲醇(10ml)，向其中加入2N HCl-甲醇(1.6ml)，将混合物减压蒸发至干，残余物用乙醇重结晶得到4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(0.3g)。
M.P.160-165℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.14(3H，d，J＝6Hz)，3.18(4H，m)，3.77(2H，m)，4.06(4H，m)，4.40(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.56(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.6 4(1H，m)，5.03(1H，m)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.43(2H，br)元素分析C16H22N4O3·HCl计算值(％)C，54.16，H，6.53；N，15.79测定值(％)C，54.11，H，6.57；N，15.92实施例574-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-(3-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在3-丁烯-1-醇(8.4g)和2，4-二氯喹唑啉(21.0g)的二甲基甲酰胺(105ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(5.51g)，混合物在冰冷却下搅拌20分钟，在室温下搅拌3.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物溶于二恶烷(70ml)，在60℃和搅拌下把此溶液滴加入哌嗪(36.5g)的二恶烷(300ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时20分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，向其中加入乙酸(9.6g)，混合物用水萃取两次。将水溶液用碳酸钠水溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干，得到4-[(3-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(23.8g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.64(2H，tq，J＝1.5，6.5Hz)，3.14(4H，m)，4.09(4H，m)，4.53(2H，t，J＝6.5Hz)，5.13(1H，m)，5.21(1H，dq，J＝1.5，17Hz)，5.93(1H，m)，5.8-6.1(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(3-丁烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(23.3g)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中加入三乙胺(22.9ml)，同时进行搅拌，向其中再滴加氯代碳酸苄基酯(12.3ml)的无水二氯甲烷(30ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌5小时。反应混合物氯仿稀释，用稀盐酸和水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(26.7g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.63(3H，tq，J＝1.5，6.5Hz)，3.61(4H，m)，3.92(4H，br)，4.52(2H，t，J＝6.5Hz)，5.13(1H，m)，5.17(2H，s)，5.20(1H，dq，J＝1.5，17.5Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉在冰冷却和搅拌下把AD-mix-α[Aldrich Co.制备](29.74g)、叔丁醇(106ml)和水(106ml)的混合物加入2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉(8.88g)，混合物在冰冷却下搅拌22小时。在反应混合物中加入亚硫酸纳(31.8g)，混合物在室温搅拌35分钟，将反应混合物分离成有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液与有机层合并，用水洗涤，乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)，得到的晶状产物用丙酮-乙醚重结晶两次得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.15g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)1.9-2.2(2H，m)，3.5-3.7(5H，m)，3.75(1H，dd，J＝3.5，11Hz)，3.8-4.11(5H，m)，4.61(1H，m)，4.75(1H，m)，5.18(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)元素分析C24H28N4O5计算值(％)C，63.70，H，6.24；N，12.38测定值(％)C，63.62，H，6.19；N，12.40(4)4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.00g)的甲醇(40ml)溶液中加入10％钯/碳(300mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌21.5小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，残余物用丙酮洗涤给出4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.10g)晶体。
NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.77(4H，m)，3.39(2H，m)，3.7-3.9(5H，m)，4.58(2H，m)，7.20(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例584-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物在4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例57](1.00g)的甲醇溶液(20ml)中加入2N HCl-甲醇(1.89ml)，将混合物减压蒸发至干。残余物用丙酮洗涤，用甲醇-丙酮重结晶得到4-[(3S)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(697mg)晶体。
M.P.197-200℃NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，3.22(4H，m)，3.41(2H，m)，3.74(1H，m)，4.07(4H，m)，4.63(2H，m)，7.31(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O3·HCl·1/8H2O计算值(％)C，53.82，H，6.56；N，15.69测定值(％)C，53.82，H，6.50；N，15.81实施例594-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)2-[(4-苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉在冰冷却和搅拌下在AD-mix-β[Aldrich Co.制备](35.0g)、叔丁醇(125ml)和水(125ml)的混合物中加入2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3-丁烯-1-基)氧基]喹唑啉[参见实施例57(2)](10.46g)，混合物在冰冷却下搅拌60.5小时。在反应混合物中加入亚硫酸纳(37.5g)，混合物在室温搅拌30分钟，将反应混合物分离成有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液与有机层合并，用水洗涤，乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿，(氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)]，得到的晶状产物用丙酮-乙醚重结晶两次得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(4.53g)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)1.9-2.2(2H，m)，3.5-3.7(5H，m)，3.75(1H，dd，J＝3.5，11Hz)，3.8-4.1(5H，m)，4.61(1H，m)，4.74(1H，m)，5.18(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)元素分析C24H28N4O5计算值(％)C，63.70，H，6.24；N，12.38测定值(％)C，63.62，H，6.20；N，12.41(2)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(4.23g)的甲醇(40ml)溶液中加入10％钯/碳(634mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌18.5小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，残余物用丙酮洗涤给出4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(2.13g)晶体。将部分产物用乙醇重结晶得到的产物具有下述物理性质。
M.P.151-156℃[α]D20＝+22°(c＝1.0，甲醇)NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.77(4H，m)，3.40(2H，m)，3.7-3.9(5H，m)，4.58(2H，m)，7.21(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O3计算值(％)C，60.36，H，6.96；N，17.60测定值(％)C，60.20，H，7.01；N，17.70
实施例604-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物在4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例59](1.90g)的甲醇溶液(38ml)中加入2N HCl-甲醇(3.59ml)，将混合物减压蒸发至干。残余物用丙酮洗涤，用甲醇-丙酮重结晶得到4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(1.61g)晶体。
M.P.198-201℃[α]D20＝+13°(c＝1.0，水)NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)1.7-1.9(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)，3.23(4H，m)，3.42(2H，m)，3.75(1H，m)，4.08(4H，m)，4.63(2H，m)，7.31(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O3·HCl计算值(％)C，54.16，H，6.53；N，15.79测定值(％)C，53.94，H，6.50；N，15.79实施例614-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[反式-(4-羟基丁-2烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在顺式-2-丁烯-1，4-二醇(1.60g)和2，4-二氯喹唑啉(1.80g)的二甲基甲酰胺(18ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(434mg)，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤5次，乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物简单的用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到的油状产物溶于二恶烷(10ml)，在60℃和搅拌下把此溶液滴加入哌嗪(3.89g)的二恶烷(40ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，将溶液减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝10∶1，5∶1，v/v)得到4-[顺式-(4-羟基丁-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.09g)晶体。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.77(4H，m)，3.22(1H，br)，3.76(4H，m)，4.15(5H，d，J＝4.5Hz)，4.81(1H，br)，5.09(2H，m)，5.76(2H，m)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[顺式-(4-羟基丁-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[顺式-(4-羟基丁-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.09g)的无水二氯甲烷(25ml)溶液中加入三乙胺(1.52ml)，同时进行搅拌，向其中再滴加氯代碳酸苄基酯(0.62ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。反应混合物氯仿稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[顺式-(4-羟基丁-2-烯-1-基)氧基]喹唑啉(1.52g)，为油状物。
NMR(300MHz，CDCl3-D2O，δppm)3.60(4H，m)，3.8-4.0(7H，m)，4.11(1H，dt，J＝4.5，7Hz)，4.74(2H，d，J＝4.5Hz)，5.17(2H，s)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉将4-[顺式-(4-羟基丁-2-烯-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.40g)、四氧化锇的叔丁醇溶液(四氧化锇106mg/叔丁醇8.36g)(686mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(434mg)于水(3ml)-丙酮(28ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。从反应混合物中减压蒸出丙酮，产物用乙酸乙酯稀释，混合物用10％亚硫酸纳水溶液和水洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至于，残余物用甲醇-异丙醚结晶得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2RS，3SR)-(2，3-，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(891mg)晶体。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.66(1H，s)，3.62(4H，m)，3.91(4H，br)，4.36(2H，m)，5.09(2H，m)，5.18(2H，s)，5.90(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(4)4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(800mg)的甲醇(6ml)-二恶烷(6ml)溶液中加入10％钯/碳(160mg)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌17时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，残留物以丙酮结晶，得到的晶状产物用乙醇-乙醚重结晶给出4-[(2RS，3SR)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(316mg)晶体。
M.P.168-172℃NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O，δppm)2.77(4H，m)，3.4-3.9(8H，m)，4.44(1H，dd，J＝6.5，11.5Hz)，4.66(1H，dd，J＝3，11Hz)，7.22(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8Hz)元素分析C16H22N4O4计算值(％)C，57.47，H，6.63，N，16.76测定值(％)C，57.30，H，6.81；N，16.56实施例624-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(2S，3S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在2，4-二氯喹唑啉(6.0g)和(+)-2，3-O-亚异丙基-L-threitol[Tokyo Kasei Kogyo K.K.制备](5.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(1.2g)，混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至于。得到的残余物简单的用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)，得到的晶状产物溶于二恶烷(20ml)，在70℃和搅拌下把此溶液滴加入哌嗪(6.9g)的二恶烷(100ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入水中，用氯仿萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝5∶1，v/v)得到4-(2S，3S)-(2，3-O-亚异丙基2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.8g)，为油状物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50(6H，s)，2.0-2.4(2H，br)，2.96(4H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.5，12Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.16(1H，ddd，J＝3.5，4.5，8Hz)，4.38(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.70(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-(2S，3S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(2S，3S)-(2，3-O-亚异丙基2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.8g)和三乙胺(2.6g)的氯仿(50ml)溶液中滴加氯代碳酸苄基酯(2.1g)的氯仿(10ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁1-基)氧基]喹唑啉(5.0g)，为油状物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49(6H，s)，2.24(1H，br)，3.60(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.16(1H，ddd，J＝3.5，4，8Hz)，4.39(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.67(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.0g)溶解于80％乙酸水溶液(50ml)，混合物在100℃搅拌过夜。在混合物中加入10％氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，30∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.3g)。部分产物用氯仿重结晶得到具有下述物理性质的产物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.0-3.5(3H，br)，3.60(4H，m)，3.7-4.0(7H，m)，4.19(1H，m)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，5.17(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.5g)的甲醇(30ml)溶液中加入10％钯/碳(0.15g)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌17时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干给出4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.8g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.32(1H，br)，3.4-3.7(3H，m)，3.75(4H，m)，4.00(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.50(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.87(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例634-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物在4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例62](0.5g)的甲醇溶液(40ml)中加入2N HCl-甲醇(0.82ml)，将混合物减压蒸发至干。残余物用乙醇重结晶得到4-[(2S，3S)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(0.21g)。
M.P.165-167℃NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.19(4H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.9-4.2(5H，m)，4.44(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.56(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.92(1H，br)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.40(2H，br)元素分析C16H22N4O4·HCl·3/2H2O计算值(％)C，48.30，H，6.59；N，14.08测定值(％)C，48.26，H，6.46；N，13.88实施例634-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(2R，3R)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉冰冷却、搅拌下在2，4-二氯喹唑啉(6.0g)和(-)-2，3-O-亚异丙基-D-threitol[Wako Jumyaku K.K.制备](5.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60％氢化钠(油中)(1.2g)，混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。得到的残余物简单的用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v)。得到的晶状产物溶于二恶烷(20ml)，在70℃和搅拌下把此溶液滴加入哌嗪(6.6g)的二恶烷(100ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入水中，用氯仿萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝5∶1，v/v)得到4-[(2R，3R)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.2g)，为油状物。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49(6H，s)，2.0-2.4(2H，br)，2.95(4H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.5，12Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.15(1H，ddd，J＝3.5，4.5，8Hz)，4.38(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.69(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(2R，3R)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(2R，3R)-(2，3-O-亚异丙基2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(4.2g)和三乙胺(2.2g)的氯仿(50ml)溶液中滴加氯代碳酸苄基酯(1.9g)的氯仿(10ml)溶液，混合物在冰冷却下搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，V/V]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.7g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49(6H，s)，1.92(1H，m)，3.61(4H，m)，3.7-4.0(6H，m)，4.16(1H，ddd，J＝3.5，4，8Hz)，4.40(1H，dt，J＝5，8Hz)，4.59(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，4.68(1H，dd，J＝5，11.5Hz)，5.18(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[(4-苄氧羰基)哌嗪1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基)]-4-[(2R，3R)-(2，3-O-亚异丙基-2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(5.7g)溶解于80％乙酸水溶液(50ml)，混合物在100℃搅拌过夜。在混合物中加入水，以10％氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝50∶1，30∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(2.5g)。
NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.0-3.5(3H，br)，3.59(4H，m)，3.7-4.0(7H，m)，4.18(1H，m)，4.61(2H，d，J＝6Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R，3R)-(2，3，4-三-羟基丁-1-基)氧基]喹唑啉(1.5g)的甲醇(40ml)溶液中加入10％钯/碳(0.15g)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌20小时。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干给出4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.0g)。部分产物用乙醇重结晶得到具有下述物理性质的产物。
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)2.76(4H，m)，3.34(1H，br)，3.3-3.7(3H，m)，3.75(4H，m)，4.00(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.50(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.86(1H，br)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，8Hz)实施例654-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物在4-[(2R，3R-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉[参见实施例64](0.5g)的甲醇溶液(40ml)中加入2N HCl-甲醇(0.82ml)，将混合物减压蒸发至干。残余物用乙醇重结晶得到4-[(2R，3R)-(2，3，4-三羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(0.14g)。
M.P.165-167℃p143数据
NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.18(4H，m)，3.3-3.7(3H，m)，3.9-4.2(5H，m)，4.44(1H，dd，J＝7，11Hz)，4.56(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.5-4.8(2H，br)，4.91(1H，br)，7.26(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，9.39(2H，br)元素分析C16H22N4O4·HCl·3/4H2O计算值(％)C，50.00，H，6.43；N，14.58测定值(％)C，50.00，H，6.57；N，13.36实施例664-[(2R)-(2，3-二羟基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1)4-[(2S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉在2，4-二氯喹唑啉(6.0g)和(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇[Tokyo Kasei Kogyo K.K.制备](4.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中逐渐加入叔丁醇钾(4.1g)，混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到油状物。得到的油状物溶于二恶烷(50ml)，在70℃和搅拌下把此溶液滴加入哌嗪(12.9g)的二恶烷(100ml)溶液中，在同样的温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化(洗脱液，氯仿∶甲醇＝40∶1，10∶1，v/v)得到4-[(2S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(7.3g)，为油状物。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)1.42(3H，s)，1.50(3H，s)，3.61(4H，m)，3.90(4H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，4.20(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz)，4.4-4.7(3H，m)，5.18(2H，s)，7.16(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.49(1H，ddd，J＝0.5，1，8.5Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1，8Hz)(2)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基丙-1-基)氧基]喹唑啉冰冷却下在4-[(2S)-(2，3-O-亚异丙基2，3-二羟基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(7.3g)和三乙胺(4.8g)的氯仿(50ml)溶液中滴加氯代碳酸苄基酯(4.9g)的氯仿(10ml)溶液，混合物在同样温度下搅拌1小时。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，V/V]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基丙-1-基)氧基]喹唑啉(10g)。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)1.42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.81(1H，s)，2.96(4H，m)，3.89(4H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，4.20(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz)，4.4-4.7(3H，m)，7.13(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.49(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝0.5，1.5，8Hz)(3)2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R)-(2，3-二羟基丙-1-基)氧基]喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2S)-(2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基丙-1-基)氧基]喹唑啉(5.5g)溶解于80％乙酸水溶液(100ml)，混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，在混合物中加入10％氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，残余物用中压液体柱色谱纯化[洗脱液，氯仿∶甲醇＝100∶1，v/v]得到2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R)-(2，3-二羟基丙-1-基)氧基]喹唑啉(3.0g)。
NMR(250MHz，CDCl3，δppm)2.0-3.0(2H，br)，3.6(4H，m)，3.75(1H，dd，J＝5.5，11.5Hz)，3.8-4.0(5H，m)，4.21(1H，m)，4.59(2H，d，J＝5.5Hz)，5.18(2H，s)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝1.5，8Hz)(4)4-[(2R)-(2，3-二羟基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉将2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-4-[(2R)-(2，3-二羟基丙-1-基)氧基]喹唑啉(5.8g)溶解于甲醇(50ml)向其中加入10％钯/碳(0.6g)，混合物在室温、氢气氛中、大气压下搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液减压蒸发至干，残余物用甲醇重结晶给出4-[(2R)-(2，3-二羟基丙-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉(1.4g)。
MP.170-171℃NMR(250MHz，DMSO-d6δppm)2.75(4H，m)，3.35(1H，br)，3.51(2H，br)，3.74(4H，m)，3.91(1H，m)，4.34(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，4.53(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.75(1H，br)，5.08(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝1，7，8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.5，7，8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1，8Hz)元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20，H，6.62；N，18.41测定值(％)C，59.13，H，6.55；N，18.38实施例67片剂的制备[配方]组分量(g)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物100乳糖890结晶纤维素 900羧甲基纤维素钙 70滑石25硬脂酸镁15总量2000[方法]将各组分均匀混合并制片成每片重200mg的片剂。
实施例68粉剂的制备[配方]组分量(g)4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物20乳糖580淀粉400总量1000[方法]将各组分均匀混合成每克含20mg活性成分的粉剂。
实施例69注射液的制备将4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(5g)溶解于注射用蒸馏水制成总量为1000ml，用无菌滤纸过滤，装入安瓿瓶(每个含量1ml)并封口。
实施例70、71和72以4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(本发明的化合物AT)代替4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物，用和实施例67、68和69相同的方法制备以化合物AT为活性成分的片剂、粉剂和注射液。
实施例73、74和75
以4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉1/2氢氯化物(本发明的化合物AJ)代替4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物，用和实施例67、68和69相同的方法制备以化合物AJ为活性成分的片剂、粉剂和注射液。
实施例76、77和78以4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一乙酸盐(本发明的化合物AH)代替4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物，用和实施例67、68和69相同的方法制备以化合物AH为活性成分的片剂、粉剂和注射液。
实施例79片剂的制备[配方]组分量(g)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物100乳糖890结晶纤维素 900羧甲基纤维素钙 70滑石25硬脂酸镁15总量2000[方法]将各组分均匀混合并制片成每片重200mg的片剂。
实施例80粉剂的制备[配方]组分量(g)4-[(3R)-(3，4-二羟基丁-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物20乳糖500淀粉480总量1000[方法]将各组分均匀混合成每克含20mg活性成分的粉剂。
实施例81注射液的制备将4-[(3R)-(3，4-二羟基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉一氢氯化物(5g)溶解于注射用蒸馏水制成总量为1000ml，用无菌滤纸过滤，装入安瓿瓶(每个含量1ml)，使其冻干后将安瓿瓶封口得到注射剂，在使用时用盐水溶解。
权利要求
1.式(I)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐 其中Z表示下式基团 (其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数)，或表示下式基团 (其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基)。
2.式(I-A)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐 其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数。
3.权利要求2的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中X表示羟基次甲基。
4.权利要求2的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中X表示甲氧基次甲基。
5.权利要求2的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中X表示氧原子。
6.权利要求2-4中任一项所述的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中n是1或2。
7. 4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。
8. 4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。
9. 4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。
10. 4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐。
11.式(I-B)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐 其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基。
12.权利要求11的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示氢原子，和B表示具有2或3个羟基取代基的正丙基。
13.权利要求11的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示氢原子，和B表示具有2个羟基取代基的正丙基。
14. 4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。
15. 4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。
16. 4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。
17.4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐。
18.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有有效量的式(I)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂， 其中Z表示下式基团 (其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数)，或表示下式基团 (其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基)。
19.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有有效量的式(I-A)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂， 其中X表示亚甲基、羟基次甲基、甲氧基次甲基或氧原子，和n是1-3的整数。
20.权利要求19的药物组合物，其中的活性成分是X表示羟基次甲基的权利要求19定义的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，还混合有常规可药用载体或稀释剂。
21.权利要求19的药物组合物，其中的活性成分是X表示甲氧基次甲基的权利要求19定义的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，还混合有常规可药用载体或稀释剂。
22.权利要求19的药物组合物，其中的活性成分是X表示氧原子的权利要求19定义的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，还混合有常规可药用载体或稀释剂。
23.权利要求19的药物组合物，其中的活性成分是n是1或2的权利要求19-22任意一项所述的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，还混合有常规可药用载体或稀释剂。
24.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(t-3，t-4-二羟基环戊烷-r-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用载体或稀释剂。
25.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(1R，2R，3S，4S)-(2，3-二羟基-4-甲氧基环戊烷-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用载体或稀释剂。
26.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(3R，4R)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用载体或稀释剂。
27.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(3S，4S)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用载体或稀释剂。
28.用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的式(I-B)喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用载体或稀释剂 其中，A表示氢原子或甲基，和B表示羟基甲基、或具有1或2个羟基取代基的乙基、或表示具有2或3个羟基取代基的丙基。
29.权利要求28的药物组合物，其中的活性成分是在权利要求28定义的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示氢原子，和B表示具有2或3个羟基取代基的正丙基，还混合有常规可药用载体或稀释剂。
30.权利要求28的药物组合物，其中的活性成分是在权利要求28定义的喹唑啉化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示氢原子，和B表示具有2个羟基取代基的正丙基，其中还混合有常规可药用载体或稀释剂。
31.作为抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(3R)-(3，4-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂。
32.作为抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(2RS，3RS)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂。
33.作为抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(2S，3S)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂。
34.作为抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有效量的4-[(2R，3R)-(2，3-二羟基丁基-1-基)氧基]-2-(1-哌嗪基)-喹唑啉或其可药用酸加成盐作为活性成分，以及还混合有常规可药用的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)喹唑啉化合物或其盐其中Z表示下式基团(其中X表示CH
文档编号C07D405/12GK1145361SQ9610849
公开日1997年3月19日 申请日期1996年4月30日 优先权日1995年5月16日
发明者神保吉数, 宫坂知弘, 池田善明, 关田隆, 成濑契, 安藤昌幸, 岩城茂, 吉野公一郎 申请人:钟纺株式会社