专利名称：化合物以及含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基膦酸酯在降低脂蛋白(a)的血浆和组织水平中的新治疗应用。尤其是本发明提供了用氨基膦酸酯衍生物制备药物组合物的新应用，该药物组合物可用于治疗与血浆和组织脂蛋白(a)的浓度高有关的疾病，例如，治疗动脉硬化，血栓形成，血管成形术后的再狭窄以及中风。本发明还提供了增加血栓溶解和预防血栓形成的方法以及治疗血管成形术后再狭窄的方法，该方法包括给需要治疗的病人服用可降低血浆和组织脂蛋白(a)水平的有效剂量的氨基膦酸酯。另外，本发明还提供了可用于上面提到的应用和组合物的一组新氨基膦酸酯化合物。
最近的流行病研究表明脂蛋白(a)[Lp(a)]血浆水平高与冠心病，中风和外周动脉疾病的发病关系密切。现在认识到Lp(a)是冠心病的独立的危险因素；另外也逐渐认识到通过降低血栓溶解它有促进血栓形成的作用，见于“Lipoprotein(a)as A Risk Factor for PreclinicalAtherosclerosis”P.J.Schreiner，J.D.Morrisett，A.R.Sharrett，W.Patsch，H.A.Tyroler，K.Wu and G.Heiss；Arteriosclerosis and Thrombosis 13，p.826-833(1993)；“Detection and Quantification of Lipoprotein(a)in theArterial Wall of 107 Coronary Bypass Patients”M.Path，A.Niendorf，T.Reblin，M.Dietel，H.J.Krebber and U.Beisiegel；Arteriosclerosis 9，p.579-592(1989)；and“Lipoprotein(a)Structure，Properties and PossibleInvolvement in Thrombogenesis and Atherogenesis”A.D.Mbewu and P.N.Durrington；Atherosclerosis 85，p.1-14(1990)。
已更加认识到血管堵塞和急性心血管综合症都可能与形成血栓相关联。介导与动脉粥样硬化斑块破裂有关的血栓形成的机制之一包括脂蛋白(a)水平增高。Lp(a)的结构由低密度脂蛋白(LDL)样的颗粒与糖蛋白，阿朴脂蛋白(a)[apo(a)]构成，阿朴脂蛋白(a)通过二硫桥连到LDL apo B-100残基上。从结构上讲apo(a)与纤维蛋白溶酶原之间有着惊人的相似，纤维蛋白溶酶原是纤维蛋白溶酶的前体，它可切碎纤维蛋白使血块溶解。然而，不同于纤维蛋白溶酶原，apo(a)不是纤维蛋白溶酶原活化因子的基底物。这种结构的相似性使研究人员假定并随后证明，apo(a)干扰纤维蛋白溶酶原的正常生理功能，导致Lp(a)强的凝血酶活性，例如见于“Activation of Transforming Growth Factor-βis Inversely Correlated withThree Major Risk Factors for Coronary Artery DiseaseLipoprotein(a)，LDL-Cholesterol and Plasminogen Activator Inhibitor-1”，A.Chauhan，N.R.Williams，L.C.Metcalfe，A.A.Grace，A.C.Liu，R.M.Lawn，P.R.Kemp，P.M.Schofield and D.J.Grainger；Circulation，Vol 90，No.4，Part 2，p.I-623(1994)和“Influence of Human Apo(a)Expression on Fibrinolysis invivo in Trangenic Mice”T.M.Palabrica，A.C.Liu，M.J.Aronovitz，B.Furie，B.C.Furie和R.Lawn；Circulation，Vol 90.No.4，Part 2，p.I-623(1994)。
根据假定的凝血酶原活性基础上，Lp(a)也和外周动脉疾病有关，特别是与中风有关。最近临床医生表明，中风病人血清Lp(a)水平明显高于正常的对照人群“Lp(a)Lipoprotein in Patients with Acute Stroke”K.Asplund，T.Olsson，M.Viitanen and G.Dahlen；Cerebrovasc.Diseases 1，p.90-96(1991)。
经皮穿刺血管成形术后再狭窄是常见的并发症，在手术后3-6月之内至多40％病例发生再狭窄。确信再狭窄的主要原因为不正常的血管平滑肌细胞活化和增生。高血浆Lp(a)水平与平滑肌细胞增生和活化有关的证据是由在体外和体内进行下述两个研究提供的“Proliferaiton of Human Smooth Muscle Cells Promoted by Lipoprotein(a)”D.J.Grainger，H.L.Kirschenlohr，J.C.Metcalfe，P.L.Weissberg，D.P.Wadeand R.M.Lawn；Science，Vol 260，p.1655-1658(1993)；和“Activation of Transforming Growth Factor-β is Inhibited byApolipoprotein(a)in vivo”，D.J.Grainger，P.R.Kemp，A.C.Liu，R.M.Lawnand J.C.Metcalfe；Circulation，Vol 90，No.4，Part 2，p.I-623(1994).
这一观点导致假设高血浆Lp(a)水平与再狭窄发生率的增加有关。该假设被新近的临床研究的结果证实，该临床研究表明，在血浆Lp(a)水平高的病人中通过LDL-apheresis使Lp(a)水平降低50％以上可以明显减少再狭窄发病率；见于“Effectiveness of LDL-Apheresis in Preventing Restenosis AfterPercutaneous Transluminal Coronary Angioplasty(PTCA)LDL-ApheresisAngioplasty Restenosis Trial(L-ART)”H.Yamaguchi，Y.J.Lee，H.Daida，H.Yokoi，H.Miyano，T.Kanoh，S.Ishiwata，K.Kato，H.Nishikawa，F.Takatsu，Y.Kutsumi，H.Mokuno，N.Yamada and A.Noma；Chemistryand Physics of Lipids，Vol 67/68，p.399-403(1994).
上面的讨论已经建立了降低血浆Lp(a)水平高(＞20-30mg/dl)的危险病人血浆Lp(a)水平的合理性。个体的Lp(a)浓度似乎是高度取决于遗传、几乎不受饮食规律影响。已经表明各种激素(即甾体激素，生长激素，甲状腺激素)调节人血浆的Lp(a)水平。特别有意思的是有效降低LDL的药物例如胆汁酸螯合剂Cholestyramine或HMGCoA还原酶抑制剂β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A lovastatin或pravastatin不影响Lp(a)水平。纤维家族药物clofibrate或bezafibrate以及抗氧化剂probucol也同样无效。报道的可降低Lp(a)水平的药物只有烟酸。然而，为了生效必需高剂量(4g/天)的烟酸有一系列妨碍它广泛使用的严重副作用，如发烧，舒张血管和肝毒性。因此，降低Lp(a)血浆高水平急需的药物仍然不合要求，血浆Lp(a)水平高是心血管疾病的独立危险因素。
与LDL相反，Lp(a)只存在于高水平进化的哺乳动物中(人和非人类灵长类动物)并仅由肝细胞合成。Cynomolgus猴具有与人类相似的Lp(a)，包括具有不平常的阿扑脂蛋白apo(a)。这种灵长目动物为研究Lp(a)的合成和Lp(a)在动脉粥样硬化和血栓形成中的作用提供了研究机会。已经选择cynomolgus猴肝细胞的初级培养作为筛选通式(I)氨基膦酸酯衍生物介导Lp(a)水平的能力的体外试验。筛选前该测定体系已经用已知可降低人Lp(a)水平的作为参考化合物的烟酸和甾体激素进行试验确认有效。
本发明涉及一项出乎意料的发现，即氨基膦酸酯衍生物可有效地降低血浆和组织中的脂蛋白(a)。因此，本发明的第一个方面是，提供了通式(I)化合物或它们的药物上可以接受的盐在制造降低血浆和组织脂蛋白(a)的药物中的应用
其中X1，X2可以相同或不同，为H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，羟基或硝基，X3为H，1-4个碳原子的烷基，X3O与两个其它取代基X1或X2中的一个可形成具有1-4个碳原子的亚烷基二氧环，R1，R2相同或不同，为H，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，B为CH2，CH2-CH2或CH＝CH，n为零或1Z为H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，酰基R3-CO，其中R3为1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的全氟烷基，A为H，CH2-CH＝CH2，具有1-8个碳原子的直链，支链或环烷基，或为选自下述基团的基
其中k为2-4的整数，m为0或1-5的整数，X4，X5，X6相同或不同，为H，含1-8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，二甲氨基，二乙氨基，卤原子(F，Cl，Br，I)，X4和X5可能形成具有1-4个碳原子的亚烷基二氧环，X7为H或CH3，R为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，6-9个碳原子的芳基或芳烷基。
欧洲专利申请EP0′559′079A(1993)[对应于美国专利5424303]公开了通式(I)的化合物以及它们在降低血浆胆固醇和血中过氧化物方面的应用。
用于降低血浆和组织脂蛋白(a)药物的制备中的通式(I)的优选化合物是通式(Ia)的那些化合物或它们的药用可以接受的盐
其中B，R1，R2，X1，X2，X3，X4，Z，n和m的定义同上。
通式(Ia)范围内某些化合物是新的，并且在降低血浆和组织脂蛋白(a)方面特别有用。
因此，第二个方面，本发明提供了通式(Ia)的氨基膦酸酯衍生物或它们的盐，优选为它们的药物上可以接受的盐，其中X1为H，C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；X2为H，C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；X3为H，C(1-4)烷基，或X3O与两个其它取代基X1或X2中的1个可能形成具有1-4个碳原子的亚烷基二氧环；R1，R2，可能相同或不同，为H或C(1-6)烷基；B为CH2-CH2，CH＝CH或CH2；n为零或1；Z为H或C(1-8)烷基；m为0至5的整数；X4为H；C(1-8)烷基；C(1-8)烷氧基或卤素；并且吡啶环通过氮的α-或β-位环碳(2-或3-吡啶基)连接；下述化合物除外α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)氨基甲基膦酸二乙酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)氨基甲基膦酸二乙酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)氨基甲基膦酸二乙酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基甲基膦酸二乙酯；
α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶乙基)氨基甲基膦酸二乙酯，和α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)氨基甲基膦酸二乙酯。
合适的X1为H，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，优选为C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更优选为氢，甲基或甲氧基。
合适的X2为C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，优选为C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更优选为甲基或甲氧基。
合适的X1和X2二者都为烷氧基或X1和X2中的1个为烷基，另一个为烷氧基，或X1和X2中的1个为C(1-4)烷基，而X1和X2中的另1个为C(1-3)烷基。
X1和X2的合适的组合包括分别为甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，正丙基或异丁基，甲基和甲基或叔丁基。
优选的X3为氢。
优选的(B)n为直接连接。
优选R1和R2各自都为C(1-3)烷基，更优选为C2或C3烷基，R1和R2特别优选为乙基或异丙基。
Z优选为氢。
X4优选为氢或甲基，该甲基优选在邻近氮的环碳上。
吡啶环优选通过氮的β-位环碳(3-吡啶基)连接。这里使用的术语“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，等等。
优选的通式(Ia)的化合物包括α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基甲基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基甲基膦酸二异丙酯；α-(3-甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基甲基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基甲基膦酸二乙酯，和α-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基甲基膦酸二乙酯。
独立于以前发表的活性，本发明涉及意外的发现，该发现表明通过Cynomolgus猴肝细胞的初级培养通式(I)的氨基膦酸酯的衍生物可有效地降低Lp(a)的生成。这些灵长目的Lp(a)不仅免疫性类似于人的Lp(a)，而且血浆浓度的分布几率也几乎相等，见于“Plasma Lipoprotein(a)Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a)Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo(a)mRNA in a CynomolgusMonkey Model”，N.Azrolan，D.Gavish and J.Breslow；J.Biol.Chem.，Vol266，p.13866-13872(1991).
因此本发明的化合物为潜在有用的降低人的Lp(a)剂，因此本发明提供了治疗方面的利益。
特别是本发明为通式(I)的氨基膦酸酯的化合物提供了作为降低Lp(a)的药物的新的治疗用途。与血浆和组织脂蛋白(a)的水平高有关的疾病包括，例如冠心病，外周动脉疾病，间歇性跛行，血栓形成，血管成形术后的再狭窄，颅外颈动脉粥样硬化，中风以及发生在心脏移植后的动脉粥样硬化。
最近发现的通式(I)的氨基酸膦酸酯的Lp(a)降低活性不依赖于以前报道的它们的降低血浆胆固醇和血液过氧化物的药理活性。最近的临床研究表明低胆固醇血药pravastatin和抗氧化药pobucol都不能降低人Lp(a)水平。例如见于“Serum Lp(a)Concentrations are Unaffected by Treatment with the HMG-CoA Reductase Inhibitor PravastatinResults of a 2-Year Investigation”HG.Fieseler，V.W.Armstrong，E Wieland，J.Thiery，E.Schutz，A.K.Walli and D.Seidel；Clinica Chimica Acta，Vol 204，p.291-300(1991)；and“Lack of Effect of Probucol on Serum Lipoprotein(a)Levels”，A.Noma；Atherosclerosis 79，p.267-269(1989)。
为了治疗方面的应用，本发明的化合物一般以标准的药用组合物给药，该药用组合物是将选择的药用载体与本发明的化合物混合而制得，选择药用载体时主要考虑拟用的给药途径和标准的药物实践。例如，它们可以与淀粉或乳糖赋形剂制成片剂，或单独，或与赋形剂混合制成胶囊，小卵或锭剂，或与香料或着色剂制成酏剂悬浮液口服给药。它们可能非肠道给药，例如可以静脉注射，肌肉注射或皮下注射。对于非肠道给药，它们最好以无菌水溶液形式使用，该无菌水溶液可能含有其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。给药形式以及有效剂量的选择可特别根据治疗的病情变化。给药方式和剂量的选择不会超出技术人员的技艺。
结构(I)的化合物和它们的药用可以接受的盐，若口服时有活性，则可配方成液体剂形，例如糖浆，悬浮液或乳化液，或配方为固体剂形，例如片剂，胶囊和锭剂。液体配方一般是将化合物，或药用可以接受的盐悬浮或溶解在适当的液体载体中，例如悬浮或溶解在乙醇，甘油，非水性溶剂，例如，聚乙二醇，油或水中，其中还含有悬浮剂，防腐剂，香料或着色剂。
片剂形式的组合物可用任何适当的常规用于制备固体制剂的药用载体制备。这类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可用常规的填充胶囊的方法制备。例如，可先用标准载体制备含有活性成分的小丸，然后填到硬质明胶胶囊中；另外也可用任何适当的药用载体，例如用水性胶纤维素，硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液填到软质明胶胶囊中。典型的肠外组合物由化合物或药用可以接受的盐在无菌的水性载体或肠外可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。另外，溶液可以冷冻干燥，然后在给药前与适当的溶剂重新组合。
若以栓剂给药有效，那么典型的栓剂制剂包括结构(I)的化合物或它们的药用可以接受的盐、与粘合剂和/或润滑剂，例如1，2-乙二醇聚合物，明胶或可可油或其它低熔点植物的或合成的石蜡或脂肪。优选的组合物为单位剂量形式，例如片剂或胶囊。
以游离碱计，口服的每个剂量单位优选含1-250mg(和非肠道给药优选含0.1到25mg)的结构(I)的化合物或药用可以接受的它们的盐。
本发明的药用可以接受的化合物通常以制订每天剂量给药。成年病人日剂量服用方案结构(I)的化合物或它们的药用可以接受的盐，以游离碱计算的可以是例如，口服剂量在1mg和500mg之间，优选在1mg和250mg之间，静脉注射，皮下注射或肌肉注射给药剂量在0.1mg和100mg之间，优选0.1mg和25mg之间，每天分1-4次服用。
根据欧洲专利申请EP0559079-A(1993)[对应于美国专利5424303]描述的方法可以制备通式(I)的化合物。有两种变化的该方法在下述一般路线中说明
一般合成方案变化1
变化2
当Z为H，即当起始化合物是伯胺时使用变化1，简单地说，通式(I)的氨基酸膦酸酯通过二烷基亚磷酸酯或它的钠盐与亚胺的亲核加成反应制备，所述钠盐通过亚磷酸二烷基酯与氢化钠反应就地制备，所述的亚胺通过合适的醛与伯胺缩合得到。
当Z不为H时，即当起始化合物是仲胺时，使用变化2。在这种情况下，通式(I)的氨基膦酸酯通过适当的醛与等摩尔量的仲胺以及亚磷酸二烷基酯反应制备。该反应在对甲苯磺酸作为催化剂的存在下，在烃类溶剂，例如在苯或甲苯中伴随除水，例如用Dean-Stark装置除水进行有利。
其中Z为氢的通式(Ia)的新化合物的制备方法包括通式(II)的亚胺与通式(III)的亚磷酸酯化合物反应
在通式(II)中，B，X1，X2，X3，X4，m和n的定义同上；HPO(OR1)(OR2)(III)通式(III)中R1和R2的定义同上，或与通式(III)化合物的三烷基甲基硅烷衍生物反应，优选与三甲基甲基硅基亚磷酸酯反应，或与它们的金属盐反应，例如与钠盐反应，通式(III)的化合物与适当的碱，例如与氢化钠、乙醇钠或甲醇钠反应制得金属盐就地使用。
该反应既可以在催化剂的存在下进行，也可以在没有催化剂的情况下进行。合适的催化剂包括胺，例如二乙胺或三乙胺。反应既可以没有溶剂也可以在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括石油醚，苯，甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧乙烷。合适的反应温度范围为30℃到140℃。
通式(V)的醛化合物与通式(VI)的伯胺在亚胺形成的条件下缩合可以得到通式(II)的亚胺
在通式(V)中，B，X1，X2，X3和n的定义同上；H2NA (VI)在通式(VI)中A的定义同上。
缩合反应合适地可在有或没有催化剂的条件下在溶剂中例如在乙醚，四氢呋喃，苯，甲苯或乙醇中进行。合适的催化剂包括，分子筛，酸，例如冰醋酸，对甲苯磺酸，二氯亚砜，四氯化钛，三氟化硼醚合物，或碱例如碳酸钾。合适的反应温度范围为0℃至使用的溶剂的沸点温度。对于低反应活性的胺/醛，可在Dean-stark中有效地进行反应。
制备Z不为氢的通式(Ia)的新化合物的方法包括等摩尔量的通式(V)的醛与通式(VII)的仲胺和通式(III)的亚磷酸酯反应HNZA (VII)在通式(VII)中Z为C(1-8)烷基，A的定义同上；反应合适地在催化剂如在对甲苯磺酸的存在下，在烃类溶剂中如石油醚，苯，甲苯或二甲苯中，在室温至使用的溶剂的沸点温度范围内进行，伴随除水例如用Dean-Stark仪器除水。
制备m不为零的通式(Ia)的化合物的方法包括通式(VIII)的化合物与通式(IX)的醛在还原胺化的条件下反应
在通式(VIII)中B，R1，R2，R3，X1，X2，X3和n的定义同上；
在通式(IX)中m为1-5的整数，X4的定义同上。
这种合适的条件包括反应在氰基硼氢化钠的存在下，在醇溶剂，优选在甲醇中，pH在3-6之间，温度在0℃到25℃之间进行。
按照前面描述的制备通式(Ia)化合物的方法，从通式(V)的醛，其中Z为通过氢解除去的保护基例如为α-取代的苄基或苄氧羰基的通式(VII)的仲胺以及通式(III)的亚磷酸酯可得到通式(VIII)的化合物。这样形成的中间体然后按照标准条件进行氢解，得通式(VIII)的化合物。
氨基膦酸酯(I)通过它们的氨基，可形成与无机酸例如与HCl，H2SO4，或与有机酸例如与草酸，马来酸，磺酸等的盐。实施例5提供了氨基膦酸酯(I)的盐酸盐的例子。所有这些盐是本发明的组成部分。
结构(I)的化合物由于在膦酸酯基的α碳上至少有1个手性中心，所以是外消旋体。因此，化合物(I)存在两种对映异构体。外消旋体混合物(每个对映体各占50％)和纯对映体都包括在本发明范围内。在某些情况下希望分离对映异构体。
本发明进一步提供了通式(I)衍生物的对映异构体的合成方法，该方法包括通式(X)的α-取代的氨甲基磷酸酯的或者(+)或者(-)对映体与通式(XI)的醛在还原胺化的条件下反应
在通式(X)中B，R1，R2，X1，X2，X3和n的定义同上；R3-CHO(XI)在通式(XI)中R3的定义同上。
这类合适的条件包括反应在氰基硼氢化钠的存在下，在醇溶剂中，优选在甲醇中，pH在3-6，温度在0℃到25℃之间进行。
制备关键的α-取代的通式(X)的伯氨甲基膦酸酯时，用前面定义的通式(V)的醛与(+)或(-)α-甲基苄基胺反应形成中间体亚胺，该亚胺然后与亚磷酸酯HPO(OR1)(OR2)反应得到非对映异构体混合物，该混合物可用常规技术例如用分步结晶或层析分离。然后用氢解从氮上除去苄基，得到通式(X)的α-取代的伯胺甲基膦酸酯。通过表1中化合物7和化合物15的对映体的制备说明这种方法。另外，用制备手性色谱，特别是手性HPLC可以拆分氨基膦酸酯的外消旋体。提供了化合物20的对映体的色谱分离实验条件。无论用哪种分离方法，最终的对映体的纯度可通过测量分离的异构体的旋光度来确定。
通式(I)的化合物的结构通过它们的元素分析，它们的红外(IR)，质谱(MS)和核磁共振光谱(NMR)确定。化合物的纯度用薄层，气液色谱或高压液相色谱证实。
本发明在下面的实施例中进一步描述，实施例仅用于解释本发明而不限制本发明范围。在表中，n代表正，i代表异的，s代表仲，t代表叔。在NMR光谱的描述中，s，d，t，m分别是单峰，双峰，三重峰和多重峰。TsOH为对甲苯磺酸单水合物。记录的温度是摄氏度，熔点未校正。在光学活性测定中，将偏振光的平面向右转动的对映体称为右旋体，符号是(+)或(D)。反之，左旋体定义为使偏振光的平面向左转动的对映体，符号是(-)或(L)。只要不另加说明，通式(I)的氨基膦酸酯的物理常数和生理数据都是外消旋体的数据。实施例1α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二甲酯
50g(0.206mol)3，5-二叔丁基-4-羟苯甲醛和20.3g(2.16mol)溶解于300ml甲苯中的3-氨基吡啶和催化量的对甲苯磺酸(约50mg)的混合物置于连到Dean-stark仪器的烧瓶中回流17小时。溶液蒸发至干，得到的固体用粗石油重结晶纯化mp＝125-130°，IR(KBr)1590cm-1CH＝N。
亚磷酸二甲酯(63.8g，0.58mol)加到前面描述的溶于230mlTHF的60g(0.19mol)亚胺中，混合物回流6小时。蒸发除去溶剂，残留物用柱层析纯化(SiO2，9/1 CHCl3/MeOH)。用甲基叔丁基醚/石油醚重结晶得白色固体，mp＝168-170℃.
IR(Kbr)＝3300cm-1NH，1240P＝O，1030P-O-CNMR(CDCl3)δ＝8.06，7.96，7.4和6.9(4m，1H each)芳香H，3-吡啶基，7.2(d，J p-H＝2Hz，2H)芳香H，取代苯基，5.24(s，1H)OH，4.66(d，J p-H＝22Hz，1H)CH-PO3Me2，4.75-4.68(m，1H)NH，3.74和3.39＝(二d，J＝11Hz)P-O-CH3，1.42(s，18H)叔丁基MSm/e＝419M+-1,311(100％)M+-PO3Me2实施例2α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
用实施例1描述的方法，2-氨基吡啶为胺，亚磷酸二乙酯为磷酸化试剂。标题化合物用柱层析纯化(95/5 CHCl3/MeOH)得固体(61％)；mp＝116-118°(AcOEt-ligroin)MS(m/e)＝448M+，311M+-PO3Et2，78(100％)C5H4Nδ＝8.09，7.38，和6.57和6.44(4m，1H单个)芳香H，2-吡啶基，7.28(d，J p-H＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，5.46(dd，J＝9和22Hz，1H)CH-PO3Mt2，5.3(m，1H)NH，4.14和3.66＝(3m，4H总和)P-O-CH2-CH3，1.42(s，18H)叔丁基1.21和1.16(2t，3H单个)P-O-CH2-CH3实施例3-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-[5-(2-氯吡啶基)]-氨甲基膦酸二乙酯
用实施例1描述的方法，5-氨基-2-氯吡啶为胺，亚磷酸二乙酯为磷酸化试剂。得到的标题化合物用柱层析后收率50％(98/2CHCl3/MeOH)，在石油醚中研磨；mp＝124-126℃MS(m/e)＝483M++1，345(100％)，347(30％)M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.78，7.05和6.09(3H)，芳香H，3-吡啶基，7.18(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，5.22(s，1H)OH，4.83(t，J＝8Hz)N-H，4.57(dd，J＝7.5和22.5Hz)CH-PO3-Et2，4.1，3.86和3.56(3m，4H)P-O-CH2-CH3，1.40(s，18H)叔丁基1.28和1.05(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例4-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-乙酰基-N-(4-吡啶甲基)-氧甲基膦酸二乙酯
乙酸酐(1.4g，14mmol)，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯(6g，13mmol)和三乙胺(1.9ml，14mmol)与20ml甲苯的混合物回流16小时。反应混合物用饱和食盐水萃取，干燥，蒸发至干。残留物用二氯甲烷和石油醚混合物重结晶得3.7g(57％收率)；mp＝160-162℃MS(m/e)＝504M+，461M+-COCH3，367M+-PO3Et2，325(100％)M++1-PO3Et2-COCH3实施例5α-(3，5-三叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)氨甲基膦酸二乙酯盐酸盐
α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)氨甲基膦酸二乙酯(3g，6.7mmol)溶解在微热的60ml甲苯中，得到的溶液用气态氯化氢饱和。在0℃下16小时后混合物蒸发至干，残留物用乙醇重结晶；mp＝193-194℃。
元素分析 C24H38ClN2O4P％计算值C59.43H7.90 Cl7.31N5.78P6.39％实测值C59.53H8.10 Cl7.02N5.72P6.21实施例6-α-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
按照实施例8中描述的方法。标题化合物用柱层析纯化(9/1CHCl3/MeOH)；60％收率，mp＝98-99℃，C17H21N2O5PIR(Kbr)＝1240cm-1P＝O，1030P-O-CMS(m/e)＝365M++1,227(100％)，M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.1，7.95，7.05和6.95(4m，1H each)芳香H，3-吡啶基，6.90，6.85，6.75(3m，3H)芳香H，取代的苯基，5.95(2H)＝O-CH2-O，4.86(d×d，1H，J＝8和10Hz)N-H，4.63(d×d，1H，J＝8和24Hz)CH-PO3Et2，4.18-3.70(3m，4H总)P-O-CH2-CH3，1.31和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例7-α-(4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
室温下4-羟基苯甲醛(6g，49mmol)与3-氨基吡啶(4.5g，52mmol)和30ml THF的溶液反应得到9.9g浅棕色固体。这样得到的亚胺(5.9g，30mmol)溶解在50ml THF中，分两次加入亚磷酸二乙酯，一部分在反应开始时加入，另一部分在回流6小时后加入(总量8.2g，60mmol)。反应混合物回流过夜。过滤形成的沉淀得7.5g(75％)棕褐色固体，mp＝210-212℃(EtOH).
MS(m/e)＝337M++1,199(100％)，M+-PO3Et2NMR(DMSO-d6)δ＝9.35(s，1H)OH，8.15，7.7，7.1和7.0(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.5(d×d，1H)N-H，7.3和6.7(2m，2H，每个)芳香H，4-hydroxyphenyl，4.93(d×d，1H)CH-PO3Et2，4.1-3.6(3m，4H总)P-O-CH2-CH3，1.15和1.02(2t，3H每个)P-O-CH2-CH3实施例8-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
3g(16.4mmol)丁香醛和1.63g(17.3mmol)溶解于10ml甲苯中的3-氨基吡啶，及催化量的对甲苯磺酸(ca.5mg)混合物置于连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流17小时。溶液蒸发至干得4.2g(100％)粗亚胺。亚磷酸酯二乙酯(4.8g，35mmol)加到4.2g(17.3mmol)溶解在10ml THF的前面描述的亚胺中，混合物回流7小时。再加入另一部分量的亚磷酸二乙酯(4.8g，35mmol)。混合物回流过夜(总反应时间17小时)。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙酯，残留物用乙醇和二氯甲烷的混合物重结晶得4.2g(61％)白色固体，mp＝181-183°IR(KBr)＝1240cm-1P＝O和1030P-O-CMS(m/e)＝397M++1,259(100％)，M+-PO3Et2NMR(DMSO-d6)δ＝8.08，7.98，7.04和6.84(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.69(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，5.8(宽的，1H)OH，4.84(d×d，1H，J＝7和10Hz)N-H，4.62(d×d，1H J＝7和23Hz)CH-PO3Et2，4.18-3.65(3m，4H总)P-O-CH2-CH3，3.86(s，6H)OCH3和1.31和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3元素分析C18H25N2O6P％计算值C54.54H6.36Cl7.07 P7.81％实测值C54.50H6.38N6.99 P7.65实施例9-α-(3，4，5-三甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
3，4，5-三甲氧基苯甲醛(10g，51mmol)和3-氨基吡啶(4.8g，51mmol)与催化量TsOH的混合物在50ml甲苯中在连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流16小时。蒸发除去甲苯得到的12.9g(93％)粗亚胺直接用于下步反应。
含亚胺(6g，22mmol)和亚磷酸二乙酯(开始加6.1g，4小时后加入6.1g，总量为12.2g，88mmol)的，50ml THF混合物回流8小时。蒸去THF和过量的HPO3Et2后的残留物在石油醚中研磨，得7.12g(79％)白色固体，mp＝135-137℃MS(m/e)＝410M+，273(100％)，M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.1，8.0，7.05和6.85(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.69和6.68(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，4.86(d×d，1H，J＝8和10Hz)N-H，4.63(d×d，1H J＝7和23Hz)CH-PO3Et2，4.18-3.70(3m，4H总)P-O-CH2-CH3，3.86(二，s，9H)OCH31.31和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例10-α-(3-乙氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
含有3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(10g，60mmol)，3-氨基吡啶(5.6g，60mmol)和50mg TsOH的50ml甲苯溶液置于连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流4小时得14.62g(95％)相应的亚胺。
将氢化钠(1.19g，60％的混合物，30mmol)悬浮在无水THF中，在氮气保护下)往该悬浮液中加HPO3Et2(9.12g，66mmol)，得到的混合物搅拌，直到开始混浊的悬浮液变得完全澄清。往该NaPO3Et2溶液中加入上述亚胺(8g，33mmol)与10ml THF的溶液，得到的溶液回流2小时。蒸发除去THF，得到的残留物分配到水和二氯甲烷中。蒸发干燥的有机相得3.1g白色固体，mp＝184-187℃MS(m/e)＝380M+，243M+-PO3Et2NMR(DMSO-d6)δ＝8.9，(s，1H)OH，8.15，7.3，7.0和6.9(1H每个)芳香H，3-吡啶基，7.1(m，2H)和6.68(d，J＝8Hz，1H)芳香H，苯基，6.5(d×d，J＝6和10Hz)NH，4.92(d×d，J＝10和24Hz)CH-PO3Et2，4.05-3.6(4m，6H总)P-O-CH2-CH3，和OCH2CH31.29(t，J＝7Hz，3H)O-CH2-CH3，1.16和1.04(2t，J＝7Hz，3H每个)P-O-CH2-CH3实施例11-α-(4-羟基-3-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯
按照实施例10中描述的方法，用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛作为起始原料。标题化合物为白色固体，mp＝170-173℃MS(m/e)＝366M+，229M+-PO3Et2NMR(DMSO-d6)δ＝8.9，(s，1H)OH，8.15，7.75，7.0和6.9(4m，4H)芳香H，3-吡啶基，7.1(m，2H)和6.7(d，J＝8HZ，1H)芳香H，苯基，6.5(d×d，J＝6和10Hz)NH，4.92(d×d，J＝10和24Hz)CH-PO3Et2，4.05-3.6(3m，4H总)P-O-CH2-CH3，3.72(s，3H)OCH3，1.17和1.4(2t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3实施例12-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯
2.5g(13.7mmol)丁香醛和1.6g(14.4mmol)4-吡啶甲基胺溶解在100ml甲苯中的溶液置于连有Dean-Stark的仪器的烧瓶中回流3小时。减压蒸发除去甲苯，然后残留物溶解在10mlTHF中，与5.1g(36.8mmol)亚磷酸二乙酯加热6小时。蒸去THF，残留物用柱层析纯化(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)。在CH2Cl2-石油醚的混合物中重结晶，得3.7g(45％)的固体。mp＝124-126℃MS(m/e)＝410M+，273M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.55和7.22(2m，4H)芳香H，4-吡啶甲基，6.75(d，J＝2Hz，2H)芳香H，苯基，4.15-3.77(几个，m，5H)P-O-CH2-CH3和CH-PO3Et2，3.89(s，6H)OCH3，3.82和3.62(2d，J＝14Hz)NH-CH2-Py，1.33和1.16(2t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3实施例13-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯
按照实施例12描述的方法，用3-吡啶甲基胺作为起始原料。标题化合物用柱层析纯化(9/1 CHCl3/MeOH)得深黄色油状物。用CH2Cl2-石油醚重结晶得棕褐色固体，mp＝99-101°MS(m/e)＝410M+，273＝M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.51，8.50，7.64和7.25(4m，4H)芳香H，3-吡啶甲基，6.65(d，J＝2Hz，2H)芳香H，苯基，7.75(宽的，1H)OH，4.15-3.75(几个m，5H)P-O-CH2-CH3，和CH-PO3Et2，3.9(s，6H)OCH3，3.82和3.61(2d，J＝14Hz，2H)NH-CH2-Py，1.31和1.16(2t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3实施例14-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-2-吡啶基-氨甲基膦酸二乙酯
3.64g(20mmol)丁香醛和1.88g(20mmol)溶解在20ml甲苯中的2-氨基吡啶及催化量的TsOH的混合物置于连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流24小时。溶液蒸发至干得5.2g(100％)粗亚胺。
亚磷酸二乙脂(5.8g.42mmol)加到前面描述的3.6g(14mmol)亚胺的25ml THF溶液中，混合物回流20小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙酯，残留物用乙醇重结晶，得4.2g(76％)白色固体，mp＝163-165℃.
IR(Kbr)＝1240cm-1P＝O和1030P-O-CMS(m/e)＝397M++1,259(100％)M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.08，7.37，6.60和6.41(4m，1H每个)芳香H，2-吡啶基，6.76(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，5.6(s，1H)OH，5.39(m，1H)N-H，5.37(d×d，1H，J＝9和28Hz)CH-PO3Et2，4.18-3.69(3m，4H，总)P-O-CH2-CH3，3.87(s，6H)OCH3，1.24和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例15-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶基)氨甲基膦酸二乙酯
含有丁香醛(3.64g，20mmol)，4-氨基吡啶(1.9g，20mmol)和5mg TsOH的25ml甲苯溶液置于连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流48小时得5.0g(95％)相应的亚胺。
氢化钠(0.87g的60％混合物，20mmol)与25ml无水THF的悬浮液在氮气保护下加入HPO3Et2(4.14g，30mmol)，得到的混合物搅拌，直到开始的混浊悬浮液变得完全澄清。往该NaPO3Et2溶液中加入上述亚胺(2.6g，10mmol)与5ml THF的溶液，得到的溶液回流2小时。蒸发除去THF，残留物分配到水和CH2Cl2中，蒸发干燥的有机相得到的白色固体在乙醇中重结晶(1.84g，45％)；mp＝172-174℃.MS(m/e)＝396M+，259(100％)M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.18，8.16，6.48和6.46(4m，1H每个)芳香H，4-吡啶基，6.67(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，5.27(d×d，1H，J＝7和10Hz)N-H，4.66(d×d，1H，J＝7和23Hz)CH-PO3Et2，4.18-3.60(3m，4H，总)P-O-CH2-CH3，3.87(s，6H)OCH3，1.30和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3实施例16-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯的对映体。
a)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(30g，123.5mmol)和(R)-(+)-1-苯基乙胺(15.7g，129.7mmol)于100ml THF中在室温下搅拌1天。该溶液用MgSO4干燥浓缩。相应的亚胺用粗石油重结晶(38g；88％收率；mp＝127-128℃)。
亚胺(30g，89mmol)和亚磷酸二乙酯(15.4g，111.3mmol)在80ml甲苯中回流5小时。混合物蒸发至干。残留物的HPLC分析表明，主要形成1个非对映异构体(84％对3％的反应混合物)。α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(1-苯基-乙基)-氨甲基膦酸二乙酯是主要的非对映异构体，连续结晶分离(10g)；[α]D27+8.33°(c＝1.649，CHCl3)；mp＝105-106℃)。
(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-N-(1-苯乙基)-氨甲基膦酸二乙酯(9.5g，20mmol)在乙醇中，在2.5g 10％Pd/活性炭的存在下氢化，得(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基膦酸二乙酯(5.6g 76％收率；mp＝143-145℃(用粗石油/CH2Cl2重结晶)；[α]D22-12.12°(c＝1.650，CHCl3)。
(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基磷酸二乙酯(11g，29.6mmol)和吡啶-4-甲醛(6.3g，59.3mmol)溶解在125ml甲醇中。混合物用浓盐酸酸化(蓝溴苯酚指示剂)。在室温下搅拌半小时后，加入NaBH3CN(5.6g，89mmol)与30ml甲醇中的溶液，再用HCl调pH。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发至干，用CH2Cl2和水萃取。有机相用MgSO4干燥，蒸发。残留物用柱层析分离(硅胶，95/5 CH3Cl/MeOH)得(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯[11g；80％收率；mp＝66-69℃；[α]D21-44.05°(c＝1.992，CHCl3)]。
b)3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(30g，123.5mmol)和(S)-(-)-1-苯基-乙胺(15.7g，129.7mmol)在100ml THF中搅拌1天。得相应的亚胺(36.5g；88％收率；mp＝127-128℃)。该亚胺(20g，59.3mmol)和亚磷酸二乙酯(10.2g，74.2mmol)在60ml甲苯中回流7小时。混合物蒸发至干。残留物的HPLC分析表明，除起始原料外，非对映异构体的比例为60％∶40％。起始原料在硅胶柱层析(98/2CH2Cl2/MeOH)中分离出去。含有非对映异构体混合物的馏分蒸发至干，用粗石油/MTBE重结晶三次得α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(1-苯乙基)-氨甲基膦酸二乙酯的主要非对映异构体[12g；mp＝104-105℃)；[α]D28-10.53°(c＝1.643，CHCl3)]。
(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(1-苯乙基)-氨甲基膦酸二乙酯(42g，88.4mmol)在乙醇中，在6g 10％Pd/活性炭的存在下氢化，得(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基膦酸二乙酯(24.5g；75％收率；mp＝143-144℃(用粗石油/MTBE重结晶)；[α]D29+11.04°(c＝1.714，CHCl3)]。
(+)α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基膦酸二乙酯(11g，29.6mmol)和吡啶-4-甲醛(6.3g，59.3mmol)在125ml甲醇中与NaBH3CN(5.6g，89mmol)按照制备(-)对映体的相同的方式反应。用硅胶柱层析纯化(95/5 CHCl3/MeOH)得(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯[12g；87％收率；mp＝67-70℃；[α]D21+43.03°(c＝1.984，CHCl3)]。实施例17-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯的对映体。
a)按实施例16中描述的相同的方式，(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基膦酸二乙酯(1g，2.7mmol)和吡啶-3-甲醛10.43g，4mmol)在甲醇中与NaBH3CN(0.34g，5.4mmol)在室温下反应5小时，用石油醚研磨后得(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯(1g，80％收率；mp＝116-119℃；[α]D23+42.88°(c＝1.614，CHCl3)。
b)分别地(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基膦酸二乙酯(1g，2.7mmol)和吡啶-3-甲醛(0.43g，4mmol)在甲醇与NaBH3CN(0.34g，5.4mmol)反应得(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯
D20-7.4°(c＝0.244％W/V，乙醇)。第二个峰保留时间34min，[α]D20+8.3°(c＝0.255％W/V，乙醇)。两个对映体的结构用NMR和MS光谱以及元素分析证实。元素分析C18H25N2O6P％计算值.C54.54H6.36N7.07(+)右旋对映体mp153-157°
％实测值C53.85H6.22N6.81(-)左旋对映体mp155-158°％实测值C54.25H6.24N6.94实施例19-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-苯基丙基)-氨甲基膦酸二乙酯的对映体
a)(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-氨甲基膦酸二乙酯(1.7g，4.5mmol)和3-苯基丙醛(0.6g，4.5mmol)在20ml无水甲醇中在氮气保护下于室温搅拌30分钟。NaBH3CN(0.3g，4.5mmol)溶解在10ml甲醇中加入到上述溶液中，混合物在室温下再反应一小时。反应混合物蒸发至干，残留物溶解在CH2Cl2中。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥。柱层析，用98/2 CHCl3/MeOH洗脱，得(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-苯基丙基)-氨甲基膦酸二乙酯[1.2g；56％收率；[α]D25+33.1°(c＝2.055，CHCl3)]。
b)(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)氨甲基膦酸二乙酯(1.2g，3.2mmol)和3-苯基丙醛(0.4g，3.2mmol)在20ml无水甲醇中以相同的方式与NaBH3CN(0.2g，3.2mmol)在10ml甲醇中反应，柱层析后得(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-苯基丙基)-氨甲基膦酸二乙酯
D25+31.1°(c＝1.93°，CHCl3)]。
c)两个对映异构体的结构用IR，NMR和MS证实。它们用分析HPLC Chiralpak AD分离，用己烷/2-丙醇(9∶1/v∶v)异构裂分洗脱。实施例20-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯
亚磷酸二异丙酯(3.3g，20mmol)加到溶解在15ml甲苯中的2.58g(10mmol)的3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛N-(3-吡啶)亚胺中，混合物回流17小时。蒸发除去溶剂和过量的二异丙基亚磷酸酯，残留物用柱层析纯化(9/1 CH2Cl/MeOH)，用EtOH/AcOEt混合物重结晶得1.56g，(37％)白色固体，mp＝157-160°.
MS(m/e)＝424M+，259(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝8.08，7.96，7.03和6.84(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.69(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基，5.8(宽的，1H)OH，4.82(d×d，1H，J＝7和10Hz)N-H，4.55(d×d，1H，J＝7和23Hz)CH-PO3iPr2，4.75-4.65和4.55-4.45(2m，2H，总)P-O-CH-(CH3)2，3.86(s，6H)OCH3，1.34，1.28，1.24和0.9(4d，J＝7Hz)P-O-CH-(CH3)2实施例21-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(3-吡啶基)氨基-甲基膦酸二异丙酯
1.9g(11mmol)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(mp＝98-100°)和1.08g(11mmol)溶解在15ml甲苯中的3-氨基吡啶及催化量的对甲苯磺酸(ca.5mg)的混合物置于连有Dean Stark仪器的烧瓶中回流15小时。溶液蒸发至干得2.7g(100％)粗亚胺。
亚磷酸二异丙酯(5.48g，33mmol)加到溶解在20ml THF中的2.77g(11mmol)上述亚胺中，混合物回流24小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二异丙酯，残留物用柱层析纯化(95/5 CHCl3/MeOH)，用石油醚/CH2Cl2混合物重结晶得1.9g(43％)白色固体，mp＝123-124℃.
MS(m/e)＝408M+，243(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝8.07，7.95，7.02和6.84(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.83-6.81(m，2H)芳香H，取代的苯基，5.8(s，1H)OH，4.78(d×d，1H，J＝7.5和10Hz)N-H，4.30(d×d，1H，J＝7.5和23Hz)CH-PO3iPr2，4.73-4.65和4.48-4.40(2m，2H，总)P-O-CH-(CH3)2，3.85(s，3H)OCH3，2.22(s，3H)CH3，1.33，1.26，1.24和0.96(4d，J＝7Hz)P-O-CH-(CH3)2实施例22-α-(3-正丁基-4-羟基-5-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯
6.1g(30mmol)3-正丁基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛和溶解在50ml甲苯中的2.76g(30mmol)3-氨基吡啶及催化量的对甲苯磺酸(ca.5mg)的混合物置于连有Dean Stark仪器的烧瓶中回流16小时。溶液蒸发至干得7.8g(94％)粗亚胺。
亚磷酸二异丙酯(4.20g，25mmol)加到溶解在30ml THF中的2.4g(8mmol)的上述亚胺中，混合物回流24小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二异丙酯，残留物用柱层析纯化(95/5 CHCl3/MeOH)，用石油醚/CH2Cl2混合物重结晶得1.9g(43％)白色固体，mp＝142-144℃.
MS(m/e)＝450M+，285(100％)M+-PO3iPr2
NMR(CDCl3)δ＝8.07，7.95，7.0和6.84(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.83-6.80(m，2H)芳香H，取代的苯基，5.8(s，1H)OH，4.74(d×d，1H J＝7.5和10Hz)N-H，4.54(d×d，1H，J＝7.5和23Hz)CH-PO3iPr2，4.75-4.65和4.50-4.40(2m，2H，总)P-O-CH-(CH3)2，3.85(s，3H)OCH3，2.60(t，2H)，1.5(m，2H)，1.31(m，2H)和0.90(t，3H)n-Bu，1.33，1.26，1.24和0.94(4d，J＝7Hz)P-O-CH-(CH3)2实施例23-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨甲基膦酸二乙酯
3.0g(16.5mmol)丁香醛，2.03g(16.6mmoo)N-甲基-3-吡啶甲基胺和溶解在15ml甲苯中的2.3g(16.6mmol)亚膦酸二乙酯及催化量的对甲苯磺酸(ca.5mg)混合物置于连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流2小时。蒸发溶液、残留物用柱层析(95/5CHCl3/MeOH)纯化得到3.2g(46％)黄色油状物。
MS(m/e)＝287M+-M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.55，8.51，7.72和7.27(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶基，6.73(d，2H)芳香H，取代的苯基，5.8(宽的，1H)OH，4.25，3.94和3.7(3m，4H)P-O-CH2-CH3，3.89(d，J＝23Hz 1H)CH-PO3Et2，3.9和3.4(2d，2H)N(CH3)-CH2-Py，3.91(s，6H)OCH3，2.41(s，3H)N(CH3)-CH2-Py，1.39和1.08(2t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3实施例24-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲苯基)-N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基甲基膦酸二异丙酯
2.0g(12mmol)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛，1.8g(13.2mmol)N-甲基-3-吡啶甲基胺和溶解在15ml甲苯中的2.2g(13.2mmol)亚膦酸二异丙酯及催化量的对甲苯磺酸(ca.2mg)的混合物置于连有Dean-Stark仪器的烧瓶中回流2小时。蒸发溶液、残留物用柱层析(95/5 CHCl3/MeOH)纯化得到2.1g(40％)黄色油状物。
MS(m/e)＝271(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝8.54，8.50，7.72和7.24(4m，1H每个)芳香H，3-吡啶甲基，6.97和6.77(2m，2H)芳香H，取代的苯基，5.75(宽的，1H)OH，4.86-4.78和4.51-4.42(2m，2H总)P-O-CH(CH3)2，3.84(d，J＝24Hz，1H)CH-PO3iPr2，3.97和3.34(2d，J＝13.5Hz，2H)N(CH3)-CH2-Py，3.91(s，3H)OCH3，2.36(s，3H)CH3，2.26(s，3H)N(CH3)-CH2-Py，1.39，1.37，1.21和0.83(4d，J＝7Hz，12H)P-O-CH(CH3)2用类似于实施例1至24的方法还可能得到下述化合物α-(4-羟基-3-甲氧基-5-正丙基苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯α-(4-羟基-3-甲氧基-5-正丙基苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯；α-(3-异丁基-4-羟基-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯；和α-(3-异丁基-4-羟基-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯。
表1列出用本申请实施例1-24说明的方法制备的通式(I)的化合物的理化数据。这些方法公开在EP 0559079A(对应于美国专利5424303)。
表1通式(I)的氨基膦酸酯
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表1(续)<
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表1(续)<
>*用NMR和MS确认**化合物20的(+)对映体***化合物20的(-)对映体表1通式(I)的氨基膦酸酯(续)
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>*用NMR和MS光谱证实生物学数据体外数据-根据下面描述的测定方法，检测通式(I)的化合物在Cynomolgus肝细胞的初级培养中减少Lp(a)的生成。用2次孵育孵育4小时用于第1次检测，孵育24小时用于第2次检测。
方案-根据C.Guguen-Guillouzo and A.Guillouzo“Methods forpreparation of adult and fetal hepatocytes”p.1-12 in“Isolated and CulturedHepatocytes”，les editions Inserm Paris and John Libbey Eurotext London(1986)的二步胶原酶灌注法，从成熟的Cynomolgus猴肝中分离出肝细胞。
用台盼蓝染色法测定细胞的生存力。然后细胞接种在含有10％胎儿牛血清的每孔500μl体积的Williams E组织培养介质上的孔组织培养板上每2cm2活细胞的密度为1.5-2×105。细胞在37℃的CO2孵育箱中(5％CO2)孵育4-6小时。孵育在20μM被检测化合物的乙醇溶液存在下进行。每个化合物用4个孔。为了使生物分析体系准确，用烟酸和甾体激素作为参比，因为它们降低人LP(a)是已知的。对照细胞在只有乙醇存在下孵育。在培养介质中分泌的Lp(a)量用商品试剂盒用ELISA直接测定。用A.L.White et al.，Journal of Lipid Research vol 34，p509-517(1993)描述的方法洗涤细胞和溶解细胞，用上述描述的方法测定Lp(a)的细胞含量。在培养介质中Lp(a)浓度的变化以对照板在4小时(测定1)或24小时(测定2)测量值的百分数给出。
结果-测定1发现化合物2，7，11，15，16，18和20改变培养介质中Lp(a)的浓度的范围为大约12至大约34％。
测定2发现化合物1，2，3，5，7，11，13，15，17，19，20，21，26至29，32，34至52，57至60，65和66改变培养介质中Lp(a)的浓度的范围为大约7％至大约37％。
体内数据-研究方案-体重3至7公斤的雄性Cynomolgus猴分每组3至4只动物。
治疗前对它们的血浆Lp(a)水平跟踪，两个月周期以便确定恒定的基线值。通过管饲法口服给予待测化合物，剂量为25mg/kg/天，给药4周，在第28天测定Lp(a)。给药阶段结束时，动物保持4周不治疗，此时它们血浆Lp(a)水平回到治疗前水平。该对照提供了被测化合物的药理活性引起了测量的Lp(a)水平降低的证据。
结果-在第7天和28天，昼夜禁食后在EDTA上收集血样，用高灵敏度和专一的ELISA试验测定Lp(a)。结果(每组3-4个值的平均值)用前剂量(第七天)的百分数表示。在实验条件下研究它们的体内药理活性，来检测选择的通式(I)的化合物。
1，2，3，7，15，17，19，20，21，27，28，32，39，44和52号化合物降低血浆Lp(a)的范围为大约13％至大约51％(第28天测量的值，从第七天前剂量的变化百分数)。
因此，通式(I)的化合物具有治疗下述疾病的治疗潜力，其中Lp(a)与加速的动脉粥样硬化，平滑肌细胞的不正常的增殖，增加血栓形成有关冠心病，外周血管疾病，间歇性跛行，颅外颈动脉粥样硬化，中风，血管成形术后再狭窄和心脏移植后的动脉粥样硬化。这些化合物的主要适应症为治疗上述提到的疾病。
权利要求
1.通式(I)的化合物
其中X1，X2相同或不同，为H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，羟基或硝基，X3为H，1-4个碳原子的烷基，X3O和其它取代基X1或X2中之一可能形成具有1-4个碳原子的亚烷基二氧环，R1，R2相同或不同，为H，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，B为CH2，CH2-CH2，或CH＝CH，n为0或1，Z为H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，酰基R3-CO，其中R3为1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的全氟烷基，A为H，CH2-CH＝CH2，具有1-8个碳原子的直链，支链或环烷基，或为选自下述基团的基
其中k为2-4的整数，m为0或1-5的整数，X4，X5，X6，相同或不同，为H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基，硝基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，卤原子(F，Cl，Br，I)，X4和X5可形成具有1-4个碳原子的亚烷基二氧环，X7为H或CH3，R为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，6-9个碳原子的芳基或芳烷基，或它们的药用可以接受的盐在用于降低血浆和组织中脂蛋白(a)水平的药物制备中的应用。
2.权利要求1的应用，用于制备通过降低血浆脂蛋白(a)水平治疗血栓形成的药物。
3.权利要求1的应用，用于制备通过降低血浆脂蛋白(a)水平治疗血管成形术后再狭窄的药物。
4.权利要求1的应用，用于制备通过降低血浆脂蛋白(a)水平治疗动脉粥样硬化的药物。
5.权利要求1-4的任一应用，其中通式(I)的化合物选自α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二甲酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-[5-(2-氯吡啶基)]-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二甲酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(4-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3-乙氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，4，5-三甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-苯丙基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-苯丙基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧基-4-羟苯基)-N-[5-(2-甲基吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3-叔丁基-4-羟-5-甲苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧-5-甲苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧-5-甲苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3-正丁基-4-羟-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3-正丁基-4-羟-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(4-羟-3-甲氧-5-正丙苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧-5-正丙苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3-异丁基-4-羟-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3-异丁基-4-羟-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶乙基)-氨甲基膦酸二乙酯，和α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯。
6.权利要求1-4中任一项的应用，其中用亚通式(Ia)表示通式(I)的化合物或它们的药用可以接受的盐。
7.权利要求6的应用，其中X1为H，C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；X2为C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；X3为H，C(1-4)烷基，或X3O与两个其它取代基X1或X2中的1个可形成具有1-4个碳原子亚烷基二氧环；R1，R2可能相同或不同，为H或C(1-6)烷基；B为CH2CH2，CH＝CH，或CH2；n为0或1；Z为H或C(1-8)烷基；m为0或1-5的整数；X4为H，或C(1-8)烷基，C(1-8)烷氧基或卤素；以及吡啶环通过氮的α-或β-位环碳连接(2-或3-吡啶基)；或盐，优选药用可以接受的它们的盐。
8.权利要求7中的应用，其中通式(Ia)的化合物中X1为H，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
9.权利要求8中的应用，其中通式(Ia)的化合物中X1为氢，甲基或甲氧基。
10.权利要求7-9中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中X2为C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
11.权利要求10的应用，其中通式(Ia)的化合物中X2为甲基或甲氧基。
12.权利要求7的应用，其中通式(Ia)的化合物中X1和X2都是烷氧基或X1和X2中的一个为烷基，另一个为烷氧基，或X1和X2中的一个为C(1-4)烷基，X1和X2中的另一个为C(1-3)烷基。
13.权利要求12的应用，其中通式(Ia)的化合物的X1和X2分别为甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，正丙基或异丁基，或甲基和甲基或叔丁基。
14.权利要求7-13中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中X3为氢。
15.权利要求7-14中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中(B)n为直接连键。
16.权利要求7-15中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中R1和R2每个都为直链或支链C(1-3)烷基。
17.权利要求16的应用，其中通式(Ia)的化合物中R1和R2每个都为C2或C3烷基。
18.权利要求7-17中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中Z为氢。
19.权利要求7-18中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中X4为氢或甲基，甲基优选在氮邻近的环碳上。
20.权利要求7-19中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中，吡啶环通过氮的β-环碳连接(3-吡啶基)。
21.如权利要求7-20中任何一条权利要求中定义的通式(Ia)的化合物，并不包括下述化合物α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶乙基)-氨甲基膦酸二乙酯；和α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯。
22.如权利要求21定义的通式(Ia)的化合物，选自α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二甲酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-[5-(2-氯吡啶基)]-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二甲酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(2-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(4-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3-乙氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，4，5-三甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(4-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(3-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯，(+)-α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，(-)-α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3，5-二甲氧-4-羟苯基)-N-[5-(2-甲基吡啶基)]-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3-叔丁基-4-羟-5-甲苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧-5-甲苯基) N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(4-羟-3-甲氧-5-甲苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3-正丁基-4-羟-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二乙酯，α-(3-正丁基-4-羟-5-甲氧苯基)-N-(3-吡啶基)-氨甲基膦酸二异丙酯，α-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-N-(2-吡啶甲基)-氨甲基膦酸二乙酯。
6.权利要求1-4中任一项的应用，其中用亚通式(Ia)表示通式(I)的化合物或它们的药用可以接受的盐。
7.权利要求6的应用，其中X1为H，C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；X2为C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；X3为H，C(1-4)烷基，或X3O与两个其它取代基X1或X2中的1个可形成具有1-4个碳原子亚烷基二氧环；R1，R2可能相同或不同，为H或C(1-6)烷基；B为CH2CH2，CH＝CH，或CH2；n为0或1；Z为H或C(1-8)烷基；m为0或1-5的整数；X4为H，或C(1-8)烷基，C(1-8)烷氧基或卤素；以及吡啶环通过氮的α-或β-位环碳连接(2-或3-吡啶基)；或盐，优选药用可以接受的它们的盐。
8.权利要求7中的应用，其中通式(Ia)的化合物中X1为H，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
9.权利要求8中的应用，其中通式(Ia)的化合物中X1为氢，甲基或甲氧基。
10.权利要求7-9中任何一条权利要求的应用，其中通式(Ia)的化合物中X2为C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
11.权利要求10的应用，其中通式(Ia)的化合物中X2为甲基或甲氧基。
其中B，X1，X2，X3和n如权利要求21定义，与通式(VII)的仲胺HNZA (VII)其中Z为C(1-8)烷基和A的定义同上文；和通式III的亚磷酸酯反应；(c)当通式(I)的化合物中m不为0时，通式(VIII)的化合物
其中B，R1，R2，X1，X2，X3和n定义如权利要求21；与通式(IX)的醛
其中m为1-5的整数，X4的定义同上文，在还原胺化作用条件下反应。
26.制备通式(I)的氨基膦酸酯单个对映体的方法，该方法包括通式(X)的α-取代的氨甲基膦酸酯的(+)或(-)的对映体
其中B，R1，R2，X1，X2，X3和n如权利要求1定义；与通式(XI)的醛R3-CHO (XI)其中R3定义同权利要求1，在还原胺化作用条件下反应。
27.权利要求26中的方法，其中反应是在氰基硼氢化钠存在下，在醇溶剂中，优选甲醇中，在pH在3-6之间，在0℃-25℃之间进行。
全文摘要
具有可降低脂蛋白(a)活性的α位苯酚基团取代的通式(Ⅰ)的氨基膦酸酯。
文档编号C07F9/58GK1193913SQ96196395
公开日1998年9月23日 申请日期1996年6月26日 优先权日1995年6月30日
发明者L·M·古吟, E·尼索尔, C·L·奔什, H·T·汉, V·V·迪普, S·弗罗雷特, R·阿佐莱, A·布拉, Y·古云－格林, R·J·艾菲 申请人:西姆法有限公司, 史密丝克莱恩比彻姆有限公司