专利名称：芳族化合物和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有有用药理性质的芳族化合物及其可药用盐。更具体讲，本发明化合物为增强疼痛作用的E-型前列腺素的拮抗剂。本发明还涉及制备这类芳族化合物及其可药用盐的方法，含有它们的新药物组合物以及它们在解除疼痛方面的应用。
本发明化合物可用于治疗轻度至中度疼痛，如与关节病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)有关的疼痛，手术后疼痛，产后疼痛，与牙病(如龋牙和牙龈炎)有关的疼痛，与灼伤(包括晒伤)有关的疼痛，骨病(如骨质疏松，噁性血钙过多和佩吉特病)的治疗产生的疼痛，与运动损伤和扭伤有关的疼痛以及所有其它其中E型前列腺素起全部或部分病理生理作用的疼痛病症。
非甾类消炎药(NSAIDS)和鸦片制剂是主要的两类解除轻度至中度疼痛的药物。但它们都有不良的副作用。已知NSAIDS会引起胃肠刺激，而鸦片制剂则会成瘾。
我们现已发现一类结构上不同于NSAIDS和鸦片制剂的化合物，它们可用于解除轻度至中度疼痛。
本发明化合物还具有消炎，解热和止泻作用，而且对于前列腺素E2(PGE2)在其中起全部或部分病理生理作用的其它病症也有效。
根据本发明，提供了式I化合物及其化学上可能的-NR2的N-氧化物；化学上可能的含硫环的S-氧化物；以及它们的可药用盐和在体内可水解的酯或酰胺
其中A为任选取代的下述基团苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少两个相邻环碳原子的噻二唑基；
其条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OD基团在环碳原子上的位置彼此成1，2关系，而且位于-OD连接基邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代；B为任选取代的下述基团苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基；R1在B环上与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3或1，4-关系，并且为羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，异羟肟酸，磺酸，或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-C6烷基，以及Ra1为氢，C1-C6烷基(被卤素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，5-或6-元杂环基，或5-或6-元杂芳基，或者Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸残基或其酯；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基(被卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元杂环基，5-或6-元杂芳基或苯基；其中Ra1中的任一杂环基或杂芳基任选地被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，杂环基或杂芳基均任选地被下述基团取代卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基(p为0，1或2)，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰基氨基；或者R1为式-SO2N(Rc)Rc1基团，其中Rc为氢或C1-4烷基，且Rc1为氢或C1-4烷基；或者R1为式(IA)，(IB)或(IC)基团
其中X为CH或氮，Y为氧或硫，Y’为氧或NRd，以及Z为CH2，NRd或氧，其条件是环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子，以及其中的Rd为氢或C1-4烷基；R2为氢；C1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代；C2-6链烯基(条件是双键不位于1-位上)；C2-6炔基(条件是三键不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3为氢，甲基或乙基；D为氢，任选取代的5-7元含有一个双键的碳环，被任选取代的5-7元含有一个双键的碳环取代的C1-3烷基，或者D为式(CH2)nCH(R4)C(R5)＝C(R6)R7基团，其中R4为氢，甲基或乙基；R5为氢，甲基，溴，氯，氟或三氟甲基；R6为氢，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；R7为氢，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；n为0或1；其中不包括下列化合物4-[5-羧基-2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，5-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，3-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酰胺，3-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，4-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸和4-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸。
5-或6-元杂芳基环系为含有5或6个环原子的单环芳香环系，其中的1，2或3个杂原子选自氮，氧和硫。
5-或6-元饱和或部分饱和杂环为含有5或6个环原子的环系，其中的1，2或3个环原子选自氮，氧和硫。
含有一个双键的5-7元碳环为单环且仅含一个双键。
具体的5-或6-元单环杂芳基环包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基和噁唑基。
具体的5-或6-元饱和或部分饱和的杂环环系包括吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
具体的5-7元含有一个双键的碳环环系包括环己烯-3-基，环戊烯-2-基和环戊烯-3-基。
A和杂芳基或杂环基环中的环碳原子上的具体取代基包括卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基(p为0，1或2)，C1-6烷基(可任选地被羟基，氨基，卤素，硝基或氰基取代)，S(O)pCF3(p＝0，1或2)，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷烃磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，三氟-C1-3烷磺酰基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基和C1-6烷基氨基甲酰基氨基。
当A中的环氮原子可以被取代且不变成季铵化时，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
B中环碳原子上的具体取代基包括卤素，三氟甲基，硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，-S(O)pC1-6烷基(p为0，1或2)，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-(C1-4烷基)氨基甲酰基。
当B中的环氮原子可以被取代且不变成季铵化时，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
对于含有一个双键(D)的5-7元碳环，其具体取代基包括C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，卤素，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，三氟甲基，氧代，C1-4烷酰基，羧基和氨基甲酰基。
本文中所用的术语“烷基”包括直链和支链取代基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和异丁基，而且烷基链上的官能团可以位于链上的任何位置，例如羟基亚氨基C1-6烷基包括1-(羟亚氨基)丙基和2-(羟亚氨基)丙基。
由Ra和Ra1与它们所连接的氮一起形成的氨基酸残基包括衍生自天然存在的和非天然存在的氨基酸的残基(-NHCH(R)COOH)。合适的氨基酸的实例包括甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸，赖氨酸和二甲基甘氨酸。
合适的式(IA)，(IB)和(IC)环系包括5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，3-氧代-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基，3-硫代-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基，5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三唑-3-基，5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-1-基，1，3，4-噁二唑-2-基，3-羟基-2-甲基吡唑-5-基，3-氧代-2，3-二氢化异噁唑-5-基，5-氧代-1，5-二氢化异噁唑-3-基和5-氧代-2，3-二氢化吡唑-3-基。
C1-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基，乙氧羰基和叔丁氧基羰基；羧基-C1-3烷基的实例包括羧甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基和3-羧基丙基；C1-6烷氧基羰基-C1-3烷基的实例包括甲氧基羰基甲基，乙氧羰基甲基和甲氧基羰基乙基；四唑基-C1-3烷基的实例包括四唑基甲基和2-四唑基乙基；C1-4烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基；C2-6链烯基的实例包括乙烯基和烯丙基；C2-6炔基的实例包括乙炔基和丙炔基；C1-4烷酰基的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基和丁酰基；卤素的实例包括氟，氯，溴和碘；C1-4烷基氨基的实例包括甲氨基，乙氨基，丙基氨基和异丙基氨基；二-(C1-4烷基)氨基的实例包括二甲氨基，二乙氨基和乙基甲基氨基；-S(O)p-C1-4烷基的实例包括甲硫基，甲基亚磺酰基和甲磺酰基；C1-4烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二-(C1-4烷基)氨基甲酰基的实例包括二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基和乙基甲基氨基甲酰基；C1-6烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基；C1-4烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧羰基氨基；C1-4烷酰基氨基的实例包括乙酰氨基和丙酰氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的实例包括N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；C1-4烷磺酰氨基包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；C1-4烷基氨基磺酰基的实例包括甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基的实例包括二甲氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基和乙基甲基氨基磺酰基；C1-4烷酰氧基的实例包括乙酰氧基，丙酰氧基；甲酰基-C1-4烷基的实例包括甲酰基甲基和2-甲酰基乙基；羟亚氨基-C1-6烷基的实例包括羟亚氨基甲基和2-(羟亚氨基)乙基；以及C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基，乙氧基亚氨基甲基和2-(甲氧基亚氨基)乙基。
不难理解，当式I化合物包含手性中心时，本发明化合物可以以旋光或外消旋形式存在并可以以这两种形式分离得到。本发明包括具有镇痛性质的式I化合物的任何旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以采用本领域技术人员公知的有机化学标准方法进行，例如通过拆分外消旋型，由旋光性起始物质合成或通过不对称合成来进行。同样，应当理解，某些式I化合物可以几何异构体形式存在。本发明包括具有镇痛特性的式I化合物的任何几何异构体。
同样，不难理解，本发明的一些化合物可以以溶剂化形式如水合形式以及非溶剂化形式存在。本发明当然包括所有这些具有镇痛性质的溶剂化形式。
本发明也当然进一步包括式(I)化合物的互变异构体。
A优选为任选取代的下述基团苯基，萘基，噻二唑基，噻吩基，吡啶基或嘧啶基。
B优选为任选取代的下述基团吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，哒嗪基，或噁唑基。
A最优选为任选取代的苯基或噻吩基。
B较优选为任选取代的下述基团吡啶基，苯基，噻吩基，哒嗪基或噻唑基。
A尤为任选取代的苯基。
B尤为任选取代的下述基团吡啶-2，5-二基，哒嗪-3，6-二基，苯-1，4-二基或噻吩-2，5-二基。
最特别的是B为任选取代的哒嗪-3，6-二基或吡啶-2，5-二基。
B最优选为哒嗪基。
当D为氢时，B优选为任选取代的下述基团吡啶基，噻吩基，哒嗪基或噻唑基。
A中环碳原子上的任选取代基优选为卤素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，C1-4烷酰基氨基，C1-6烷基S(O)p，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，C1-6烷酰基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-4烷基和羟基亚氨基-C1-4烷基。
当A为6-元环时，A优选为未取代的或在相对于-OD的4-位上被取代。
B的环碳原子上的任选取代基优选为卤素，三氟甲基，C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，硝基，羟基，C1-6烷氧基和氰基。
n优选为0。
优选A为未取代的或被一个取代基取代。
更优选A为未取代的或被溴，甲磺酰基，氟，溴或氯取代。
最优选A为未取代的或被溴或氯取代。
优选B为未取代的或被一个取代基取代。
最优选B为未取代的。
优选R1为羧基，氨基甲酰基或四唑基或R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-6烷基，Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，1-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为任选取代的C1-6烷基，苯基或5-或6-元杂芳基。
R1尤为羧基，四唑基或式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢且Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基或吡啶甲基，或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基(任选地被羟基或氟取代)，苯基(任选地被乙酰氨基取代)，异噁唑基(任选地被甲基取代)，或1，3，4-噻二唑基(任选地被乙酰氨基取代)。
最优选R1为羧基，四唑或式-CONHRa1基团，其中Ra1为吡啶甲基或羟基任选取代的C1-4烷基，或R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-4烷基，3，5-二甲基异噁唑-4-基或5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
另一方面，R1为羧基，氨基甲酰基或四唑基或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-6烷基且Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，1-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基-C1-3烷基或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为任选取代的下述基团C1-6烷基或苯基。
R2优选为氢，甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，氰基甲基，烯丙基或3-丙炔基。
R2较优选为氢，甲基，乙基或丙基。R2更优选为氢或乙基。
R2最优选为乙基。
R3优选为氢。
R4优选为氢或甲基。
R5优选为氢，甲基或氯。
R6优选为氢，甲基或氯。
R7优选为氢或甲基。
含有一个双键的5-7元碳环优选被甲基任选取代。
较优选的是，含有一个双键的5-7元碳环为未取代的。
D优选为含有一个双键的5-6元碳环(任选地被甲基取代)，被5-6元含有一个双键的碳环(任选地被甲基取代)取代的甲基，或为式-CH2C(R5)＝C(R6)R7基团。
D最优选为下式基团
-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHMe，-CH2CH＝C(Me)2，-CH2C(Me)＝CHMe.
-CH2C(Me)＝CHMe，-CH2C(Me)＝CH2或-CH2C(Cl)＝CH2一方面，D可以为任选取代的5-7元含有一个双键的碳环，被5-7元碳环取代的C1-3烷基或为式-(CH2)nCHR4C(R5)＝C(R6)R7基团。
另一方面，D为氢。
一类优选的化合物为式(II)化合物
其中R1，R2和D的定义同上，R8为氢或同上A中环碳原子上的取代基的定义，以及B为苯基，噻吩基，哒嗪基，吡啶基或噻唑基。
应当理解，上面定义的某些式(I)化合物由于含有不对称碳原子而可以以旋光形式或外消旋形式存在。本发明的关于活性成分的定义包括所有这些具有镇痛性能的旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以用本领域公知的有机化学标准方法进行，例如，可通过用旋光性起始物质合成或通过拆分外消旋形式而进行。类似地，镇痛性能可以用下文所述的标准实验方法评价。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为，例如，在人体或动物体内能水解产生母体酸或醇的可药用酯，例如，由酸与(1-6C)醇(如甲醇，乙醇，乙二醇，丙醇或丁醇)，或与酚或苄醇(如苯酚或苯甲醇)或取代的酚或苄醇形成的可药用酯，其中的取代基是例如卤素(如氟或氯)，(1-4C)烷基(如甲基)或(1-4C)烷氧基(如乙氧基)。上述酯还包括α-酰氧基烷基酯和能裂解产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基羰基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基羰基。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为例如在人体或动物体内能水解产生母体醇的可药用酯，该术语包括无机酸酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及在体内水解酯能产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。就羟基而言，形成体内可水解酯的基团可选自烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧羰基(产生碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧乙酰基。
对于含羧基的式(I)化合物的体内可水解酰胺，合适的酰胺为，例如，N-(1-6C)烷基或N，N-二(1-6C)烷基酰胺如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N二乙基酰胺。
式(I)化合物适宜的可药用盐是例如具有足够碱性的式(I)化合物的酸加成盐，例如，与无机或有机酸成形的酸加成盐，所述的酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸；或者，为例如具有足够酸性的式(I)化合物的盐例如碱金属或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或铵盐，或者为与有机碱形成的盐，这些碱如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟乙基)胺。
本发明的另一方面是提供了制备式(I)化合物或其可药用盐或在体内可水解的酰胺或酯的方法，该方法包括脱保护式(III)化合物
其中R9为R1或被护的R1，R10为R2或被保护的R2，R3，n，A，B和D的定义同上，任何任选存在的取代基都可任选地被保护，并且至少存在一个保护基；随后如有必要i)形成可药用盐；ii)形成体内可水解的酯或酰胺；iii)将一种任选的取代基转化成另一种任选的取代基。
一般说来，保护基可选自文献中所述的或有经验的化学家已知的且对所述基团的保护合适的基团，它们可以用常规方法引入。
保护基可以用文献中所述的或者有经验的化学家已知的且对所述基团的除去合适的任何简便方法除去。选择除去方法以便能有效去除保护基，同时对分子中的其它部位基团的影响最小。
合适的羟基保护基为，例如，芳甲基(尤其是苄基)，三-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)，芳基二-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)，二芳基-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基)，(1-4C)烷基(尤其是甲基)，(2-4C)链烯基(尤其是烯丙基)，(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)，或四氢吡喃基(尤其是四氢吡喃-2-基)。脱除上述保护基的条件必然随所选择的保护基而改变。例如，芳甲基如苄基可通过利用催化剂如钯-炭氢化除去。另一方面，三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可通过如用合适的酸(如盐酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸)或用碱金属和铵的氟化物如氟化钠，或(优选)氟化四丁铵处理除去。此外，烷基则可通过如用碱金属(1-4C)烷基硫化物如乙硫醇钠处理除去，或者可通过如用碱金属二芳基磷化物(如二苯基磷化锂)或用三卤化硼或铝(例如三溴化硼)处理除去。另一方面，(1-4C)烷氧基甲基或四氢吡喃基可通过例如用合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理除去。
另一方面，合适的羟基保护基还可以为例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件也必然随所选择的保护基种类而变化。例如，酰基如烷酰基或芳酰基可通过例如合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠)水解除去。
对于氨基，亚氨基或烷基氨基而言，合适的保护基为例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)，(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(尤其是苄氧基羰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件必定随所选择的保护基种类而变化。例如，酰基如烷酰基，烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或钠)水解来除去。另一方面，酰基如叔丁氧基羰基也可以通过例如用合适的酸(如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基则可通过利用催化剂(如钯-炭)氢解除去。
合适的羧基保护基为，例如，酯化基团，例如(1-4C)烷基(尤其是甲基或乙基)，它们可通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或钠)水解除去；或者为可以通过用合适的酸(如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去的叔丁基。
另一方面，式(I)或式(III)化合物可按下所述制备a)当B为活化杂环且R10为氢或C1-6烷基时，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应
其中A，B，R3，R4，R7，R9和n的定义同上；且X为离去基团；b)将式(VI)化合物与式(VII)化合物反应
c)将式(VIII)化合物中的X2转化成R9
d)当R10不为氢时，使式R10X3化合物与式(IX)化合物反应
e)使式(X)化合物与式(XI)化合物反应
f)使式(XII)化合物与式(XVIII)化合物反应
g)使式(XIV)化合物与式(XV)化合物反应
其中R3，R9，R10，A，B，D和n的定义同上；X和X1为离去基团，X2为R9的前体，X3为离去基团，X4为可除去活化基团，X5为离去基团，X6为活化基团以及X7为卤素或活化的羟基基团；随后如果需要，则i)除去任何保护基；ii)形成可药用盐；iii)形成体内可水解的酯或酰胺；
iv)将任选取代基转化成另外的任选取代基。
离去基团的具体实例包括卤素，例如氯，溴和碘，磺酸酯，例如甲苯磺酸酯，对-溴苯磺酸酯，对-硝基苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯，或磷酸酯如二芳基磷酸酯。
式(IV)与式(V)化合物可以在标准条件下一起反应，例如，在弱碱存在下，在非质子传递溶剂如DMF中，于室温至180℃下反应。X的合适实例包括卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤为氯或溴。
式(VI)和式(VII)化合物可以在碱(如碳酸钾或氢化钠)存在下，在非质子传递溶剂如DMF中，于0℃至100℃下一起反应。X1的合适实例包括卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤为溴。
R9的前体为能转化成R9的基团。
X2的具体实例包括氰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基，羧基和活化羧基如酰氯和活化酯。
例如，通过在非质子传递溶剂如DMF中，于100℃至130℃下与叠氮化铵或锡反应，氰基可以转化成四唑环。关于四唑环合成的其它资料参见S.J.Wittenberger和B.J.Donner有机化学杂志(JOC)，1993，58，4139-4141；BE Huff等人，四面体通讯(Tet.lett.)，1993，50，8011-8014；和J.V.Duncia等人，有机化学杂志(JOC)，1991，56，2395-2400。
烷氧羰基可通过用酸或碱水解转化成羧基。例如，碱水解可以在有机溶剂如甲醇或THF中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，于室温至100℃下进行。
酸水解可以在纯甲酸或纯三氟乙酸中进行，也可以任选地在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行。
通过在惰性溶剂如DMF或二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，于0℃至150℃(优选大约室温)下与合适的胺反应，烷氧基羰基或活化羧基(如酰氯或活化酯)，或酰基(如烷酰基)可转化成酰胺基。
式(IX)化合物与R10X3化合物可以在非质子传递溶剂(如DMF)中，在碱(如碳酸钠或氢化钠)存在下反应。X3的合适实例包括卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟磺酸酯，特别是卤素如碘。
式(X)与式(XI)化合物间的反应适宜在对于Mitsunobu反应已知的温和条件下进行，例如，在二(C1-4烷基)偶氮羧酸酯和三苯膦或11，11-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦(Tet.Lett.34，1993，1639-1642)存在下，在惰性溶剂(如甲苯，苯，四氢呋喃或乙醚，特别是甲苯)中进行。可除去的活化基团的实例为叔丁氧基羰基和三氟乙酰基。
式(XII)与(XIII)化合物通常是在强碱(如氢化钠，二异丙基氨化锂或LiN(SiMe3)2)存在下，在DMF或醚类溶剂(如乙醚或THF)中，于-78℃至室温下一起反应。X5的合适实例包括卤素，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，就X6而言，活化基团的实例包括叔丁氧基羰基，卤素和三氟乙酰基。
对于X7，合适的离去基团包括甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯和卤素，例如氯或溴。式(XIV)和(XV)化合物间的反应可在惰性有机溶剂(如丙酮或DMF)中，在弱碱存在下，于室温至60℃下进行。例如，当X7为溴时，式(XIV)化合物与式(XV)化合物的反应是在碱(如碳酸钾)存在下，在室温下，于DMF中一起进行。另一方面，也可使用相转移体系。X7可以是可采用Mitsunobu反应就地活化的羟基(参见有机合成(O.Synthesis，1981，1.)。
其中R9为R1且R10为R2的式(XIV)化合物本身具有镇痛性能。
式(VIII)化合物可利用方法a)，b)，d)，e)，f)或g)由合适的起始物质(其中R9由X2替换)制备。
式(IX)化合物可采用方法a)，b)，c)，e)，p)或g)中的任一种，由合适的起始物质(其中R10为氢)制备。
式(XI)化合物可以很容易地由式(VI)化合物制备。
式(V)，(VI)，(XI)，(XIII)和(XV)化合物一般是本领域中公知的，或者可以用类似实施例中所用方法或本领域已知的制备相关化合物的方法制备。某些式(V)化合物(其中X为氯或溴)可通过氧代环系与氯化剂(如磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷或P(O)Cl3)或溴化剂(如三溴化磷或P(O)Br3)在惰性非质子传递溶剂中反应，将环系上的氧代基团转化成氯或溴来制备。
也可以用基本的环合成反应来合成某些中间体乃至被护化合物。这方面可参见有关的文摘“杂环化合物化学(The Chemistry of HeterocyclicCompounds)”，E.C.Taylor和A.Weissberger(John Wiley & Sons出版)和“杂环化合物化学”，A.R.Katritsky和C.W Rees(Pergamon Press出版)。
式(IV)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)和(XII)化合物可通过利用类似方法g)的反应条件由式(XV)化合物与式(IV)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XII)或(XIV)化物的前体反应制备。
式(XV)化合物可通过采用类似方法a)，b)，c)，d)，e)或f)中的任一种方法，由合适的起始物质经形成-CH(R3)N(R10)-B-R9基团而制备。
另一方面，其中R10为氢的式(XV)化合物可通过还原式(XVI)化合物制备
其中R3-R7，R9以及n的定义同上。
式(XVI)化合物可采用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原。式(XVI)化合物按下所述制备将式(VI)化合物与式(XVII)化合物反应
其中R3的定义同上，而P为羟基保护基；随后将羟基脱保护。
式(VI)化合物与式(XVII)化合物间的反应可在本领域已知的形成亚胺(席夫碱)的标准条件下进行，其中的亚胺可被就地还原。例如，亚胺形成及其就地还原可以在还原剂(如氰基硼氢化钠(NaCNBH3))存在下，于酸性条件下，在惰性溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中进行[合成(Synthesis)135，1975；Org.Prep.Proceed.Int.11，201，1979]。
任选取代基可转化成其它任选的取代基，例如，烷硫基可被氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，硝基被还原成氨基，羟基被烷基化成甲氧基，或溴可被转化成烷硫基。
如果合适的话，采用本领域中公知的标准方法，可以将各种取代基引入到式(I)和(II)化合物和制备式(I)和(III)化合物的中间体上。例如，酰基或烷基可采用弗-克反应引入到活化苯上，甲酰基可利用四氯化钛和二氯甲基乙基醚的甲酰化反应引入，硝基可通过浓硝酸和浓硫酸硝化反应引入，溴化反应则利用溴或三溴化四正丁铵进行。
不难理解，在制备式(I)化合物的反应序列中的某些步骤里，为避免副反应，有必要对中间体中的某些官能团加以保护。脱保护可以在反应序列中不再需要保护后的适当步骤中进行。
如前所述，式(I)化合物为增强疼痛作用的E型前列腺素的拮抗剂，并具有解除伴随有炎症(如类风湿关节炎或骨关节炎)的轻度至中度疼痛。本发明化合物的某些性质可采用下述试验方法证实(a)体外豚鼠回肠试验，该试验测定了受试化合物对PGE2诱发的回肠收缩的抑制特性；将回肠浸入到含有消炎痛(4μg/ml)和阿托品(1μM)的充氧克氏溶液内，溶液保持37℃；对回肠施加1g张力；得到PGE2诱发的回肠收缩的对照物的剂量反应曲线；将受试化合物(溶在二甲亚砜中)加到克氏溶液内，得到受试化合物存在下的PGE2诱发的回肠收缩的剂量反应曲线；计算出受试化合物的pA2值；(b)小鼠体内试验，该试验测定了受试化合物对腹膜内施用例如稀乙酸或苯基苯醌(以下简称为PBQ)等毒性剂诱发的小鼠腹部收缩反应的抑制特性，试验采用欧洲专利申请0218077中公开的方法进行。
正如所预料的那样，尽管式I化合物的药理性质随结构变化而变化，但一般来讲，式I化合物所具有的活性可以用上述试验(a)和(h)中的一个或两个在下述浓度或剂量下加以证实试验(a)pA2＞5.3；试验(b)ED30在例如0.01-100mg/kg范围内(口服)在试验(b)中，当式I化合物按几倍于其最低抑制剂量施用时，未观测到有明显的毒性或其它不良作用。
Kennedy等人已对前列腺受体，特别是PGE2受体作了初步研究(Advances in ProstagIandin，Thromboxane and Leukotriene Research，1983，11，327)。已知PGE2拮抗剂SC-19220阻断PGE2对某些组织(如豚鼠回肠或狗胃底条)的作用，但对另一些组织(如猫气管或小鸡回肠)则不起作用。那些显示出SC-19220敏感介导作用的组织被认为具有EP1受体。根据这一点，在试验(a)中显示出活性的本发明化合物是EP1受体。
本发明的再一方面是提供了一种药物组合物，其中包括式(I)化合物或其在体内可水解的酯或酰胺，或它们的可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
组合物可以为适合口服施用的形式，例如片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液或乳剂；适合局部施用的形式，如乳油，油膏，凝胶，喷雾剂或水基或油基溶液或悬浮液；适合经鼻施用的形式，例如嗅剂，鼻用喷雾剂或鼻用滴剂；适合阴道或直肠施用的形式，如栓剂或直肠用喷雾剂；适合吸入施用的形式，例如细粉剂或液体气溶胶；适合舌下或经颊施用的形式，如片剂或胶囊；或适合非肠道(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)施用的形式，例如无菌水基或油质溶液或悬浮液。上述组合物一般可以按常规方法采用常用的赋形剂来制备。
与一种或多种赋形剂结合形成单剂量形式的活性组分(即式(I)化合物或其可药用盐)的量必然会随所治疗的宿主或施用的特定途径而变化。例如，计划用于人类口服的制剂一般含例如0.5mg至2g活性化合物和适当及方便数量的赋形剂，赋形剂的数量可以在组合物总重量的约5％至约98％间变化。
本发明的又一方面是提供了一种用于受治疗动物体(包括人)的治疗方法中的式(I)化合物或其可在体内水解的酯或酰胺，或它们的可药用盐。
本发明的再一方面是提供了式I化合物或其可在体内水解的酯或酰胺或者它们的可药用盐在制备用于解除动物(包括人)体疼痛的药物中的应用。
本发明的另一方面是提供了解除需要这种治疗的动物(包括人)体疼痛的方法，该方法包括给所述宿主施用有效量的式I化合物，或其可在体内水解的酯或酰胺，或它们的可药用盐。
如上所述，式(I)化合物用于治疗例如伴随有炎症(如类风湿性关节炎和骨关节炎)的疼痛。当使用式I化合物用于治疗或预防目的时，所施用的日剂量一般应在例如0.1mg-75mg/kg体重，如果需要则分成分剂量施用。一般说来，当以非肠道途径施用时，所用的剂量较低。例如，对于静脉内施用，所用剂量一般在0.05mg-30mg/kg体重范围内。类似地，对于吸入给药，一般使用0.05mg-25mg/kg体重的剂量。
虽然式(I)化合物的主要价值是用作温血动物(包括人)的治疗药剂，但是根据试验a)，它们还可在需要拮抗PGE2在EP1受体上的作用的任何情况下使用。因此，它们可作为药理标准用于开发新的生物试验和研究新的药物。
由于能够镇痛，式(I)化合物在治疗某些炎性和非炎性疾病方面非常有价值，其中所述疾病目前是用抑制环加氧酶的非甾类消炎药(NSAID)治疗的，这些非治疗消炎药例如消炎痛，酮咯酸，乙酰水杨酸，布洛芬，苏灵大，苯甲酰吡酸和吡氧噻嗪。式I化合物与NSAID的联合施用能够降低产生治疗效果所需的后一药剂的用量。从而也减小了NSAID的有害副作用(如胃肠道作用)发生的可能性。因此，本发明的再一方面是提供了一种药物组合物，其中包括式(I)化合物，或其体内可水解的酯或酰胺或它们的可药用盐，同时还结合有或混合有抑制环加氧酶的非甾类消炎药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明化合物还可与其它消炎药如5-脂氧合酶的抑制剂(如欧洲专利申请0351194，0375368，0375404，0375452，037547，0381375，0385662，0385663，0385679，0385680中所公开的那些)一起使用。
式(I)化合物也可以与抗关节炎药(如金制剂，氨基甲叶酸，甾类化合物和青霉胺)结合用于治疗诸如类风湿性关节炎等病症，并且还可以与甾族化合物相结合用于治疗骨关节炎等病症。
本发明化合物还可以与软骨保护剂，抗退化剂和/或修复剂(例如双醋瑞因，玻璃糖醛酸制剂如Hyalan，Rumalon，Arteparon和葡糖胺盐如Antril)一起用于退化性疾病，例如骨关节炎。
本发明组合物还可另外含有一种或多种已知对疼痛治疗有价值的其它治疗或预防药剂。例如，已知的鸦片类镇痛剂(如右旋丙氧芬，脱氢可待因或可待因)或其它疼痛或炎性介体的抑制剂(如缓激肽，神经激肽和降钙素基因相关肽(CGRP))或α2-肾上腺素受体兴奋剂，GABAB受体兴奋剂，钙通道阻断剂，钠通道阻断剂，CCKB受体拮抗剂，神经激肽拮抗剂，或NMDA受体上的谷氨酸作用的拮抗剂或调制剂，也可以用在本发明的药物组合物中。这些组合物可用于治疗轻度、中度、或在某些并发症情况下的严重疼痛。
本发明化合物可以与降钙素和双磷酸盐一同用于骨病如骨关节炎。
本发明在此用下述非限制性实施例加以说明，其中，除非另有说明(i)蒸发是利用旋转蒸发仪在真空下进行，后处理步骤是在过滤除去残留固体后进行；(ii)所给出的产率仅为说明性的，不一定是可得到的最高产率。
(iii)式I最终产物具有令人满意的微量分析结果，其结构一般用NMR和质谱技术确认；(iv)熔点未经校正，用Mettler SP62自动熔点仪或油浴装置测定；式I最终产物的熔点是在用常规有机溶剂(如乙醇，甲醇，乙醚或己烷，单独或混合使用)重结晶后测得；(v)本文中使用了下列缩写DMF N，N-二甲基甲酰胺；THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜MPLC中压液相色谱TFAA三氟乙酸酐。
实施例12-[N-(5-溴-2-(2-氯烯丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸将2-[N-(5-溴-2-(2-氯烯丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯(参考实施例1)(0.8g)(2.0mmol)在甲醇(3ml)和THF(3ml)中的溶液与氢氧化钠溶液(2N，5ml)一同加热。将反应在40℃下搅拌18小时。减压蒸发溶液并加入水。悬浮液用乙酸酸化并搅拌30分钟。过滤沉淀，水洗，风干，得到标题化合物，为白色固体(0.7g)。
MP207-209℃MS(FAB+)425(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H)；3.61(q，2H)；4.77(s，2H)；4.82(s，2H)；5.55(d，1H)；5 76(d，2H)；6.65(d，1H)；7.1 5(m，2H)；7.41(dd，1H)；8.62(d，1H)；12.4(bs，1H)实施例2采用与实施例1类似的方法，制备下表中所列化合物。
CH-CH(Me)CH＝CH2aCH-CH2CH＝CHMe bZ R 附注CH-CH2C(Me)＝CH2cCH-CH2CH2CH＝C(Me)2dCH-CH2CH＝C(Me)2eCH-CH2CH2CH＝CH2fCH
gCH
hCH
iCH
jCH-CH2C(Cl)＝CHCl(Z) kCH-CH2C(Cl)＝CHCL(E∶Z，85∶15)lZ R附注CH -CH2CH＝CH2mCH -CH2C(Me)＝CHMe nN -CH2C(Me)＝CH2oN -CH2CH＝CH2pN -CH2CH＝CHCH3q附注a)由参考实施例2中的化合物制备。MS(FAB-)405[M+H]+元素分析计算值％C，56.3；H，5.22；N，6.91实测值％C.56，1；H，5.3；N，6.7.
NMR(200MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7Hz，3H)；1.44(d，J＝6Hz，3H)；3.62(q，2H)；4.75(m，3H)；5.22(m，2H)；5,95(m，1H)；6.42(d，J＝9Hz，1H)；6.75(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.26(m，1H)；8.0(m，1H)；8.87(d，J＝3Hz，1H).b)由参考实施例2中的化合物制备。Mpt167-169℃MS(FAB+)405[M+H]+元素分析计算值％C，56,3；H，5.22；N，6.91实测值％C，56.1；H，5.3；N，6.7NMR(混合物或E+Z)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；1.72(dd，J＝6.1Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.55(d，J＝6Hz，1.6H)；4.68(m，2.4H)；5.75(m，2H)；6.63(d，t＝8Hz，1H)；7.0(m，2H)；7.38(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.86(dd，J＝3,8Hz，1H)；8.62(d，J＝3Hz，1H)，12.38(s，1H).c)由参考实施例2中的化合物制备。Mpt189-195℃MS(FAB+)405[M+H]+元素分析计算值％C，56,3；H，5.22；N，6.91实测值％C，56.3；H，5.3；N，6.6NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.14(t，J＝7Hz，3H)；1.8(s，3H)；3.63(q，J＝7Hz，2H)；4.45(s，2H)；4.98(bs，1H)；5.1(bs，1H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)；6.9(d，J＝9Hz，1H)；7.03(d，J＝3Hz，1H)；7.38(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.92(dd，J＝8.3Hz，1H)，8.63(d，J＝3Hz，1H)；12.35(bs，1H).d)由参考实施例2中的化合物制备。MS(FAB+)433(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.11(t，J＝7Hz，3 H)；1.61(s，3H)；1.68(s，3H)；2.41(q，J＝7Hz，2H)；3.59(q，J＝7Hz，2H)；4 00(t，J＝7Hz，2H)，4.7(s，2H)；5.21(m，1H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)7.38(dd，J＝2.5，9Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.61(d，J＝2Hz，1H).e)由参考实施例2中的化合物制备。MS(FAB+)433(M+Na)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.09(t，J＝7Hz，3H)；1.72(s，3H)；1.75(s，3H)；3.55(m，2H)；4.61(m，4H)；5.55(m，1H)；6.4(d，J＝9Hz，1H)；7.00(m，2H)；7.35(dd，J＝3,9Hz，1H)；7.87(dd，J＝3.9Hz，1H)8.5(d，J＝3Hz，1H).f)由参考实施例2中的化合物制备。MS(FAB+)405(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7Hz，3H)；3.59(q，J＝7Hz，2H)；4.09(t，J＝6Hz，2H)；4.71(s，2H)；5.13(m，2H)；5.90(m，1H)；6.63(d，J＝9Hz，1H)；7.03(m，2H)；7.37(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)；7.91(dd，J＝2,9H，1H)；8.61(d，J＝2Hz，1H)；12.37(bs，1H).(2H，被溶剂掩蔽)g)由参考实施例2中的化合物制备。Mpt167℃MS431(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)；δ1.03(t，J＝7Hz，3H)；1.65(m，4H)；1.83(m，2H)；3.51(q，J＝7Hz，2H)；4.6(s，2H)；4.86(m，1H)；5.76(m，1H)；5.9(m，1H)；6.54(d，J＝9Hz，1H)；7.00(m，2H)；7.29(dd，J＝2.5，9Hz，1H)；7.83(dd，2.3Hz，9Hz，1H)8.52(d，2H).h)由参考实施例4中的化合物制备。Mpt94-100℃MS445(M+H)+元素分析计算值％C，59,3；H，5.7；N，6.3；实测值％C，58.8；H，5.7；N，6.0NMR(200MHz.DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.7(m，6H)1.95(m，13H)3.58(q，J＝7Hz，2H)；4.66(s，2H)；4.9(bs，1H)；5.56(bs，1H)；6.62(d，J＝9Hz，1H)7.07(m，2H)；7.37(dd，J＝2Hz，1H)；7.9(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.6(d，J＝2Hz，1H).i)由参考实施例4中的化合物制备。MS485(M+H)+NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(t，J＝7Hz，3H)；1.40(m，1H)；1.74(m，6H)；1.9(m，1H)；2.07(m，1H)；2.20(m，1H)；2.35(m，1H)；3.62(q，J＝7Hz，2H)；4.77(m，5H)；5.05(m，1H)；5.57(m，1H)；6.62(d，J＝9Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.44(m，1H)；7.94(m，1H)；8.65(m，1H)；12.35(bs，1H).j)由参考实施例4中的化合物制备。Mpt94-98℃MS(CI+)473(M+H)+元素分析计算值％C，60.9；H，6.17；N，5.92；实测值％C，60.8；H，6.2； N，6.1.NMR(250MHz.DMSO-d6)δ0.95(s，3H)；1.0(s，3H)；1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.45(m，1H)；1.69(s，3H)1.8(m，3H)；3.57(q，J＝7Hz，2H)；4.68(s，2H)；4.93(bs，1H)；5.5(bs，1H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.38(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.9(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.6(d，J＝2Hz，1H).k)由参考实施例2中的化合物制备。MS(CI+)459(M+H)+元素分析计算值％C，47,0；H，3.72；N，6.09；实测值％C，46.7；H，3.5； N，5.9.NMR(200MHz，DMSO-d6)；δ1.13(t，3H)；3.6(q，2H)；4.75(s，2H)；5.0(s，2H)；6.62(d，1H)；7.03(s.)7.05(d，J＝10Hz)和7.08(d，J＝2.6Hz)共3H)；7.42(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；8.60(d，J＝2.5Hz)；12.35(bs，1H).1)由参考实施例2中的化合物制备。MS(CI+)459[M+H]+元素分析计算值％C，47,0；H，3.72；N，6.09；实测值％C，47.2；H，3.2； N，5.8.NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝6.6Hz，3H)；3.6(q，J＝6.6Hz，2H)；4.75(s，2H)；4.9(s，1.7H)；6.63(d，J＝10Hz)；7.07(m，2H)；7.25(s，0.85H)；7.4(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.6，10Hz，1H)；8.60(d，J＝2.6Hz)；12.35(bs，1H).m)由参考实施例6中的化合物制备。n)由参考实施例3中的化合物制备。o)由参考实施例4中的化合物制备。
Mp122.2-124.4℃MS(ESP+)406(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6，HOAc-d4)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)；1.73(s，3H)；3.63(q，J＝7Hz，2H)；4.5(s，2H)；4.81(s，2H)；4.93(s，1H)；5.03(s，1H)；6.93(d，J＝9Hz，1H)；7.03(d，J＝9Hz，1H)；7.08(d，J＝3Hz，1H)；7.33(dd，J＝3.9Hz，1H)；7.8(d，J＝9Hz，1H).
p)由参考实施例15的化合物制备。
MS(ESP+)392/394(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；3.17(q，2H)；4.64(m，2H)；4.83(s，2H)；5.25(m，1H)；5.42(m，1H)；6.05(m，1H)；7.0(d，1H)；7.1(m，2H)；7.40(dd，1H)；7.83(d，1H).
q)由参考实施例28的化合物制备。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.15(t，3H)；1.7(d，3H)；3.68(q，2H)；4.44(d，2H)；4.66(d，2H)；4.81(s，2H)；5.55-5.75(m，1H)；5.74-5.95(m，1H)；7.00(d，1H)；7.04-7.15(m，2H)；7.4(dd，1H)；7.82(d，1H).
实施例36-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸将6-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸正丁酯(0.24g；0.5mmol)溶于甲醇(2ml)和THF(2ml)中，用1N氢氧化钠水溶液(2ml)处理。所形成的溶液在室温下放置1.5小时，蒸发至少量体积并将所产生的沉淀溶于水中，用乙酸酸化，得到胶粘沉淀。将其用二氯甲烷提取并干燥有机提取液，蒸发得到胶状物。用乙醚研制，产生固体，经过滤和抽吸干燥后，得到标题化合物，为白色固体(0.16g，75％)。MS(+ve FAB)426.428(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1,15(t，J＝6.3Hz，3H)；3.7(q，J＝6.3Hz，2H)；4.82(s，2H)；4.88(s，2H)；5.55(d，J＝1.25Hz，1H)；5.75(d，J＝1.25Hz，1H)；7.07(d，J＝9.6Hz，1H)；7.12(d，J＝8.3Hz，1H)；7.15(d，J＝2.1Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；7.85(d，J＝9.6Hz，1H)；实施例42-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-甲酰胺将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸(实施例7)(1.8g，5.1mmol)/四氢呋喃(40ml)用羰基二咪唑(1.8g，11mmol)处理，并在轻微回流下加热4小时。冷却混合物并加到0.88氨水溶液(60ml)内，室温下搅拌1小时，然后蒸发至少量体积。所得的白色固体用冰水稀释，过滤，冷水洗涤，并风干，得到标题化合物，为白色固体(1.93g，100％)。
MS(CI+)350，352(M+H)+.
实施例55-[2-(N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基)-5-吡啶基]-四唑将2-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(参考实施例8)(0.40g，0.96mmol)在分子筛干燥过的N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液依次用叠氮化钠(189mg，12.9mmol)和氯化三乙铵(208mg，1.49mmol)处理，并在120℃(油浴)下加热混合物8小时。红色溶液倾入冰水(12ml)中，用浓盐酸酸化至pH1-2，用乙酸乙酯(x2)提取，并将合并的提取液用水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到浅红色胶状物(0.45g)，将胶状物预吸附到硅胶(1.2g)上并通过MPLC纯化，得到无色标题化合物，为胶状物，随后固化(135mg，31％)。
MS(ESP+)449，451(M+H)-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝6.7Hz，3H)3.65(q，J＝6.7Hz，2H)；4.78(s，2H)；4.82(s，2H)；5.57(d，J＝1.7Hz，1H)；5.78(d，J＝1.7Hz，1H)；6.85(d，J＝9.3Hz，1H)；7.08(d，J＝9.3Hz，1H)；7.11(d，J＝2.7Hz，1H)；7.42(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)；8.02(dd，J＝2，9.3Hz，1H)；8.7(d，J＝2Hz，1H).
实施例65-[2-(N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基)-5-吡啶基]-四唑氩气氛下，将2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(参考实施例10)(0.45g，1.16mmol)/N-甲基吡咯烷酮(12ml)依次用叠氮化钠(228mg，3.5mmol)和氯化三乙铵(251mg，1.8mmol)处理，并在120℃(油浴)下加热搅拌7小时。所产生的红色溶液倾入冰水(30ml)中，酸化并用乙酸乙酯(总计50ml)提取两次。将合并的有机提取液用水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到棕色胶状物，胶状物通过MPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫物(150mg，30％)。
MS(ESP+)429，431(M+H)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝6.25Hz，3H)；1.9(s，3H)；3.73(q，J＝6.25Hz，2H)，4.64(s，2H)；4.87(s，2H)；5.08(s，1H)；5.2(s，1H)；6.91(d，J＝8.75，1H)；7.10(d，J＝8.3Hz，1H)；7.17(d，J＝2Hz，1H)；7.48(dd，J＝2，8.3Hz，1H)；8.16(dd，J＝2.8.75Hz，1H)；8.8(d，J＝2Hz，1H).
实施例72-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(参见实施例7)(10.2g，0.55mmol)在THF(3ml)和甲醇(5ml)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(2.7ml)处理并加热至40℃反应24小时。减压蒸除溶剂，残留物用1N乙酸(2.7ml)处理，并过滤沉淀，水洗并风干，得到标题化合物(0.17g，92％)。
MS(FAB+)351(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.64(s，2H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；6.83(d，J＝9Hz，1H)；7.06(d，J＝2Hz，1H)；7.23(dd，J＝2,9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2,9Hz，1H)；8.59(d，J＝2Hz，1H).
实施例86-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例11)(0.36g，1.0mmol)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(4ml)处理并在室温下放置1.5小时。蒸发反应物至少量体积，用水稀释并用乙酸酸化。放置18小时后，过滤沉淀，用水和乙醚洗涤，风干，得到标题化合物，为白色固体(0.26g，71％)。
MS(ESP+)352/354(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝6.67Hz，3H)；3.68(q，J＝6.67Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.83(d，J＝8.34Hz，1H)；7.10(d，J＝8.34Hz，1H)；7.13(d，J＝2.33Hz，1H)；7.25(dd，J＝10.00，2.33Hz，1H)；7.83(d，J＝10.00Hz，1H)；实施例95-[6-(N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基)哒嗪基]-四唑将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例13)(0.52g，1.34mmol)/N-甲基吡咯烷酮(13ml)依次用叠氮化钠(403mg，6.1mmol)和氯化三乙铵(537mg，3.9mmol)处理，并将混合物在氩气氛下于120℃加热搅拌7小时。将混合物倾入水中并酸化至大约pH2，随后用乙酸乙酯提取两次，将合并的有机提取液用水洗涤两次，干燥并蒸发，得到固体，固体通过MPLC纯化并用1∶1的乙醚/乙酸乙酯混合物研制，得到标题化合物，为灰白色固体(275mg，48％)。
MS(ESP+)430，432(M+H)+NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝8.3Hz，3H)；1.77(s. 3H)；3.72(q，J＝8.3Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；7.00(d，J＝10.4Hz，1H)；7.22(d，J＝2.1Hz，1H)；7.25(d，J＝10.4Hz，1H)；7.40(dd，J＝10.4.2.1Hz，1H)；8.0(d，J＝10.4Hz，1H).
实施例105-[6-(N-(5-溴-2-(环己-2-烯基氧基)苄基)-N-乙基氨基)哒嗪3-基]-四唑采用与实施例9相似的方法，由参考实施例14中的化合物制备标题化合物，除通过MPLC纯化得到胶状物外，还将所得的胶状物用二氯甲烷蒸发固化，随后研制所得固体，过滤并用乙醚和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，为白色固体(43％)。
MS(ESP+)456，458(M+H)NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝6.7Hz，3H)；1.50-2.08(3xm，6H)；3.7(q，J＝6.7Hz，2H)；4.80(s，2H)；4.93(m，1H)；5.70-6.02(m，2H)；7.10(d，J＝10Hz，1H)；7.27(dd，J＝3.3，10.0Hz，2H)；7.40(dd，J＝8.3，3.3Hz，1H)；8.00(d，J＝10.0Hz，1H).
实施例11N-丙磺酰基-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(185mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)，二甲氨基吡啶(DMAP)(111mg，0.91mmol)和丙磺酰胺(68mg，0.55mmol)。混合物在氩气氛下室温搅拌过夜，随后TLC(25％水/CH3CN)表明反应完全。将反应混合物直接装到MPLC柱内(硅胶)，通过依次用5％EtOH/CH2Cl2和5％EtOH/0.5％AcOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，为透明油，经己烷研制后，得到无色粉末(110mg，47％)。
M.p.113.5℃MS511(M+H)+元素分析计算值％C，49.3；H，5.32；N，11.0实测值％C，49.1；H，5.3； N，10.6.
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)，1.2(t，3H)；1.8(m，5H)；3 4(m，2H)；3.7(q，2H)；4.55(s，2H)；4.90(s，2H)；4.95(s，1H)；5.1(s，1H)；7.0(d，1H)；7.1(m，5H)；7.4(m1H)；7.9(d，1H).
实施例12采用与实施例11类似的方法，制备下表中所列的化合物。
化合物编号 R1R2附注1CH2C(Me)＝CH2Pha2CH2C(Cl)＝CH2Phb3 -“- CH2CH2CH3c4
“ d5 -“- Ph e6CH2CH＝CH23，5-二甲基异噁唑-4-基 f7 -“- 5-乙酰氨基-1，3，4- g噻二唑-2-基附注a)由实施例2中的化合物制备，收率61％。M.p.162.5℃。MS545(M+H)+元素分析C24H25BrN4O4S·0.5H2O计算值 ％C，52.0；H，4.69；N，10.1实测值 ％C，51.7；H，4.4； N，9.8.NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.8(s，3H)，3.6(q，2H)；4.5(s，2H)；4.8(s，2H)；4.9(s，1H)；5.1(s，1H)；7.0(m，3H)；7.2(m，1H)；7.5(m，3H)；7.7(d，1H)；7.9(d，2H)，b)由实施例3中的化合物制备，收率61％。M.p.153.8℃，MS565(M+H)+元素分析计算值％C，48.8；H，3.92；N，9.9实测值％C，48.3；H，3.7； N，9.8.NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)3.65(q，2H)；4.75(s，2H)；4.8(s，2H)；5.5(m，1H)；5.75(m，1H)；7.1(m，3H)；7.5(m，4H)；7.75(d，1H)；7.9(m，1H)c)由实施例3中的化合物制备，收率30％。M.p.106.2℃，MS532(M+H)+元素分析计算值％C，45.2；H，4.55；N，10.5实测值％C，45.4；H，4.2； N，10.1.
NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)1.2(t，3H)；1.7(m，2H)；3.3(m，2H)；3.7(q，2H)；4.8(s，2H)；4.95(m，2H)；5.6(m，1H)；5.8(m，1H)；7 1(m，3H)；7.45(m，1H)；7.8(d，1H).d)由实施例16.1中的化合物制备，收率19％。M.p.105.2℃.元素分析C23H29BrN4O4S·1.5H2O计算值％C，48.9；H，5.6；N，9.9实测值％C，49.2；H，5.1；N，9.5.
NMR(MHz，DMSO-d6)δ；1.0(m，8H)；1.8(m，8H)；3.7(q，2H)；4.8(s，2H)；5.0(m，1H)；5.8(m，1H)；6.0(m，1H)；7.1(m，3H)；7 4(m，1H)；7.8(d，1H)。e)由实施例16.1中的化合物制备，收率28％。M.p.148.9℃，元素分析C26H27BrN4O4S·3.5H2ONMR(MHz，DMSO-d6)δ；1.1(t，3H)；1.8(m，6H)；3.6(q，2H)；4.7(s，2H)；4.8(m，2H)；5.7(m，1H)；5.9(m，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，1H)；7.55(m，3H)；7.7(d，1H)；7.9(m，2H).f)由实施例2中的化合物制备，收率80％。
MS(ESP-)550/552(M+H)+NMR(250MHz.，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)2.4(s，3H)2.6(s，3H)；3.6(q，2H)；4.62(m，2H)；4.86(s，2H)；5.25(m，1H)；5.39(m，1H)；6.0(m. 1H)；7.0(d，1H)；7.13(d，1H)；7.2(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.82(d，1H).
g)由实施例2中的化合物制备，收率50％。
MS(ESP-)；596/598(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)；2.23(s，3H)3.46(q，2H)；4.6(m，2H)；4.83(s，2H)5.23(m，1H)；5.35(m，1H)；6.00(m，1H)；7.05(d，1H)；7.25(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.57(d，1H)；8.05(d，1H)；12.85(bs，1H).
实施例13N-苯磺酰基-2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-甲酰胺将2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸(200mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入二甲氨基吡啶(120mg，0.98mmol)，EDAC(1.41mg，0.74mmol)和苯磺酰胺(93mg，0.59mmol)。反应混合物在氩气氛下室温搅拌过夜，随后TLC(5％MeOH/CH2Cl2)检测表明反应完全。
加入稀盐酸(1M，40ml)和水(40ml)，将反应混合物用二氯甲烷(3×90ml)提取。合并的有机层用水(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发浓缩。通过MPLC纯化(硅胶，2.5％EtOH/CH2Cl2至5％EtOH/CH2Cl2)，得到一透明油，用乙醚或己烷研制固化，得到标题化合物，为白色粉末(26％)，M.p.192.8℃MS544(M+H)+，566(M+Na)+元素分析计算值％C，55.2；H，4.81；N，7.72实测值％C，55.3；H，5.0； N，7.4.NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.8(s，3H)；3.6(q，2H)，4.55(s，2H)；4.8(s，2H)；5.0(s，1H)；6.6(d，1H)；7.0(m，2H)；7.3(dd，1H)；7.6(m，3H)；7.9(m，3H)；8.55(s，1H)实施例14按与实施例13类似的方法，制备下表中所列化合物。
化合物编号R1R2附注1CH2C(Me)＝CH2SO2CH2CH2CH3a2CH2C(Cl)＝CH2SO2Ph b3CH2C(Cl)＝CH2SO2CH2CH2CH3c附注a)由实施例2.14中的化合物制备，收率36％.M.p.125.5℃.MS510(M+H)+，532(M+Na)+NMR(MHz.DMSO-d6)δ1.0(t，3H)；1.15(t，3H)；1.7(m，2H)；1.8(s，3H)；3.45(m，2H)；3.6(m，2H)；4.55(s，2H)；4.75(s，2H)；5.0(s，1H)；5.1(s，1H)；6.6(d，1H)；7.0(m，2H)；7.4(m，1H)8.0(m，1H)；8.6(d，1H)；11.65(bs，1H)。b)由实施例1中的化合物制备，收率59％。M.p.192.4℃.MS564 (M+H)+，586(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；3.6(q，2H)；4.75(s，2H)；5.55(m，1H)；5.8(m，1H)；6.6(d，1H)；7.05(m，2H)；7.6(m，3H)；8.6(m，1H)；12.1(brs，1H)，c)由实施例1中的化合物制备，收率56％。M.p.145.4℃。MS530(M+H)+，553(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)1.2(t，3H)；1.8(m，2H)；3.5(m，2H)；3.7(q，2H)4.75(d，4H)；5.55(d，1H)；5.8(m，1H)；6.65(d，1H)7.0(m，2H)；7.4(m，1H)；8.0(m，1H)；8.6(d，1H).实施例15
6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(843mg，2.4mmol)溶于DMF(15ml)，随后在氩气氛下，于10分钟内将此溶液滴加到氢化钠(192mg，2.88mmol，60％矿物油分散物)在DMF(15ml)和四甲基乙二胺(TMEDA，0.72ml，8mmol)中的悬浮液内。搅拌混合物1小时，尔后加入3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.47ml，5.59mmol)并将混合物加热至100℃，在此温度下反应16小时。使混合物冷却至室温，倾入水(150ml)中并用乙酸调节至pH5。含水混合物用乙酸乙酯(3×120ml)提取，并将合并的有机层用50％盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到浅黄色油。
将此产物通过MPLC纯化(50％乙酸乙酯/己烷，硅胶)，得到6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺，为无色泡沫物(440mg，40％)。
MS405(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.3(t，3H)；1.8(s，3H)；3.8(q，2H)；4.4(s，2H)；4.8(s，2H)；5.0(m，1H)；5.1(m，1H)；5.6(brs，1H)；6.9(m，2H)；7.1(d，1H)；7.3(m，1H)；7.7(brs，1H)；7.9(d，1H).
将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基[哒嗪-3-甲酰胺(430mg，1.09mmol)溶于THF/甲醇(30ml，1∶1)，加入氢氧化钠溶液(2.9ml，2M，5.8mmol)。加热回流混合物72小时，随后冷却并蒸发。将残留物溶于水(25ml)中，加乙酸调节至pH-4，搅拌溶液16小时，随后过滤收集所形成的无色沉淀，水洗并真空干燥，得到标题化合物，为无色粉末(387mg，87％)。
MS406(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.0(t，3H)；1.7(s，3H)；3.6(q，2H)；4.4(s，2H)；4.7(s，2H)，4.85(s，1H)；5.0(s，1H)；6.9(d，1H)；7.0(m，2H)；7.3(m，1H)；7.7(d，1H).
实施例16采用与实施例15类似的方法，制备下表中所列化合物。
化合物编号 R1MS 附注1 CH2C(Cl)＝CH3426(M+H)+a)2
432(M+H)+b)a)NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；3.6(q，2H)；4.75(s，2H)；4.85(s，2H)；5.5(m，1H)；5.75(m，1H)；7.1(m，3H)；7.4(m，2H)；7.8(d，1H).
b)NMR(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)；1.7(m， 3H)；2.0(m，3H)；3.7(q，2H)；4.7(s，2H)；4.9(m，1H)；5.8(m，1H)；6.0(m，1H)；7.0(m，3H)；7.3(m，1H)；7.8(d，1H).
实施例17N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例2，化合物15)(187mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(133mg，0.69mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP)(113mg，0.92mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰胺(98mg，0.56mmol)。在氩气氛下室温搅拌混合物72小时，尔后用TLC(25％水/甲醇)检测表明反应完全。将反应混合物直接装入MPLC柱(硅胶)中，依次用2.5％乙醇/二氯甲烷和0.5％乙酸/2.5％乙醇/二氯甲烷洗脱，得到胶状标题化合物，用己烷研制，形成标题化合物固体(98mg，38％)。
M.p.119.8℃.
MS(ESP+)564(M+H)+元素分析C22H26BrN5O5S计算值％C，48.9；H，4.64；N，12.4.
实测值％C，48.3，H，4.6；N，12.0.
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.8(m，2H)；2.35(s，3H)；2.65(s，3H)；3.7(q，J＝7 Hz，2H)；4.5(s，2H)；4.8(s，2H)；4.95(s，1H)；5.15(s，1H)；7.0(d，J＝8.5Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.4(dd，J＝2,8Hz，1H)；7.8(d，J＝8.5Hz，1H).
实施例18
6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺将N-乙基-5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄胺(参考实施例16)(13.8mg，50mM)，6-氯哒嗪-3-甲酰胺(7.9g，50mM)和二异丙基乙胺(20.0ml，115mM)在DMF(50ml)中的混合物回流搅拌16小时。冷却混合物并用水(200ml)稀释，得到一油状物，放置使之沉淀出来(1小时)。滗去上清母液并将残留的棕色胶状物溶于二氯甲烷(250ml)，用2N盐酸(100ml)洗涤。产物按下所述得到通过硅胶洗脱有机层，将溶剂调整成二氯甲烷/异丙醇(19∶1)，收集相关部分，合并并蒸发，得到标题化合物，为胶状物(10.5g，58％)。MS(ESP+)361/362(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)；1.80(s，3H)，3.90(q，J＝7Hz，2H)，4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.98(s，1H)；5.10(s，1H)；7.00(d，J＝2Hz.1H)；7.05(d，J＝9Hz，1H)；7.14(d，J＝9Hz，1H)；7.28(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.47(broad s，1H)；7.87(d，J＝9Hz，1H)；8.10(宽峰，1H).
实施例196-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸将6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(实施例18)(10.5g，29.3mol)和苛性碱液，40％w/v(10ml，100mmol)在乙醇(150ml)中的混合物搅拌回流16小时。减压蒸除溶剂并将残留物分配在2N盐酸(70ml)和二氯甲烷(200ml)之间。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕色胶状物(10.0g)。将此胶状物再溶于乙醚(200ml)中，使之缓慢结晶12小时，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.6g，45％)，m.p.130-131℃。MS(ESP+)362/264(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，7Hz，3H)，1.78(s，3H)，3.70(q，3＝7Hz，2H).4.55(s，2H)，4.85(s，2H).4.98(s，1H)，5.08(s，1H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)7.05(d，J＝8Hz.1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.27(dd，J＝2,8Hz，1H)；7.83(d，J＝9Hz，1H).
实施例20N-(2-(吡咯烷子基)乙磺酰基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺将6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)(2.0g，5.5mmol)，2-(吡咯烷子基)乙基吡啶(20ml)，乙基二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(7.8mmol)在含有5mlDMF的二氯甲烷(25ml)中的混合物于40℃下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷(50ml)和水(50ml)稀释，搅拌10分钟，随后分离有机层，水(50ml)洗并用无水硫酸镁干燥。硅胶色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(1.2g，42％)。
MS(ESP+)522/524(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)；1.78(s，3H)；2.00(broad s，4H)，3.20(m，2H)；3.30(broad s，4H)；3.50(m，2H)；3.67(q，J＝7Hz，2H)；4.53(s，2H)；4.81(s，2H)；4.98(s，1H)；5.08(s，1H)；6.95-7.25(m，4H)；7.82(d，J＝8Hz，1H).
实施例21N-(2-(吗啉代)乙磺酰基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺采用与实施例20中所述类似的方法，通过6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)和2-(吗啉代)乙磺酰胺反应，制备标题化合物(收率43％)。
MS(ESP+)538/540(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)；1.78(s，3H)；2.55(m，4H)；2.87(t，J＝6Hz，2H)；3.40(t，J＝6Hz，2H)；3.55(m，4H33.68(q，J＝7Hz，2H)；4.53(s，2H)4.83(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；6 97(d，J＝2Hz，1H)；7.03(d，J＝8Hz，1H)；7.12(d，J＝8Hz，1H)；7.25(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.86(d，J＝8Hz，1H).
实施例226-[N-(5-氟-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸采用与实施例1中所述的类似方法，由参考实施例17的化合物制备标题化合物(收率74％)，m.p.121-2℃。MS(ESP-)(M-H)-344NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.80(s，3H)；3.70(q，J＝7Hz，2H)；4.52(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.10(s，1H)；6.80(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.0-7.13(m， 3H)；7.83(d，J＝8Hz，1H)；元素分析
计算值％C，62.6；H，5.8；N，12.2实测值％C，62.7；H，5.9；N，11.9.
实施例236-[N-(5-氯-2-(环己烯-3-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸采用与实施例1所述类似的方法，由参考实施例18的化合物制备标题化合物。产物用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，并用乙醚和己烷研制(收率38％)。
MS(ESP+)388/390(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H)；1.70(m，3H)1.85(m，1H)；2.00(br s，2H)；3.65(q，2H)；4.75(s，2H)；4.90(br s，1H)；5.80(dd，1H)；5.94(dt，1H)；7.04(d，1H)；7.07(d，1H)；7.13(d，1H)；7.25(dd，1H)7.80(d，1H).
实施例24N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-氯-2-(环己烯-3-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺采用与实施例11所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(环己烯-3-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例23)和3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰胺制备标题化合物(收率22％)。
MS(ESP+)546/548(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.12(t，3H)；1.20(m，3H)；1.95(m，3H)；2.35(s，3H)；2.63(s，3H)；3.65(q，2H)；4.77(s，2H)；4.88(br s，1H)；5.77(dd，1H)；5.93(dt，1H)；7.02(d，1H)；7.10(d，1H)；7.12(d. 1H)；7.25(dd，1H)7.76(d. 1H).
实施例255-[6-(N-[5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑向6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例19)/1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中加入叠氮化钠(330mg，5.1mmol)和三乙胺盐酸盐(320mg，0.2mmol)，并在150℃下搅拌溶液3小时。加水(50ml)并将溶液用冰乙酸酸化至pH2。分离所产生的沉淀，并溶于二氯甲烷，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到棕色油(140mg)。用乙醚研制，形成标题化合物的结晶(50mg，17％)。
MS(ESP+)386/388(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)；1.28(s，3H)；3.71(q，2H)；4.54(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(2，1H)；5.08(s，1H)；7.05(m，2H)；7.27(m，2H)；8.02(d，1H).
实施例26N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺采用与实施例11中所述的相似方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)(210mg，0.58mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。标题化合物通过柱色谱纯化(洗脱剂5％丙-2-醇/二氯甲烷)(80mg，27％)。
MS(ESP+)520/522(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，3H)1.78(s，3H)；2.28(s，3H)；2.55(s，3H)；3.62(q，2H)；4.02(s，2H)；4.78(2.2H)；4.98(s，1H)；5.08(s，1H)；6.92(m，2H)；7.03(d，1H)；7.24(dd，1H)；7.81-(d，1H).
实施例27N-(三氟甲磺酰基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺使用与实施例11中所述相似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)和三氟甲磺酰胺制备标题化合物(18％)。
MS(ESP+)493/495(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3H)1.80(s，3H)；3.65(q，2H)；4.55(s，2H)；4.83(s，2H)4.97(s，1H)；5.10(s，1H)；6.95(d，1H)7.02(m，2H)7.25(dd，1H)7.80(d，1H)。
实施例28N-(2-羧基苯基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺使用与实施例1中之一所述类似的方法，由N-(2-甲氧基羰基苯基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺制备标题化合物(19％)。
MS(ESP+)481/483(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，3H)；1.79(s，3H)；3.73(q，2H)；4.53(s，2H)；4.88(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；6.98(d，1H0；7.03(d，1H)；7.20(m，3H)，7.62(td，1H)；7.97(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.81(d，1H)；12.86(s，1H).
实施例29N-(1-羧乙基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1基氧基)苄基)-N-乙基氨基[哒嗪-3-甲酰胺使用与实施例1中所述类似的方法，由N-(1-甲氧基羰基乙基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺制备标题化合物(15％)。
MS(ESP+)433/435(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.42(d，3H)；1.78(s，3H)3.69(q，2H)4.45(dt，1H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.98(s，1H)；5.10(s，1H)；6.97(d，1H)；7.04(d，1H)；7.17(d，1H)；7.83(d，1H)；8.73(d，1H).
实施例30N-(α-羧基苄基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯--基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺使用与实施例1中所述类似的方法，由N-(α-甲氧基羰基苄基)6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺制备标题化合物(13％)。
MS(ESP+)495/497(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，3H)；1.24(s，3H)；3.70(q，2H)；4.53(s， 2H)；4.83(s， 2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；5.55(d，1H)；7.45(m，9H)；7.81(d，1H)；8.89(d，1H实施例31N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-氯-2-烯丙氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺采用与实施例12中所述类似的方法，由相应的羧酸制备标题化合物，只是其中的纯化采用柱色谱法进行，其中丙-2-醇，甲酸和二氯甲烷为洗脱剂，随后再用乙醚研制(250mg，33％)。
MS(ESP+)506/508NMR(250MHz，DMSO-d6)d1.13(t，3H)2.27(s，3H)；2.58(s，3H)3.64(q，2H)；4.63(m，2H)；4.78(s，2H)；5.28(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.43(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)6.04(m，
1H)；6.95(d，J＝2Hz，1H)6.97(d，J＝8Hz，1H)；7.03(d，J＝8Hz，1H)7.24(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.79(d，3＝8Hz，1H).
实施例326-[N-(5-氯-2-烯丙氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺标题化合物采用与实施例18类似的方法制备(4.0g，35％)。
MS(ESP+)347/349(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)d1.16(t，3H)；3.67(q，2H)4.64(m，2H)；4.81(s，2H)；5.27(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.42(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)；6.04(m，1H)6.99(d，J＝2Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.13(d，J＝9Hz，1H)；7.25(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.41(br，s，1H)；7.82(d，J＝9Hz，1H)；8.06(br. s. 1H).
实施例336-[N-(5-氯-2-烯丙氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸采用与实施例19中所述类似的方法，由相应的酰胺(实施例32)制备标题化合物，只是其中的重结晶使用二氯甲烷/乙醚/己烷完成，随后用乙醚研制(900mg，45％)。
MS(ESP+)348/350(MH+)NMR(250Mhz，DMSO-d6)d1.15(t，3H)；3.70(q，2H)；4.63(m，2H)；4.83(s，2H)；5.27(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.40(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)；6.04(m，1H)7.00(d，J＝2Hz，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.10(d，J＝8Hz，1H)；7.26(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.83(d，J＝8Hz，1H).
实施例34N-(4-甲基噻唑-5-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺采用与实施例13中所述类似的方法，由实施例2中的化合物15制备标题化合物(收率54％)。
M.p. 127.8℃MS566(M+H)+，588(M+Na)-NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)1.8(s，3H)；2.35(s，3H)；3.7(q，2H)；4.5(s， 2H)；4.65(s，2H)；4.95(s，1H)；5.05(s，1H)；7.0(d，1H)；7.1(d，1H)；7.3(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.8(d，1H)；9.25(s，1H).
元素分析C22H24BrN5O4S2计算值％C，46.6；H，4.27；N，12.4
实测值％C，46.5；H，4.3；N，12.5.
实施例355-[6-(N-[5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]-2-硫代-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-碳酰肼(参考实施例26)(750mg，1.78mmol)溶于THF(25ml)和三乙胺(0.57ml，3.91mmol)中，接着加入硫光气(0.1ml，1.96mmol)。在氩气氛下室温搅拌溶液3小时，然后真空除去THF，加水(75ml)，随后滴加乙酸至混合物的pH为5。混合物用乙酸乙酯(3×200ml)提取并将合并的有机相用水和饱和盐水(各100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到标题化合物，为胶状物(1.7g)，随后用MPLC纯化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)，得到固体泡沫物(230mg.28％)。
MS462(M+H)+.484(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H)；1.56(s，3H)；3.70(q，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.95(s，1H)；5.1(s，1H)；7.0(d，1H)；7.15(d，1H)；7.17(d，1H)；7.37(dd，1H)；7.82(d，1H).
元素分析C19H20BrN5O2S·0.5H2O计算值％C，48.4；H，4.5；N，14.9实测值％C，48.0；H，4.3；N，14.6.
实施例362-[6-(N-[5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]-1，3，4-噁二唑将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-碳酰肼(参考实施例26)(750mg，1.78mmol)溶于原甲酸三乙酯(10ml)，然后于170℃下搅拌5小时，真空除去过量原甲酸三乙酯，并将残留物通过MPLC纯化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)，得到胶状物(390mg)，用乙醚/己烷研制，得到标题化合物，系固体(160mg，21％)。
M.p.90-92℃MS429(M+H)+
NMR(MHz， DMSO-d6)δ；1.12(t，3H)；1.75(s，3H)；3.70(q，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.95(s，1H)；5.08(s，1H)；7.0(d，1H)；7.15(d，1H)；7.23(d，1H)；7.42(dd，1H)； 8.05(d，1H)；9.67.(s，1H).
元素分析C19H20BrN5O2计算值％C，53.0；H，4.7；N，16.3实测值％C，53.4；H，4.8；N，16.0.
实施例376-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-磺酰胺将N-乙基-5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄胺(2.76g，10mmol)，3-氯哒嗪-6-磺酰胺[Archiv der Pharmazie(1966)299，646-650和EP专利96.004[(1.5g，7.8mmol)和乙基二异丙胺(10ml，57mM)在DMF(50ml)中的混合物在有回流冷凝器存在下于130℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂并将残留物分配在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕色胶状物(2.5g)。将此棕色胶状物通过硅胶色谱纯化，用0→20％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(600mg)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)；1.79(s，3H3；3.70(q，J＝7Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；7.0-7.3(m，4H)；7.43(s，2H)7.74(d，J＝8Hz，1H)。
MS(ESP+)；397/399(1×Cl)MH+实施例385-[6-(N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-乙基氨基)哒嗪-3-基]-3-羟基-2-甲基吡唑将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸乙酯(参考实施例29)(1.2g，2.5mmol)和N-甲基肼(0.13ml，2.5mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流16小时。减压蒸除溶剂，残留物分配到二氯甲烷和1N HCl(各50ml)之间，分离有机层并用无水硫酸镁干燥。产物通过硅胶色谱纯化，用甲醇(10％)/二氯甲烷洗脱，并用乙酸乙酯重结晶，得到白色粉未(500mg)，m.p.151-2℃。
MS(ESP+)458/460(M+H)+(1×Br)元素分析
计算值％C，55.0；H，5.3；N，15.3实测值％C，54.6；H，5.1；N，15.1.
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.80(s，3H)；3.58(s，3H)；3.65(q，J＝7Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.78(s，2H)；4.98(s，1H)；5.1(s，1H)；5.90(s，1H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.1(m，2H)；7.37(dd，J＝2,8Hz，1H)；7.77(broad d，J＝8Hz，1H)；11.05(broad s，1H)参考实施例12-[N-(5-溴-2-(2-氯烯丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯(参考实施例7)(0.73g，2mM)的DMF(12ml)溶液用碳酸钾(0.83g，6mM)和2，3-二氯-1-丙烯(0.490g，44mM)处理。室温搅拌反应48小时。减压蒸发反应物。层析残留物(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.8g)。
MS(CI+)；439(M+H)+NMR(200MHz，CDCl)；δ1.23(t，3H)；3.63(q，2H)；3.87(s，3H)；4.62(s，2H)；4.80(s，2H)；5.47(m，1H)；5.55(m，1H)；6.45(d，1H)；6.75(d，1H)，7.17(d，1H)，7.32(dd，1H)；8.0(dd，1H)；8.82(d，1H).
参考实施例2采用与参考实施例1中所述类似的方法，利用合适的烷基化剂(其中X为离去基团)制备下表中所列化合物。
R X 附注-CH(Me)CH＝CH2Cla-CH2CH＝CHMe Clb-CH2C(Me)＝CH2Clc-CH2CH2CH＝C(Me)2Br-CH2CH＝C(Me)2Br-CH2CH2CH＝CH2Br
Brd-CH2C(Cl)＝CHCl(Z)Cle-CH2C(Cl)＝CHCl Cle，f(E∶Z-85∶15)附注aNMR(250MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)；1.45(d，J＝6Hz，3H)；3.64(q，J＝7Hz，2H)；3.87(s，3H)；4.76(m，3H)；5.21(m，2H)；5.9(m 1H)；6.4(d，J＝8Hz，1H)；6.75(dd，J＝3,8Hz，1H)；7.14(m，1H)7.28(m，1H)；7.95(m，1H)；8.8(d，J＝3Hz，1H)bNMR(250MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)；1.75(m，3H)；3.64(q，J＝7Hz，2H)；3.87(s，3H)；[4.57(m)和4.63(m)共2H]；4.74(s，2H)；5.77(m，2H)；6.40(d，J＝8Hz，1H)；6.75(m，1H)；7.13(m，1H)；7.28(m，1H)；7.95(dd，J＝2.8Hz，1H)；8.82(d，J＝2Hz，1H)。cMS(CI+)414(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7Hz，3H)；1.79(s，3H)3.63(q，J＝7H，2H)3.8(s，3H)；4.54(s，2H)4.97(bs，1H)5.1(bs，1H)；6.68(d，J＝9Hz，1H)；7.0(d，J＝8Hz，1H)；7.05(d，J＝3Hz，1H)；7.38(dd，J＝9Hz，1H)；7.38(dd，J＝9Hz，3Hz)；7.75(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.63(d，J＝3Hz，1H)，dMS(FAB+)445(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.8(m，6H)3.58；(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.7(s，2H)4.93(m，1H)；5.9(m，2H)；6.65(d，J＝7Hz，1H)；7.07(m，2H)；7.48(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.62(d，J＝2Hz，1H).eNMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7Hz，3H)；3.60(q，J＝7Hz，2H)；3.75(s，3H)；4.75(s，2H)；4.96(s，2H)；6.67(d，J＝9Hz，1H)；7.00(s，1H)；7.05(d，J＝8Hz，1H)；7.1(d，J＝3Hz，1H)；7.44(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)；7.93(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)；8.64(d，J＝3Hz，1H).fNMR(250MHz，DMSO-d6，E异构体)δ1.12(J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；4.75(s，2H)；4.90(s，1.6H)；6.66(d，J＝9Hz，1H)；7.08(m，2H)；7.25(s，0.8H)；7.42(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)；7.93(dd，J＝3H，8Hz)8.63(d，J＝3Hz，1H).
参考实施例32-[N-(5-溴-2-(2-甲基丁-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基-5-吡啶羧酸甲酯氩气氛下，将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯(参考实施例7)(0.4g，1.1mM)的THF(10ml)溶液用三苯膦(0.32g，1.2mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.34ml，0.38g，2.2mmol)处理。加入2-甲基丁-2-烯-1-醇(0.14g，1.6mmol)的THF(2ml)溶液。室温搅拌反应60小时，蒸发反应物，残留物溶于乙酸乙酯中，水洗。水层用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。层析纯化残留物(洗脱剂乙酸乙酯)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.22g，45％)。MS(CI+)；433(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.63(d，J＝7Hz，3H)；1.68(s，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.46(s，2H)；4.75(s，2H)；5.69(m，1H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝9Hz，1H)；7.03(cd，J＝2Hz，1H)；7.35(dd，J＝2,9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.63(d，J＝2Hz，1H).
参考实施例4采用与实施例3所述类似的方法，利用合适的醇作为起始物质，制备下表中所列化合物。
ZR MS R1附注CH
(FAB+)459(M+H)+Me a)CH
(CI+)487(M+H)+Me b)CH
(CI+)499(M+H)+Me c)N-CH2C(Me)＝CH2Et d)N-CH2C(Me)＝CH2Bu e)a)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.1(t，J＝7Hz，3H)；1.63(d，J＝7Hz，3H)；1.68(s，3H)，3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.46(s，2H)，4.75(s，2H)；5.69(m，1H)，6.65(s，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝9Hz，1H)；7.03(s，J＝2Hz，1H)；7.35(dd，J＝2,9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2,9Hz，1H)；8.63(d，J＝2Hz，1H).b)NMR(250MHz，DMSO-d6)；δ0.95(s，3H)；1.0(s，3H)；1.10(t，J＝7H2，3H)，1.42(m，1H)；1.67(s，3H)；1.78(m，3H)，3.56(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.68(s，2H)；4.93(bs，1H)；5.5(s，1H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.47(dd，J＝2,9Hz，1H)，7.92(dd，J＝2,9Hz，1H)；8.63(d，J＝2Hz，1H).
c) NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)；1.48(m，1H)；1.7(m，6H)；1.8-2.4(m，4H)；3.56(q，J＝7Hz，2H)；3.79(s，3H)；4.77(m，4H)；5.14(m，1H)；5.7(m，1H)；6.69(d，J＝9Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.44(m，1H)；7.94(m，1H)；8.65(m，1H).
d)MS(ESP+)434(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)；1.32(t，J＝7Hz，3H)；1.78(s，3H)；3.7(q，J＝7Hz，2H)；4.33(q，J＝7Hz，2H)；4.55(s，2H)；4.85(s，2H)；4.98(s，1H)；5.07(s，1H)；6,99(d，J＝8Hz，1H)；7.1(m，2H)；7.39(dd，J＝3,9Hz，1H)；7.43(d，J＝8Hz，1H)e)起始物质见参考实施例11中制备。
参考实施例54-羟基-3-甲基丁-2-烯0℃下，向氢化铝锂(0.47g，12.4mM)的THF(30ml)悬浮液中加入惕各酸(1.0g，10mM)的THF(20ml)溶液。温热反应至室温并搅拌过夜。加入稀盐酸骤冷终止反应，用乙酸乙酯提取三次。如此得到的4-羟基-3-甲基丁-2-烯无需进一步纯化而直接用于随后的步骤中(0.29g，30％)。
MS(EI+)86(M+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，6H)；3.8(bs，2H)；4.55(bs，1H).
参考实施例62-[N-(2-烯丙氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基[-5-吡啶羧酸甲酯将5-溴水杨醛(20.1g，100mM)的DMF(50ml)溶液用碳酸钾(20.7g，150mM)和烯丙基溴(12.7g，10.5mM)处理。室温下搅拌反应18小时。将反应物分配在乙酸乙酯/水之间。有机层用水洗涤四次，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-烯丙氧基-5-溴苯甲酸，为浅黄色油(10.0g，41％)。MS(CI+)241(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.74(M， 2H)；5.37(m，2H)6.1(m，1H)；7.20(d，J＝9Hz，1H)；7.76(m， 2H)； 10.3(s，1H).
将2-烯丙氧基-5-溴苯甲醛(5.27g，21.9mM)溶液用硼氢化钠(0.415g，10.9mM)处理。室温搅拌反应2.5小时，加水，减压蒸除溶剂。酸化残留物至pH1，随后用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到2-烯丙氧基-5-溴苯甲醇(5.12g，96％)，为白色固体。
MS(EI+)；242(M+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ4.5(s，2H)；4.55(m，2H)；5.15(bs，1H)；5.3(m，2H)6.02(m，1H)；6.9(d，J＝9Hz，1H)；7.35(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)7.47(d，J＝2Hz，1H).
将2-烯丙氧基-5-溴苯甲醇(5.12g，21.1mM)的二氯甲烷(25mL)溶液用三苯膦(6.15g，23.5mM)和四溴化碳(8.67g，26.13mM)处理。室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，如此得到的2-烯丙氧基-5-溴苄基溴无需纯化而直接用于其后步骤中。
将氢化钠(60％，0.909g，22.7mM)用己烷洗涤三次，随后悬浮在DMF(10ml)中。滴加入2-乙基氨基-5-吡啶羧酸甲酯(4.02g，22.3mM)溶液，并在室温下搅拌反应1小时。尔后加入2-烯丙氧基-5-溴苄基溴(21.1)溶液并于室温下搅拌反应23小时。加水骤冷终止反应，用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤三次，干燥(硫酸镁)并蒸发。色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)得到2-[N-(2-烯丙氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸甲酯，为暗黄色油，该产物无需进一步纯化而直接用于下步反应中。
参考实施例72-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基[吡啶-5-羧酸甲酯用乙胺(70％水溶液，500ml)处理6-氯烟酸(100g，0.63mol)。在高压釜内密封反应物并加热至170℃反应6小时。蒸发反应混合物，用浓盐酸不完全中和并用冰乙酸调节pH至5。滤出固体产物并真空干燥18小时，得到6-(乙基氨基)烟酸(87.8g，84％)。
MS(CI+)＝167(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；6.45(d，J＝9Hz，1H)；7.25(brt，1H)；7.78(dd，J＝2.9Hz，1H)8.54(d，J＝2Hz，1H)11.6(brs，1H).
将6-(乙基氨基)烟酸(50g，0.3mol)在甲醇(500ml)中的悬浮液用浓硫酸(30ml)处理。加热回流反应18小时，然后蒸发反应混合物，倾入冰水(1L)中壁挂用脑固体碳酸氢钠调节至pH8(起泡)。含水混合物用乙酸乙酯(3×300ml)提取并合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到6-(乙基氨基)烟酸甲酯，为灰白色固体(45.5g，84％)。
MS(CI+)181(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；6.46(d，J＝9Hz，1H)；7.39(brt，1H)；7.80(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.56(d，J＝3Hz，1H).
将5-溴水杨醛(12.0g，59.7mmol)的DMF(50ml)溶液用碳酸钾(16.5g，120mmol)和苄基溴(11.2g，65.6mmol)处理。室温搅拌反应18小时，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用HCl(0.05M)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸发，并将残留物用己烷/乙醚研制。滤出产物，得到2-苄氧基-5-溴苯甲醛，为白色固体(15.8g，90％)，m.p.70-72℃。
MS(CI+)291(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)；7.5(m，6H)；7.9(m，2H)；10.41(s，1H).
用2.6g(68.8mmol)硼氢化钠处理2-苄氧基-5-溴苯甲醛(14.5g，50.2mmol)的无水乙醇(250ml)溶液，搅拌反应并将反应温度缓慢升至33℃。1小时后，蒸发反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯中并倾入到冰水(200ml)和1N HCl(25ml)混合物中。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到2-苄氧基-5-溴苯甲醇，为浅黄色油(14.85g，定量)。
MS(CI+)292(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.52(d，J＝5Hz，2H)；5.12(s，2H)；5.17(t，J＝5Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.4(m，6H)；7.5(d，2H，1H).
将2-苄氧基-5-溴苯甲醇(14.75g，50.2mmol)的无水乙醚(150ml)溶液冷却至4℃。滴加入PBr3(13.68g，50mmol)的无水乙醚(40ml)溶液，期间保持温度低于10℃。随后将反应温热至室温并再搅拌1小时。反应物通过硅胶(200g)过滤。用乙醚洗涤硅胶以洗脱出所有产物。滤液用水(1×150ml)、碳酸氢钠水溶液(1×150ml)和盐水(1×150ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到2-苄氧基-5-溴苄基溴，为浅黄色油(15.2g，85％)，放置后结晶。
MS(EI+)354(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ84.65(s，2H)；5.2(s，2H)；7.05(d，J＝9Hz，1H). 7.4(m，6H)；7.66(d，J＝3Hz，1H).
将6-乙基氨基烟酸甲酯(15.2g，84.4mmol)的DMF(50ml)溶液冷却至0℃并用氢化钠(60％，75mmol)处理。搅拌反应1小时，加入2-苄氧基-5-溴苄基溴(25g，70.2mmol)的DMF(50ml)溶液。温热反应至室温并搅拌18小时。加水骤冷终止反应，用乙酸乙酯提取(三次)。合并有机层，用水和盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(22.7g，71％)。
MS(CI+)；455/457(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.5(q.J＝7Hz.2H)；3.78(s.3H)；4.77(s，2H)；5.18(s.2H)；6.65(d.J＝9Hz.1H)；7.08(m.2H)；7.4(m，6H).7.9(dd.J＝2.9Hz，1H)；8.62(d.1H).
将2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5羧酸甲酯(10.0g，22mM)的二氯甲烷(150ml)溶液用三氯化硼二甲硫复合物(40ml，2M，80mM)处理。室温搅拌反应48小时。加入碳酸氢钠饱和溶液并分层。水层用二氯甲烷洗涤。合并有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到灰白色固体。层析灰白色固体(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(6.02g，75％)。
MS(CI+)365(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.66(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；7.2(dd，J＝2.9Hz。
JH)；7.93(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.64(d，J＝2Hz，1H)；10.13(s，1H).
参考实施例82-[(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基[吡啶-5-甲酰胺(实施例4)(1.0g，2.85mmol)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，随后在室温下将此搅拌溶液用吡啶(0.46ml，0.46g，5.7mmol)和三氟乙酸酐(0.9ml，1.35g。6.4mmol)处理(反应轻微放热)。溶液颜色变成黄色，将固体溶于THF。使溶液在室温下放置过夜，然后再加入吡啶(0.46ml，5.7mmol)和TFAA(0.90ml，6.4mmol)，随后再将反应放置过夜。蒸发混合物至少量体积，加入碳酸氢钠饱和溶液并将混合物在室温下搅拌30分钟，蒸发至少量体积，滤出所形成的白色沉淀，水洗并风干，得到2-[N-(5-溴-2羟基苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶，为白色固体(1.0g，100％)。
MS(CI+)332，334(M+H)+将上步得到的氰基化合物(0.52g，1.56mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中先与碳酸钾(650mg，4.7mmol)反应，随后与2，3-二氯-1-丙烯(0.32ml，384mg，3.47mmol)反应。室温搅拌混合物过夜，尔后蒸发至干。将残留物预吸附到硅胶(1.5g)上，然后通过MPLC纯化，得到标题化合物，为白色胶状物(0.4g，63％)。
MS(ESP+)406，408(M+H)+.
参考实施例96-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸正丁酯将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸正丁酯(参考实施例11)(0.28g，0.69mmol)在DMF(4ml)中用碳酸钾(2.05mmol)和2，3-二氯丙-1-烯(168mg，140μl，1.4mmol)依次处理，随后室温搅拌反应过周末。蒸发反应混合物至干，将残留物预吸附到硅胶(1.5g)上，通过MPLC纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(0.24g，72％)。
MS(Cl+)482，484(M+H)+参考实施例102-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-甲酰胺(实施例4)(1.93g，5.5mmol)悬浮在THF(30ml)中，随后在室温及搅拌下依次用吡啶(1.15g，14.25mmol，1.15ml)和三氟乙酸酐(3.4g，16mmol)处理。白色固体溶解并伴有轻微放热。将所形成的溶液在室温下放置过夜，然后蒸发混合物至少量体积，加入碳酸氢钠饱和水溶液并室温搅拌混合物30分钟。再次蒸发混合物至少量体积并滤出所沉淀的白色固体，水洗并抽干(1.68g)。通过硅胶MPLC法纯化此固体，得到2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶，为白色固体(1.15g，63％)。
MS(CI+)332，334(M+H)+将上步所得的氰基化合物(0.52g，1.56mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中用碳酸钾(0.65g，4.7mmol)和3-氯-2-甲基丙-1-烯依次处理，并于室温下搅拌48小时。蒸发混合物至干，残留物直接加到硅胶上通过MPLC纯化，得到2-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(0.45g，75％)，其后将其结晶。
MS(ESP+)386，388(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.76(bs，3H)；3.68(bq，2H)；4.53(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.06(s，1H)；7.0(d，1H)；7.18(m，2H)7.4(dd，1H)7.83(d，1H).
参考实施例116-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯将6-氯哒嗪-3-甲酰胺(参考实施例13，1至3段)(28.5g，0.18mol)在甲醇(200ml)中的悬浮液用乙胺水溶液(70％溶液，77ml)处理。加热回流反应3.5小时。随后冷却反应至室温并放置过夜。滤出沉淀，用少量水洗涤，干燥，得到6-(乙基氨基)哒嗪-3-甲酰胺，为粉红色固体(8.9g)。[蒸发滤液至少量体积，用冷水(100ml)稀释，有更多希望的固体被滤出，水洗并干燥(12.8g)，总收率(21.7g，72％)]。
将6-(乙基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21.7g，0.131mol)在正丁醇(109ml)和BF3.Et2O(54ml)中的溶液在空气冷凝器(容许蒸发乙醚)存在下于120℃下加热18小时。减压蒸发反应物，将残留物溶于冰水(400ml)中，在搅拌下用固体碳酸氢钠中和。油状沉淀物用含50ml甲醇的二氯甲烷(250ml)提取。用硫酸镁干燥提取液并真空蒸发，得到稍具粘性的固体，用乙酸乙酯(-250ml)重结晶，得到6-(乙基氨基)哒嗪-3-羧酸丁酯，为灰白色固体(22.0g，75％)。
将上步得到的丁基酯(21g，0.094mol)的乙酸(400ml)悬浮液用4-溴苯酚(65.5g，0.378mol)和仲甲醛(3.15g，0.105mol)处理。将反应在100℃加热4.5小时，再加入一份仲甲醛(6.3g，0.21mol)，于100℃加热反应16小时。蒸发所形成的有色反应物，得到黑色油。色谱纯化(洗脱剂乙醚/己烷)，得到快速洗脱出的物质，为棕色油。将此油溶于乙酸乙酯(～70ml)，于室温下放置过夜，得到白色固体沉淀，过滤并用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯产物(12.3g，32％)。
参考实施例126-[N-(5-溴-2-(2-氯丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例11)(0.28g，0.69mmol)在DMF(4ml)中用碳酸钾(0.28g，2.05mmol)和2，3-二氯-1-丙烯(168mg，140μl，1.4mmol)依次处理，室温搅拌混合物过周末。真空蒸发混合物至干，残留物预吸附到1.5g硅胶上，通过MPLC纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(0.24g，72％)。
MS(CI+)482，484(M+H)+参考实施例136-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1基氧基)苄基)-N乙基氨基]哒嗪-3-氰基哒嗪1.将6-氧代-1，6-二氢化哒嗪-3-羧酸(117.24g，)[参考英国专利856,409]，乙酸正丁酯(293ml)，正丁醇(410ml)和浓硫酸(5.9ml)的混合物加热回流1小时。蒸除溶剂，残留物用乙酸正丁酯洗涤，得到6-氧代-1，6-二氢化哒嗪-3-羧酸正丁酯(130.6g，79.6％收率)，mpt 79-80℃。
NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40(sextet，2H，J＝7.5Hz)，1.67(m，2H)，4.28(t，2H，J＝6.5Hz)，6.96(d，1H，J＝10Hz)，7.83(d，1H，J＝10Hz)，13.56(宽峰，1H).
2.向加热回流着的磷酰氯(20ml)和乙腈(40ml)混合物中加入6-氧代-1，6-二氢化哒嗪-3-羧酸正丁酯(20g)的乙腈(80ml)溶液。加热回流反应30分钟，随后冷却，然后在剧烈搅拌下加到冰冷碳酸钾(87.8g)的水(600ml)中。滤出产物，水洗并于60℃下干燥，得到6-氯哒嗪-3-羧酸正丁酯(17.5g，80％)，mpt 110-111℃。
NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，1.48(sextet，2H，J＝7.5Hz)，1.84(m，2H)，4.49(t，2H，3＝6.5Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，8.18(d，1H，J＝8.3Hz).
3.向冰浴冷却的6-氯哒嗪-3-羧酸正丁酯(40g)的甲醇(280ml)溶液中通入过量氨气。室温搅拌混合物4小时，滤出所形成的残留物，用甲醇(20ml)洗涤，干燥，得到6-氯哒嗪-3-甲酰胺(28.05g，95.5％收率)，mpt243-5℃。
NMR(DMSO-d6)δ7.96(broad，1H)，8.07(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.52(broad s，1H).
4.在30℃下，于1小时内将71.4ml苄基溴滴加到5-溴-2-羟基苯甲醛(100.5g)和碳酸钾(207.5g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(500ml)混合物中。将混合物在35-40℃搅拌3小时。35℃下，在30分钟内滴加入乙胺盐酸盐(57.1g)的甲醇(250ml)溶液，将混合物在35-40℃下搅拌3小时。随后在35-40℃下，于2小时内加入硼氢化钠(26.5g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(300ml)溶液，并将混合物于40-45℃下搅拌2小时。冷却混合物(10℃)，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用2N HCl(3,500ml)酸化。滤出所产生的沉淀，用甲苯和40-60石油醚洗涤，于60℃真空干燥。残留物按下所述纯化在乙腈(140ml)和甲苯(700ml)的混合物中于80℃下搅拌30分钟，冷却至10℃，滤出产物，得到N-乙基，N-(2-苄氧基-5-溴苄基)胺盐酸盐(13.6g，76.7％收率)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，J＝7.3Hz)，2.97(q，2H，J＝7.3Hz)，4.13(s，2H)，5.20(s，2H)，7.15(d，1H.J＝8.3Hz)，7.22-7.60(m，6H)，7.70(d，1H，J＝2.5Hz)，8.68(broad s，1H).
5.将N-乙基-N-(2-苄氧基-5-溴苄基)胺盐酸盐(87g)，6-氯哒嗪-3-甲酰胺(35g)和碳酸氢钠(41g)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于115℃下加热24小时，冷却至20℃，在剧烈搅拌下加入水(1100ml)，利用外部冷却维持温度低于30℃。加入乙酸乙酯(725ml)，于20℃下搅拌混合物2小时。滤出沉淀，用40-60石油醚洗涤，于65℃下真空干燥，得到6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基[哒嗪-3-甲酰胺(83g，84.7％收率)，mpt 171-172℃。
NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，3.66(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66(q，2H，J＝7.0Hz)4.85(s，2H)，5.19(s，2H)，7.07-7.16(m，3H)。7.30-7.51(m，7H)，7.79(d，1H，J＝9Hz)，8.10(宽峰，1H).
6.将6-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(3.24g，7.3mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液用三氯化硼二甲硫复合物(18.5ml，2M溶液)的二氯甲烷(37mmol)溶液处理，并室温搅拌溶液6天。混合物用过量碳酸氢钠水溶液小心处理，至pH值大约为9。加入二氯甲烷，将有机层与水层分离开，用二氯甲烷洗涤水层。合并的有机提取液然后用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到粘性固体。将固体用乙醚(30ml)和甲醇(3ml)处理，并在室温下放置过夜。过滤所产生的固体，用乙醚洗涤，吸干，得到6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(1.34g，52％)。
将上步所得苯酚(1.73g，4.9mmol)在THF(30ml)中用吡啶(0.82ml，0.82g，10.2mmol)和三氟乙酸酐(1.61ml，2.42g，11.5mmol)依次处理。混合物变成暗绿色并在室温下放置过夜。然后蒸发混合物成胶状物，用过量碳酸氢钠水溶液处理并室温下搅拌大约30分钟。滤出所产生的红色固体，水洗，吸干(1.8g)并通过MPLC纯化，得到6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪，为白色固体(0.87g，53％)。
MS(ESP+)333，335(M+H)+将上步产物(0.52g，1.56mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中用碳酸钾(0.65g，4.7mmol)和3-氯-2-甲基丙烯(340μl，314mg，3.47mmol)依次处理，并室温搅拌过夜。
然后真空蒸发混合物，将残留物预吸附到硅胶上进行MPLC纯化，得到6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪。
MS(ESP+)387，389(M+H)+参考实施例146-[N-(5-溴-2-(环己-2-烯基氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3氰基哒嗪采用与参考实施例13所述类似的方法，使用3-溴环己烯代替3-氯-2-甲基丙烯来制备标题化合物，得到浅黄色胶状物(97％)。
MS(ESP+)413，415(M+H)+.
参考实施例156-[N-(5-溴-2-烯丙氧基苄基)-N-乙基氨基[哒嗪-3-羧酸乙酯采用与参考实施例3所述类似的方法，由6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例8)制备标题化合物。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.33(t，3H)；3.69(q，2H)4.84(q，2H)；4.62(bd，2H)；4 84(s，2H)；5.27(m，1H)；5.91(m，1H)；6.04(m，1H)7.00(d，1H)；7.1(m，2H)；7.4(dd，1H)；7.83(d，1H).
参考实施例16N-乙基-5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄胺将5-氯水杨醛(25.0g，0.16mol)，无水碳酸钾(70.0g，0.5mol)，甲代烯丙基溴(27.0ml，0.27mol)和N-甲基吡咯烷酮(250ml)的混合物在有回流冷凝器存在下于60-70℃下搅拌回流16小时。冷却混合物至20℃，用乙胺盐酸盐(40.0g，0.49mol)在200ml甲醇中的溶液小心处理(有泡沫产生)。完全加完之后，在20℃下搅拌混合物1小时，然后用硼氢化钠(4.6g，0.12mol)和少量用于减少起泡的等份(-1.0ml)乙醚分批处理。将混合物于20℃搅拌1小时，并小心加入6N HCL(200ml)分解硼-胺复合物，如有必要，此分解在冷却下进行。将混合物于20℃搅拌1小时，然后用2N NaOH碱化至pH10并用二氯甲烷(3×250ml)提取。合并的有机提取液用水(3×250ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕色油。将该油溶于异丙醇(200ml)，在搅拌下加入浓盐酸(36％w/v，10ml)，将溶液在5℃搅拌2小时，滤出所形成的白色针状结晶，用异丙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(18.0g，41％)。
M.p.135-136℃MS(CI+)240/242(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝6Hz，3H)，1.80(s，3H)，2.93(q，J＝6Hz，2H)，4.07(s，2H)；4.54(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8H.，J＝2Hz，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，9.47(s，2H).
元素分析计算值％C，56.5；H，6.9；N，5.1；Cl，25.7；实测值％C，56.7；H，6.9；N，5.0；Cl，25.5.
参考实施例17
6-[N-(5-氟-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯将6-乙基氨基哒嗪-3-羧酸丁酯(见参考实施例13中所述)(10.0g，44.8mmol)和仲甲醛(1.7g，56.6mmol)在TFA(100ml)中的混合物于50-60℃下搅拌1小时，直至形成透明溶液。冷却溶液至室温，用4-氟苯酚(5.6g，50.0mmol)处理，搅拌16小时并减压蒸发。将残留物分配在冰水(200g)和二氯甲烷(200ml)之间，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发，得到黄色胶状物。硅胶色谱纯化，用10％乙醚/二氯甲烷洗涤，得到固体，用乙醚重结晶后，得到6-[N-(5-氟-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯，为浅粉色针状结晶(2.2g)。
MS(ESP+)348(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7Hz，3H)1.27(t，J＝7Hz，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；3.72(q，J＝7Hz，2H)；4.30(t，J＝7Hz，2H)；4.77(s，2H)6.73-7.90(m，3H)；7.10(d，J＝8Hz，1H)；7.83(d，J＝8Hz，1H)9.83(s，1H).
采用与参考实施例1所述类似的方法，由6-[N-(5-氟-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯制备标题化合物(收率95％)。
NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝8Hz，3H)；1.28(t，J＝7Hz，3H)；1.50(m，2H)；1.80(m，2H)；1.85(s，3H)；3.80(q，J＝6Hz，2H)；4.40(t，2H)；4.45(s，2H)；4.85(s，2H)；5.00(s，1H)；5.10(s，1H)；6.67(d，J＝8Hz)；7.83(d，J＝8Hz，1H).
参考实施例186-[N-(5-氯-2-(环己烯-3-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯采用与参考实施例1所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例20)制备标题化合物，其中所不同的是反应混合物在50℃反应80小时，而且在用色谱法纯化时所用的洗脱剂为10％乙醚/二氯甲烷。
MS(ESP+)444/446(M+H)-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，3H)；1.15(t，3H)；1.45(m，2H)；1.70(m，5H)；1.90(m，1H)；2.04(m，2H)3.66(q，2H)；4.30(t，2H)；4.77(s，2H)；4.93(br s，1H)；5.83(dd，1H)；5.95(dt，1H)；7.05(d，1H)；7.08(d，1H)；7.1 3(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.82(d，1H).
参考实施例196-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基-3-氰基哒嗪0℃下，向6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(实施例8)(210mg，0.6mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.5ml，0.6mmol)，搅拌混合物60小时(期间随着冰熔化，温度逐渐回复至室温)。将溶液倾入2N盐酸(50ml)/冰中，产物用乙醚(200ml)提取，水(3×200ml)洗，用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到标题化合物，为棕色胶状物(260mg)，产物未进一步纯化。
参考实施例206-[N-(5-氯-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯采用与参考实施例1所述类似的方法，由6-(乙基氨基)哒嗪-3羧酸丁酯和4-氯苯酚制备标题化合物，只是其中向反应混合物中加入0.4当量三氟乙酸。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，3H))；1.17(t，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；3.7(q，2H)；4.28(t，2H)；4.75(s，2H)；6.85(d，1H)；6.97(d，1H)；7.1(m，2H)；7.82(d，1H)；10.1(bs，1H).
参考实施例21N-(2-甲氧基羰基苯基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺使用与实施例11中所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)制备标题化合物。
M.S.(ESP+)495/497(MH+).
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.24(t，3H)；1.78(s，3H)；3.73(q，2H)；3.90(s，3H)；4.55(s，2H)；4.88(s，2H)；4.97(s，1H)；5.10(s，1H)；6.97(d，1H)；7.07(d，1H)；7.22(m，3H)；7.68(td，1H)；7.97(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.83(d，1H).
参考实施例22N-(l-甲氧基羰基乙基)-6-N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺用与实施例11所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)制备标题化合物，只是标题化合物未通过柱色谱纯化。
M.S.(ESP+)447/449(MH+).
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)；1.43(d，3H)；1.78(s，3H)；3.65(s，3H)；3.71(q，2H)；4.55(m，1H)；4.56(s，2H)；4.85(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；7.00(d，1H)；7.05(d，1H)；7.16(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.82(d，1H)；8.95(d，1H).
参考实施例23N-(α-甲氧基羰基苄基)-6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺使用与实施例11中所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例19)制备标题化合物，产物通过柱色谱纯化(洗脱剂；2％iPrOH/二氯甲烷)。
MS(ESP+)509/511(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ；1.15(t，3H)；1.78(s，3H)；3.67(s，3H)；3.69(q，2H)；4.53(s，2H)；4.84(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；5.69(d，1H)；6.97(d，1H)；7.04(d，H)；7.17(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.38(m，5H)；7.83(d，1H)；9.03(d，1H).
参考实施例24N-乙基5-氯-2-烯丙氧基苄胺标题化合物采用类似参考实施例16的方法制备，只是其中使用二甲基甲酰胺作为溶剂，并使用烯丙基溴作为烷基化剂替代甲代烯丙基氯。而且产物以游离碱(非盐酸盐)形式分离得到(14.8g，67％)。
MS(CI+)226/228(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ；1.04(t，3H)；2.57(q，2H)；3.68(s，2H)；4.58(m，2H)；5.29(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；5.40(dd，J＝16Hz，2Hz，1H)；6.04(m，1H)；6.95(d，J＝8Hz，1H)；7.19(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；7.38(d，J＝2Hz，1H).
参考实施例254-甲基噻唑-5-基磺酰胺将2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺(100mg)溶于水合肼(1.1ml)中，并于室温下搅拌2小时。加入20ml水，随后用乙酸乙酯(5×50ml)提取混合物。蒸发合并的有机液，与甲苯共沸蒸馏，并通过MPLC纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺，为蜡状固体(170mg，46％)。
MS192(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ2.3(s，3H)；7.25(brs，2H)；7.4(brs，2H).
30分钟内，将上面所得的2-氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺(150mg，0.78mmol)的THF(5.5ml)中的溶液加到加热回流着的亚硝酸戊酯(0.23ml，1.56mmol)溶液中。加热回流混合物3小时，随后再加入一份亚硝酸戊酯(0.5ml)并将反应混合物进一步加热16小时。冷却混合物并蒸发至干，残留物通过MPLC纯化(5-10％乙醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为浅棕色蜡状固体(40mg，29％)。
MS179(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ；2.6(s，3H)；7.8(d，2H)；9.1(brs，1H).
参考实施例266-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-碳酰肼将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(实施例4)(4.3g，9.3mmol)溶于含有水合肼(17ml，330mmol)的乙醇(170ml)中，加热回流16小时。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯/水(各200ml)处理。分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)再提取。干燥(硫酸镁)合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物，为一油状物，随后放置结晶(3.66g，94％)。
MS；420(M+H)-，442(M+Na)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H)；1.56(s，3H)；3.67(q，2H)；4.85(brs，2H)；4.52(s，2H)；4.82(s，2H)；4.97(s，1H)；5.08(s，1H)；6.97(d，1H)；7.1(m，2H)；7.37(dd，1H)；7.77(d，1H)；9.8(s，1H).
参考实施例276-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸乙酯将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(参考实施例8)(6.5g)悬浮在乙醇(30ml)中，小心地用浓硫酸(1.5ml)处理。加热回流反应过夜，随后蒸除有机溶剂。残留物分配到乙酸乙酯/水中，有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，为棕色固体(5.86g)。
M.S.(ESP)+；380(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，3H)1.33(t，3H)；3.7(q，2H)；4.35(q，2H34.76(s，2H)6.8(d，1H)；7.1(m，2H)7.26(dd，1H)；7.83(d，1H)；10.19(br s，1H)参考实施例286-[N-(5-溴-2-(丁-2-烯基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯采用与参考实施例9中所述类似的方法，由6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯制备标题化合物(2∶1 E.Z混合物)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，3H)1.15(t，3H)；1.4(m，2H)；1.7(bm，5H)；3.69(q，2H)；4.3(t，2H)4.52和4.66(2d，共2H)；4.81(s，2H)；5.7(m，2H)；7.0(d，1H)；7.07(d，1H)；7.13(d，1H)；7.4(dd，1H)；7.82(d，1H)。
参考实施例296-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基哒嗪-3-羧酸乙酯氩气氛下，将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例2，化合物15)(2.1g，5.2mmol)和羰基二咪唑(1.0g，5.9mmol)的混合物在无水THF(25ml)中于40-50℃下搅拌1小时。将所得溶液加到烯醇镁[由丙二酸乙酯钾(1.1g，6.5mmol)，三乙胺(1.2ml，8.6mmol)和无水氯化镁(0.7g，7.4mmol)在乙腈(40ml)中的混合物通过在氩气氛中于20-25℃下搅拌2小时制得]溶液内。
混合物在25℃下搅拌16小时，随后回流30分钟，冷却并减压蒸发。残留物分配到二氯甲烷(10ml)和2N HCl(100ml)之中。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并通过硅胶板过滤，用乙醚冲洗。蒸发合并的滤液，得到标题化合物，为无色胶状物(1.2g)。
权利要求
1.式I化合物或其化学上可能的-NR2的N-氧化物；或化学上可能的含硫环的S-氧化物；或它们的可药用盐或可在体内水解的酯或酰胺
其中A为任选取代的下述基团苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少两个相邻环碳原子的噻二唑基；其条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OD基团在环碳原子上的位置彼此处于1，2关系，而且位于-OD连接基邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代；B为任选取代的下述基团苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基；R1在B环上的位置与-CH(R3)N(R2)-连接基处于1，3或1，4-关系，并且为羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，异羟肟酸，磺酸，或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-C6烷基，以及Ra1为氢，C1-C6烷基(被卤素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，5-或6-元杂环基，或5-或6-元杂芳基，或者Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸残基或其酯；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基(被卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元杂环基，5-或6-元杂芳基或苯基；其中Ra1中的任一杂环基或杂芳基任选地被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，杂环基或杂芳基均任选地被下述基团取代卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基(p为0，1或2)，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰基氨基；或者R1为式-SO2N(Rc)Rc1基团，其中Rc为氢或C1-4烷基，而Rc1为氢或C1-4烷基；或者R1为式(IA)，(IB)或(IC)基团
其中X为CH或氮，Y为氧或硫，Y’为氧或NRd，以及Z为CH2，NRd或氧，其条件是环氧原子数不超过1个，而且至少有两个环杂原子，并且其中的Rd为氢或C1-4烷基；R2为氢；C1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代；C2-6链烯基(条件是双键不位于1-位上)；C2-6炔基(条件是三键不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3为氢，甲基或乙基；D为氢，任选取代的5-7元含有一个双键的碳环，被任选取代的5-7元含有一个双键的碳环取代的C1-3烷基，或者D为式-(CH2)nCH(R4)C(R5)＝C(R6)R7基团，其中R4为氢，甲基或乙基；R5为氢，甲基，溴，氯，氟或三氟甲基；R6为氢，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；R7为氢，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；n为0或1；其中不包括下述化合物4-[5-羧基-2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，5-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，3-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酰胺，3-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，4-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸和4-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸。
2.根据权利要求1的化合物，其中A为可任选取代的苯基。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中R3为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为氢，甲基，乙基或丙基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中B为可任选取代的下述基团吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，哒嗪基或噁唑基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为羧基，氨基甲酰基或四唑基，或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-6烷基，Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，1-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1为式-CONHSO2Rh基团，其中Rb为任选取代的C1-6烷基，苯基或5-或6-元杂芳基。
7.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为羧基，四唑或式-CONHRa1基团，其中Ra1为吡啶基甲基或羟基任选取代的C1-4烷基，或为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-4烷基，3，5-二甲基异噁唑-4-基或5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中A被下述基团取代卤素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C1-4烷酰基氨基，C1-6烷基S(O)p-，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，C1-6烷酰基，C1-4烷氧基亚氨基C1-4烷基或羟基亚氨基C1-4烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中B被下述基团取代卤素、三氟甲基、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、硝基、羟基、C-6烷氧基或氰基，或者B为未取代的(与式(I)中所述的不同)。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中D为氢。
11.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中D为含有一个双键的5-6元碳环(任选地被甲基取代)，被含一个双键的5-6元碳环(该碳环任选地被甲基取代)取代的甲基，或为式-CH2C(R5)＝C(R6)R7基团，其中R5，R6和R7的定义同权利要求1。
12.根据权利要求1的化合物，所述化合物为实施例1至38中任一个的化合物或它们的可药用盐。
13.一种药物组合物，其中包括权利要求1至12中任一项的化合物和可药用载体。
14.一种解除疼痛的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量权利要求1中所述的式(I)化合物。
15.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括脱保护式(III)化合物
其中R9为权利要求1中所定义的R1或被护的R1，R10为权利要求1中所定义的R2或被护的R2，R3，n，A，B和D的定义同权利要求1，任何任选存在的取代基都可任选地被保护，而且至少存在一个保护基；随后如果需要i)形成可药用盐；ii)形成在体内可水解的酯或酰胺；iii)将一种任选的取代基转化成另一种任选的取代基。
16.制备权利要求1的化合物或权利要求15所述的式(III)化合物的方法，该方法包括a)当B为活化杂环且R10为氢或C1-6烷基时，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应
或b)将式(VI)化合物与式(VII)化合物反应
或c)将式(VIII)化合物中的X2转化成R9
或d)当R10不为氢时，使式R10X3化合物与式(IX)化合物反应
或e)使式(X)化合物与式(XI)化合物反应
或f)使式(XII)化合物与式(XVIII)化合物反应
或g)使式(XIV)化合物与式(XV)化合物反应
其中R3，R9，R10，A，B，D和n的定义同权利要求15；X和X1为离去基团，X2为R9的前体，X3为离去基团，X4为可除去的活化基团，X5为离去基团，X6为活化基团以及X7为卤素或活化的羟基基团；随后如果需要，则i)除去任何保护基；ii)形成可药用盐；iii)形成在体内可水解的酯或酰胺；iv)将任选的取代基转化成另外的任选取代基。
17.权利要求15所述的式(III)化合物。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ化合物和其化学上可能的－NR
文档编号C07D213/80GK1193966SQ9619639
公开日1998年9月23日 申请日期1996年6月17日 优先权日1995年6月20日
发明者G·A·布雷奥特 申请人:曾尼卡有限公司