专利名称：六氢噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－二酮的制造方法
技术领域：
本发明涉及六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮类的制备方法。更具体说，本发明涉及用作制备生物素(维生素H)中间体的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法。
至今为止，以六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮作为原料制备六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的如下的方法是已知的。
1．一种方法是如《Helvetica化学学报》(Helvetica ChimicaActa),53,991-999(1970)中叙述的让六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫代乙酸碱金属盐反应；2．一种方法是如在特许公报昭62-7196中公开的让六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫代酰胺反应；3．一种方法是如在特许公报昭51-17557中公开的让六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢碱金属盐反应；4．一种方法是如在特许公开公报平8-217779中公开的让六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与O-烷基黄原酸的碱金属盐反应。
然而，第一种方法需要等化学当量的昂贵的硫代乙酸碱金属盐，第二种方法也需要昂贵的硫代酰胺，而且产率不令人满意。第三种和第四种方法在产率上也都不令人满意。
本发明的目的是提供一种在工业上具有优势的制备如下式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的方法。
本发明人经过深入细致的研究解决了上述的问题。作为结果，他们发现了在工业上具有优势的制备作为生物素的重要中间体的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的方法，他们实现了本发明。
本发明的一个目的是提供制备式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的方法
其中，R相同或不同，表示低级烷基、烯基、芳基或芳基烷基，所有这些基团都可以被取代，该方法包括在碱性化合物和硫存在下，让如式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应，
其中R相同并如前面所定义。
首先，将叙述如上所定义的式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法。该方法包括在碱性化合物和硫存在下，让如式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应。
在式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮和式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮中，R相同或不同，表示低级烷基、烯基、芳基或芳基烷基，所有这些基团都可以被取代。
该低级烷基和烯基可以被选自下面的至少一个基团取代(C1-C3)烷氧基、硝基和卤素原子(比如氟、氯、溴、碘)。低级烷基的特定例子包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。烯基的例子包括烯丙基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
该芳基和芳基烷基可以被选自下面的至少一个基团取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基和卤原子(氟、氯、溴、碘)。可以被取代的芳基的例子包括苯基、甲氧基苯基、硝基苯基和甲苯基。可以被取代的芳基烷基包括苄基、甲氧基苄基、溴苄基、硝基苄基、甲基苄基和苯乙基。
在这些基团当中，优选使用苄基、甲氧基苄基和烯丙基。
式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮可以是光学活性的或者是外消旋的。
一般把六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、碱性化合物和硫加入到溶剂中，加热得到的混合物，同时向溶液中吹入硫化氢。对于上面来说，加料(吹入)的方式和顺序等并没有限制，可以适当地变化。
在反应中使用的溶剂的例子包括质子惰性的极性酰胺类溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮；质子惰性极性溶剂，如二甲基亚砜和环丁砜；包括聚乙二醇的二醇类及其单醚和二醚，比如乙二醇、2-甲氧基乙醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇单甲醚、三乙二醇二甲醚；碱性溶剂，比如N-甲基吗啉、二异丙基胺、三异丙基胺、三正丁基胺、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、喹啉、异喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯和它们的混合物。
特别优选使用聚乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、二乙二醇单甲醚。
虽然溶剂的数量不特别受限制，但是从容积效率和经济的观点出发，一般每重量份的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮合大约0.1-20重量份，优选1-3重量份的溶剂。
在上面的反应中使用的碱性化合物的例子包括羧酸碱金属盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、苯甲酸盐和碱金属的氢氧化物，比如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠；有机碱，如三乙基胺、三乙醇胺、二异丙基胺、二异丁基胺、哌啶、吡咯烷酮、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺。其中特别优选醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和二异丙基胺。
碱性化合物的用量一般是每摩尔六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用0.01-10摩尔，优选0.2-1摩尔的碱。
商品粉末硫一般被用作硫，可以使用结晶硫，最好是研磨的结晶硫。硫的使用量一般是每摩尔六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用大约0.1-20摩尔，优选大约0.1-1.2摩尔的硫。
硫化氢的使用量一般是每摩尔六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用大约0.5-15摩尔，优选大约1-2摩尔的硫化氢。
六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢的反应一般在大约50-150℃，优选在大约80-110℃下进行。
在反应完成以后，可以对反应溶液进行后处理，得到式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮。在此反应中，式(3)的二聚化合物也可以与式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮一起形成，式中R如上面所定义，n是1-5的整数。式(3)的二聚化合物可以通过还原反应转化为式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮
在酸性条件下，使用金属如锡、锌、铁等的粉进行还原反应。比如，通过在六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应的阶段得到的反应溶液中加入金属和酸，以改进反应产率和得到高质量的所需化合物。
另外，可以使用过度金属催化剂如钯、铂或镍进行加氢来进行还原反应。优选在酸性条件下使用锌粉或铁粉来进行还原反应。
在还原反应中使用的金属可以是锌粉、铁粉等。金属的数量一般是每摩尔六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用大约0.1-5摩尔，优选大约0.5-2摩尔的金属。
在上述还原反应中使用的酸的例子包括无机酸水溶液如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的水溶液。酸的用量一般是每摩尔六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用大约0.3-15摩尔，优选1.5-6摩尔酸。
还原反应一般在大约0-100℃，优选在大约25-70℃的范围进行。
按照本发明的方法，用作制备生物素中间体的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮可以使用廉价的原料，以满意的产率，以工业是具有的优势而得到。
下面的实施例进一步详细地说明本发明，但不对本发明的范围构成限制。实施例1在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、0.90g醋酸钠、0.29g硫和8.41g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌7小时，同时以10mL/min的速率吹入6.66g硫化氢。根据硫化氢的吹入量和回收量之差计算的硫化氢消耗量为顺式1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的1.2当量。在将反应混合物冷却至室温后，向混合物中加入33.3g甲苯和17.8g水，然后再向混合物中加入1.5g锌粉，同时在室温下搅拌。在室温下滴加7.4g35％的盐酸之后，将得到的混合物在45℃下搅拌3小时，在60℃下再搅拌3小时。除去水层分离混合物，得到油层，将其进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为5.59g(百分产率93％)。实施例2在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、0.90g醋酸钠、0.29g硫和8.41g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌3小时，同时以10mL/min的速率吹入3.01g硫化氢。然后停止吹入硫化氢，在该温度下搅拌得到的混合物4小时。根据硫化氢的吹入量和回收量之差计算的硫化氢消耗量为顺式1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的1.2当量。在用锌粉进行还原反应和用与实施例1相同的方法进行后处理之后，将油层进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为5.71g(百分产率94％)。实施例3在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、0.43g氢氧化钠、0.29g硫和8.41g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌7小时，同时以10mL/min的速率吹入6.66g硫化氢。在此之后，将得到的混合物用锌粉进行还原反应和用与实施例1相同的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为5.71g(百分产率94％)。实施例4在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、1.10g二异丙基胺、0.29g硫和8.41g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到100℃以后，在该温度下搅拌7小时，同时以10-30mL/min的速率吹入9.40g硫化氢。在此之后，将得到的混合物用锌粉进行还原反应和用与实施例1相同的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为5.55g(百分产率92％)。实施例5在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、0.75g醋酸钾、0.29g硫和8.41g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到100℃以后，在该温度下搅拌7小时，同时以10-30mL/min的速率吹入9.40g硫化氢。在此之后，将得到的混合物用锌粉进行还原反应和用与实施例1相同的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为5.46g(百分产率90％)。实施例6在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、0.43g氢氧化钠、0.29g硫和8.41g聚乙二醇和4.20g的1,2-二甲氧基乙烷的混合物加热到100℃以后，在该温度下搅拌7小时，同时以10-30mL/min的速率吹入9.40g硫化氢。在此之后，将得到的混合物用锌粉进行还原反应和用与实施例1相同的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为4.92g(百分产率81％)。实施例7在将5.76g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、0.90g醋酸钠、0.29g硫、4.20g聚乙二醇(平均分子量600)和4.20g1,2-二甲氧基乙烷的混合物加热到100℃以后，在该温度下搅拌7小时，同时以10-30mL/min的速率吹入9.40g硫化氢。在此之后，将得到的混合物用锌粉进行还原反应和用与实施例1相同的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为5.49g(百分产率91％)。实施例8在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、5.04g醋酸钠、1.63g硫和47.10g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入4.09g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物4.5小时。在将反应混合物冷却到室温后，向混合物中加入186.34g甲苯和100.67g水，再在室温下向混合物中加入8.14g锌粉，同时在室温下搅拌。在同样的温度下滴加39.73g35％的盐酸之后，在45℃下搅拌得到的混合物6小时。除去水层分离混合物得到的油层，将其进行液相色谱分析。顺式1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为31.70g(百分产率94％)。实施例9在将38.68g的(+)-顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、6.04g醋酸钠、2.49g硫和47.56g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入4.50g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物5小时。在将反应混合物冷却到室温后，向混合物中加入173.61g甲苯和99.70g水，再在室温下向混合物中加入8.25g锌粉，同时在室温下搅拌。在同样的温度下滴加54.90g35％的盐酸之后，在45℃下搅拌得到的混合物8小时。除去水层分离混合物得到的油层，将其浓缩得到产物。用2-丙醇和水进行重结晶，得到(+)-顺式-1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮。产量为36.96g(百分产率91％)。熔点是126℃,[α]D20是90°(C=1.0；氯仿)实施例10在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、5.04g醋酸钠、2.08g硫和47.56gN,N-二甲基甲酰胺的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物5.5小时。在将反应混合物冷却到室温后，向混合物中加入173.61g甲苯和99.70g水，再在室温下向混合物中加入8.71g锌粉，同时在室温下搅拌。在室温下滴加45.75g35％的盐酸之后，在45℃下搅拌得到的混合物5小时，再在60℃下搅拌3小时。除去水层分离混合物得到的油层，将其进行液相色谱分析。顺式-1,3二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为30.86g(百分产率92％)。实施例11在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、5.04g醋酸钠、2.08g硫和47.56gN,N-二甲基乙酰胺的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物5.5小时。在此之后，用锌粉对得到的混合物进行还原反应，在如实施例10中所述的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为30.46g(百分产率90％)。实施例12在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、5.04g醋酸钠、2.08g硫和47.56g3-二甲基-2-咪唑酮的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物5.5小时。在此之后，用锌粉对得到的混合物进行还原反应，在如实施例10中所述的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为32.12g(百分产率94％)。实施例13在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、5.04g醋酸钠、2.08g硫和47.56gN-甲基-2-吡咯烷酮的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物4.5小时。在用锌粉进行还原反应，再如实施例10中所述的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为30.29g(百分产率90％)。实施例14在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、5.04g醋酸钠、2.08g硫和47.56g二乙二醇单甲醚的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物5.5小时。在此之后，在用锌粉对得到的混合物进行还原反应，再如实施例10中所述的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为29.78g(百分产率88％)。实施例15在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、4.05氢氧化钾(纯度85％)、2.08g硫和47.56g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物3.5小时。在此之后，用锌粉对得到的混合物进行还原反应，再如实施例10中所述的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为31.51g(百分产率93％)。实施例16在将32.24g的顺式-1,3-二苄基六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮、7.75g异丁酸钾、2.08g硫和47.56g聚乙二醇(平均分子量600)的混合物加热到90℃以后，在该温度下搅拌4.5小时，同时以10mL/min的速率吹入3.75g硫化氢。停止吹入硫化氢，并在该温度下搅拌得到的混合物3.5小时。在此之后，用锌粉对得到的混合物进行还原反应，再如实施例1中所述的方法进行后处理之后，将得到的油层进行液相色谱分析。顺式-1,3-二苄基六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的净产量为30.93g(百分产率91％)。
权利要求
1．制备式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的方法
其中，R相同或不同，表示低级烷基、烯基、芳基或芳基烷基，所有这些基团都可以被取代，该方法包括在碱性化合物和硫存在下，让如式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应，
其中R相同并如前面所定义。
2．制备如权利要求1所定义的式(1)的六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的方法，该方法包括如下的步骤在碱性化合物和硫存在下，让如权利要求1中所定义的式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应，再将得到的混合物进行还原反应。
3．权利要求1或2的方法，其中的碱性化合物是羧酸的碱金属盐、碱金属的氢氧化物、单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。
4．权利要求1或2的方法，其中碱性化合物的用量是每摩尔式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用0.2-1摩尔碱性化合物。
5．权利要求1或2的方法，其中硫的用量是每摩尔式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮使用0.2-1.2摩尔硫。
6．权利要求1或2的方法，其中在碱性化合物和硫存在下式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应的步骤是在聚乙二醇中进行的。
7．权利要求1或2的方法，其中在碱性化合物和硫存在下式(2)的六氢呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮与硫化氢反应的步骤是在质子惰性极性酰胺类溶剂或二乙二醇单甲基醚中进行的。
8．权利要求2的方法，其中的还原反应是在酸性条件下用锌粉或铁粉进行的。
全文摘要
公开了制备式(1)的六氢噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－二酮的方法:其中,R相同或不同,表示低级烷基、烯基、芳基或芳基烷基,所有这些基团都可以被取代,该方法的特征是在碱性化合物和硫存在下,让如式(2)的六氢呋喃并[3,4－d]咪唑－2,4－二酮与硫化氢反应这一步骤,其中R相同并如前面所定义。
文档编号C07D495/04GK1212965SQ9812079
公开日1999年4月7日 申请日期1998年9月28日 优先权日1997年9月29日
发明者谷信大, 世古信三 申请人:住友化学工业株式会社