用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的5－(2－咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物的制作方法

专利名称：用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的5－(2－咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物。发现这类化合物是α-2肾上腺素能受体兴奋剂并可用于治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病。
背景技术：
在参考文献Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2肾上腺素能受体兴奋剂亚型的药理学和治疗应用”，Annual Review of Pharmacology &Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279中，揭示了有关α-2肾上腺素能受体兴奋剂的治疗适应症。
有关α肾上腺素能受体、兴奋剂和拮抗剂以及有关结构上与本发明化合物相关的化合物的一般信息，揭示在如下文献中Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，“12.1 α-肾上腺素能受体”，综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor编辑，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂”，未来的药物(Drugs of the Future)，Vol.9，No.1，(1984年1月)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“用于评价试验化合物的α1和α2-选择性的体内和体外药理过程的进一步确认(2)α-肾上腺素能受体兴奋剂”，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体活性与α-肾上腺素能受体兴奋剂和拮抗剂结合亲和性间的定量关系”，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van Zwieten，“血压正常的老鼠中外周α-1和α-2肾上腺素能受体的某些α-肾上腺素能受体兴奋剂的选择性”，药理学和实验治疗杂志(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基取代对一些标准α-肾上腺素能受体试剂的肾上腺素能受体活性的影响”，欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“α2-肾上腺素能受体部分兴奋剂可乐定(clonidine)的杂芳族类似物”，药物化学杂志，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α2-AdrenoceptorAgonists and of Related Compounds on Aggregation of.and on Adenylate CyclaseActivity in，Human Platelets”，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美国专利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。
1996年2月15日公布的Synaptic Pharmaceutical Corporation的PCT申请WO96/04270公开了一种据说适合于作为止痛剂、麻醉剂或镇静剂的苯并咪唑化合物。尽管所公开的化合物在结构上可能与本发明化合物相似，但是当治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病时，这类化合物无活性或未形成所需的特效。例如，对用于治疗据说受外周α-2肾上腺素能受体的活性调节的疾病的化合物，镇痛和麻醉活性是不合需求的副作用。例如，许多已被发现是有效的鼻减充血剂的化合物常发现有不利的副作用，如在全身有效剂量下会导致高血压和失眠。另外，其它类型的药物，如抗组胺剂(例如二苯基羟基胺)通常会产生睡意(即轻微镇静作用)。因此，需要新的药物，它们能缓解鼻塞但不会产生这些不利的副作用。
所有的受α-2肾上腺素能受体调节的疾病均有这种要求。本发明通过提供无不利副作用的选择性α-2兴奋剂来满足这种要求。
发明目的本发明的一个目的是提供可用来治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的化合物和组合物。
本发明另一个目的是提供一类新颖的化合物，它们具有预防或治疗鼻塞、中耳炎、窦炎的主要活性，而没有不利的副作用。
本发明另一个目的是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或哮喘的新化合物。
本发明另一个目的是提供用于治疗与交感神经系活性有关的疾病和失调的新颖化合物。所述疾病和失调包括良性前列腺炎肥大、心血管疾病，所述心血管疾病包括心肌局部缺血、心脏再灌注损伤、心绞痛(angina)、心律失常、心力衰竭和高血压。
本发明另一个目的是提供用于治疗眼科疾病(如眼压过高、青光眼、眼充血、结膜炎和眼色素层炎)的新颖化合物。
本发明另一个目的是提供用于治疗胃肠疾病[如腹泻、过敏性肠综合症、胃酸过多症(酸过多)和消化器官溃疡(溃疡)]的新颖化合物。
本发明另一个目的是提供用于治疗偏头痛的新颖化合物。
本发明另一个目的是提供用于治疗疼痛、药物滥用和/或戒断服药的新颖化合物。
本发明再一个目的是提供通过口服、非肠道、鼻内和/或局部给药时具有良好活性的这类化合物。
发明概述本发明涉及具有下列结构式的化合物本发明涉及具有下列结构式的化合物及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯、以及含这些新颖化合物的药物组合物，和这些化合物用于预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的用途

式I式中，a)R1是氢、C1-C3烷基或烯基、环丙基或卤素；b)R2是卤素、C1-C3烷基或烯基；c)R3是氢；C1-C3烷基、烯基或炔基；环丙基、环烯基；C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基、硫基、硝基、氰基、氨基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和卤素；d)R4是氢或C1-C3烷基；e)R5选自氢和甲基；
发明的详细描述在本文中，术语“烷基”指直链或支链的，未取代或取代的饱和烃取代基。较好的烷基包括甲基和乙基。
在本文中，术语“烯基”指直链或支链的，未取代或取代的具有一根双键的烃取代基。
在本文中，术语“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为烷基或烯基。
在本文中，术语“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为烷基或烯基。
在本文中，“烷基氨基”指具有Q-NH-结构的取代基，其中的Q为烷基或烯基。
在本文中，“二烷基氨基”指具有Q1-N(Q2)-结构的取代基，其中的各个Q各自为烷基或烯基。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。
“药学上可接受的盐”是在酸基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或在碱基团(如氨基)上形成的阴离子盐。许多这类盐是本领域中已知的，例如可参见1987年9月11日公开的国际专利公布87/05297(Johnston等人)，该专利在此引为参考。较好的阳离子盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐、碱土金属盐，如镁盐和钙盐和有机盐。较好的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。显然，这些盐可包括具有光学中心(以前没有光学中心)的加成盐。例如，可由本发明的化合物制备手性酒石酸盐，而所述定义包括这类手性盐。
本发明的化合物有足够的碱性，可以形成酸加成盐。本发明的化合物既可以是游离碱的形式，也可以是酸加成盐的形式，这两种形式都在本发明的范围内。在某些情况下，酸加成盐是更便于使用的形式。实际上，使用盐本质上等于使用活性碱。用于制备酸加成盐的酸宜包括这样的酸，即当该酸与游离碱混合时就会产生药学上可接受的盐。在药用剂量下这些盐所含的阴离子对动物体(如哺乳动物)相对无害，从而使游离碱所拥有的有益性能不会被酸阴离子的副作用所损害。
合适的酸加成盐的实例包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐(mallate)、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷基氨基磺酸盐等。然而，本发明范围内的其它合适的药学上可接受的盐是由其它无机酸和有机酸制得的盐。碱性化合物的酸加成盐可用几种方法制得。例如，可将游离碱溶解在含合适酸的醇水溶液中，然后通过蒸发溶液来分离盐。或者在有机溶剂中使游离碱与酸反应，使盐直接析出而制得。当盐难于分离时，可用第二有机溶剂沉淀或通过浓缩溶液来获得所需的盐。
虽然这些碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但是所有酸加成盐都在本发明的范围内。所有酸加成盐均是有用的游离碱形式的来源，即使该具体的盐本身仅需是中间产物。例如，当制备该盐仅是为了提纯或鉴定的目的时，或当将该盐作为中间体用于离子交换制备药学上可接受的盐时，显然这些盐是本发明的一部分。
“可生物水解的酰胺”是指易于被哺乳动物体内转化，产生本发明活性化合物的本发明化合物的酰胺。
“可生物水解的酯”是指易于被哺乳动物体内转化，从而产生本发明活性化合物的本发明化合物的酯。
本文所述的“光学异构体”、“立体异构体”、“对映体”、“非对映体”在本领域中具有公认的标准含义(参见Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。当然，加成盐可具有以前没有的光学中心。例如，用本发明的化合物可以制备手性酒石酸盐，而上述定义包括这些手性盐。本领域的普通技术人员清楚，仅公开外消旋混合物等于公开了所含的各种对映体。因此，通过公开一种等于揭示了一种以上的化合物。
本文中所用的“动物”包括“哺乳动物”，该哺乳动物包括“人”。
本领域的普通技术人员可理解，在某些本发明的化合物中存在互变异构体形式。因此，在本发明描述中，公开一种互变异构体形式等于公开了每个和所有的互变异构体。例如，当公开分子的2-亚氨基咪唑烷基形式时，虽然没有明确说明，但也应当理解该分子包括2-咪唑啉基氨基的形式。
对通式(I)化合物的具体保护形式和其它衍生物的说明并无限定性。使用其它有用的保护基团、盐的形式等也在本领域普通技术人员的能力范围内。
化合物本发明包括通式I结构的化合物。较好的化合物包括


本发明化合物的制备方法可根据美国专利5,478,858和美国专利5,541,210(均在此引为参考)所述的方法合成本发明化合物。另外，根据下面例举的合成步骤，可由硝基和氨基化合物方便地合成咪唑啉基氨基。

如其它所有的原料一样，上述硝基和氨基原料化合物是已知的，它可通过已知的方法获得或从市场上购得。例如，可通过脱水剂的存在下用酰卤等处理1，2-苯二胺，从而在2-位上插入取代基。
本领域中普通技术人员清楚，上述反应是已知的反应。另外，本领域中普通技术人员能够改变这些反应，来制备权利要求书范围内的化合物。
可以理解，有机化学领域中的普通技术人员无需进一步指导就能容易地进行操作，也就是说，进行这种操作是在本领域普通技术人员的知识和实践范围内。这些操作包括将羰基化合物还原成相应的醇，氧化、酰化、芳基取代(亲电子取代和亲核取代)、醚化、酯化和皂化等。这些操作描述在标准的教科书中，例如March，有机化学进展(Advanced Organic Chemistry)(Wiley)，Carey和Sundberg，有机化学进展Advanced Organic Chemistry(Vol.2)以及Trost和Fleming有机合成综述(Comprehensive Organic Synthesis)(6 Vol)。本领域普通技术人员可理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被掩蔽或保护的情况下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应产率。本领域普通技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域普通技术人员熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)中找到。
有机合成下列非限定性的例子详细说明本发明化合物的合成制备4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉氨基)苯并咪唑

5-氯-2，4-二硝基-间二甲苯向一个250ml的圆底烧瓶中加入浓硫酸。随后将其冷却至0℃并加入10g纯5-氯-间二甲苯。边大力搅拌边在30分钟内缓慢地加入14.35g硝酸钾固体。加料完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，搅拌后形成固体。通过吸滤分离固体，将该固体在乙醇/水中重结晶，形成9.5g灰白色固态的5-氯-2，4-二硝基-间二甲苯。用快速硅胶柱色谱法(95∶5己烷∶乙酸乙酯)进一步纯化该物质，得到6.2g 5-氯-2，4-二硝基-间二甲苯白色晶体。
5-叠氮基-2，4-二硝基-间二甲苯向一个100ml的圆底烧瓶中加入10ml N，N-二甲基甲酰胺、707mg 5-氯-2，4-二硝基间二甲苯和219mg叠氮化钠。将形成的混合物在80℃加热45分钟，随后冷却至室温并倒入冰/水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取之。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩之，得到650mg5-叠氮基-2，4-二硝基间二甲苯黄棕色固体。
4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑向一个100ml的圆底烧瓶中加入20ml 80％甲酸、650mg 5-叠氮基-2，4-二硝基间二甲苯和100mg钯-炭。将该混合物在80℃加热30分钟，冷却至室温并用硅胶填料过滤(用水洗脱)。加入28％氢氧化铵使滤液呈碱性(-pH10)，随后用乙酸乙酯(3×100)萃取之。合并的有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到410mg黄色油状的4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。
5-氨基-4，6-二甲基苯并咪唑对410mg 4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑和50mg 10％钯-炭作5ml甲醇中的多相混合物用氢(1大气压，气球)处理16小时。形成的混合物用硅藻土过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到黄色残余物。用快速色谱法在硅胶上(95∶5二氯甲烷∶甲醇)纯化该残余物，得到265g 5-氨基-4，6-二甲基苯并咪唑白色固体。
4，6-二甲基-5-异硫氰酸根合苯并咪唑向一个100ml的圆底烧瓶中加入265mg 5-氨基-4，6-二甲基苯并咪唑、20ml四氢呋喃、584mg硫羰碳酸二-2-吡啶基酯(DPT)和20mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将形成的反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入1g硅胶，形成的浆料用真空浓缩。将得到的固体加在硅胶柱的顶部，用50∶50己烷∶乙酸乙酯淋洗之，得到250mg稍含杂质的4，6-二甲基-5-异硫氰酸根合苯并咪唑灰白色固体。该产物未经进一步纯化即用于下一步。
4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑向370mg乙二胺在5ml二氯甲烷中的溶液中加入250mg不纯的4，6-二甲基-5-异硫氰酸根合苯并咪唑在5ml二氯甲烷中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌15分钟，随后旋转蒸发浓缩，得到N-(4，6-二甲基-5-苯并咪唑基)-N’-2-氨基乙基硫脲灰白色固体。将这种固体溶解在10ml甲醇中，并向得到的溶液中加入13mg乙酸汞。将得到的混合物在室温搅拌1小时，用硅胶垫过滤并浓缩，得到灰白色的固体。用快速色谱法在硅胶上(70∶30∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)纯化，得到14mg 4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑白色固体。
使用上面例举的方法，可制得前面所述的较好的化合物。
组合物本发明的另一方面是组合物，它含有安全和有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本文所用的术语“安全有效量”指在正确的医学判断范围内，主题化合物的量足以在待治疗疾病中显著诱导出正作用，但是低得足以避免严重的副作用(在合理的利益/风险比下)。主题化合物的安全有效量将根据待治疗患者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗时间、并行治疗的特征、采用的特定药学上可接受的载体等因素而变化，这些因素是参与的医师所知道的。
剂型的制备是本领域技术人员所知的。为本领域技术人员提供的例子没有限制性，因而本领域技术人员可对本发明要求的组合物作变动。
本发明的组合物宜包含大约0.0001-99％(重量)的主题化合物，更佳的包含约0.01-90％的本发明化合物。根据给药途径、被治疗者的生物利用度、剂型的溶解度或溶出性能，剂型宜含有约10-50％的主题化合物，也可含有约5-10％、约1-5％以及约0.01-1％的主题化合物。主题化合物的施药频率取决于各具体试验药物的药物动力学性质(例如生物半衰期)，这可由本领域技术人员确定。
除了主题化合物外，本发明的组合物还含有药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”指适于给予哺乳动物用药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。本文所用的术语“相容的”指组合物组分能与主题化合物相互共混而不会在常用场合下大幅度降低组合物药效的相互作用。较佳的，当采用液体剂型时，本发明的化合物可溶于组合物的组分中。当然，药学上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适用于接受治疗的哺乳动物。
作为药学上可接受的载体或其组分的一些物质的例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液。选择与主题化合物结合使用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式来确定。如果要注射主题化合物，较佳的药学上可接受的载体是含有血液相容性的悬浮剂的无菌生理盐溶液，其pH调至约7.4。
如果主题化合物的较佳的给药模式是口服，则较佳的单位剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、可咀嚼片剂等。这些单位剂型包含安全有效量的主题化合物，其宜为0.01-350毫克，更佳的约0.1-35毫克，以70公斤的人计。适于制备口服用单位剂型的药学上可接受的载体是本领域中熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可采用助流剂如二氧化硅来改善粉末混合物的流动性能。为了外观可加入着色剂如FD&C染料。对于可咀嚼片剂，增甜剂和调味剂，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷脑、薄荷、和水果调味剂是有用的佐剂。胶囊剂通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于次级因素，如口味、成本和保藏稳定性，这些对本发明的目的来说并不是关键，本领域技术人员很容易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备此类组合物的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。此类液体口服组合物宜包含约0.001-5％的主题化合物，较佳的包含约0.01-0.5％的主题化合物。用于糖浆、酏剂、乳剂、和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨糖醇酯80；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还含有一种或多种组分如上述的增甜剂、调味剂和着色剂。
用于全身输递主题化合物的其它组合物包括舌下和颊剂型。这些组合物通常包含一种或多种可溶的填充物质，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其中还可包括上述的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
组合物还可用来将化合物递送到需要活性的部位鼻减充血用的鼻内剂、用于哮喘的吸入剂和用于眼科疾病的滴眼剂、凝胶和眼膏。
本发明的较佳的组合物包括溶液或乳剂，较佳的是含有安全有效量的用于局部鼻内给药的主题化合物的水溶液或乳剂。这种组合物宜含有约0.001-25％的主题化合物，更佳的约有0.01-10％。类似组合物对于通过鼻内途径全身输递主题化合物来说是较佳的。打算通过鼻内剂来全身输递化合物的组合物宜包含与安全有效的口服或非肠胃给药时接近量的主题化合物。这种用于鼻内剂的组合物通常还包括安全有效量的防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如乙二胺四乙酸钠和其它；缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；张力调节剂如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露糖醇和其它；抗氧化剂如抗坏血酸、乙酰胱氨酸、偏硫酸氢钠和其它；芳香试剂；粘度调节剂，如聚合物，包括纤维素和其衍生物，以及聚乙烯醇和按需调节这些水性组合物pH的酸和碱。组合物还可包括局部麻醉剂或其它活性剂。这些组合物可用作喷雾剂、合剂(mists)、滴剂等。
本发明其它较佳的组合物包括含有用于喷雾和吸入给药的安全有效量主题化合物的水溶液、悬浮液和干粉。这些组合物宜含有约0.1-50％的主题化合物，较佳的约有1-20％；当然，该用量可以改变，以适应待治疗患者的情况和包装。这些组合物通常包含在附有雾化装置的容器中。这种组合物通常还包括推进剂，如氟氯烃类12/11和12/114，对环境更有利的氟碳化合物或其它无毒挥发剂；溶剂，如水、甘油和乙醇，这些包括活性物质溶剂化或悬浮所需的共溶剂；稳定剂，如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠；防腐剂，如氯化十六烷基吡啶鎓和苯扎氯铵；张力调节剂，如氯化钠；缓冲液；和调味剂，如糖精钠。这种组合物可用来治疗呼吸道疾病，如哮喘等。
本发明其它较佳的组合物包括含有安全有效量的用于局部眼内给药的主题化合物的水溶液。这种组合物宜包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的约0.01-0.5％的主题化合物。这种组合物通常还包括一种或多种防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、苯基乙酸汞；赋形剂，如泊洛沙姆、改性的纤维素、聚乙烯吡啶酮和纯化水；张力调节剂，如氯化钠、甘露糖醇和甘油；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐；抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基甲苯和乙酰胱氨酸；用来按需调节这些配方pH的酸和碱。
用于口服给药的本发明其它较佳的组合物包括含安全有效量的主题化合物的固体，如片剂和胶囊剂，以及液体，如溶液、悬浮液和乳剂(较佳的在软明胶胶囊中)。这些组合物每剂量宜包含约0.01-350毫克，更佳的，每剂量包含约0.1-35毫克。这些组合物可用常规方法来包覆，通常采用依赖于pH或时间的包衣，使得主题化合物在肠胃道中不同时间时释放，以延长所需的作用。这些剂型通常包括(但不局限于)一种或多种乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
本发明的任何组合物还可任选地包括其它药物活性物质。可掺入这些组合物的药物活性物质的非限制性例子包括抗组胺类药物，包括氢嗪，剂量宜约为25-400毫克；多西拉敏，剂量宜约为3-75毫克；美吡拉敏，剂量宜约为6.25-200毫克；马来拉敏，剂量宜约为1-24毫克；苯茚胺，剂量宜约为6.25-150毫克；右氯苯那敏，剂量宜约为0.5-12毫克；右溴苯那敏，剂量宜约为0.5-12毫克；氯马斯汀，剂量宜约为1-9毫克；苯海拉明，剂量宜约为6.25-300毫克；氮斯汀，剂量宜约为140-1680微克(当鼻内给药时)；约1-8毫克(口服给药时)；阿伐斯汀，剂量宜约为1-24毫克；左卡巴斯汀(可作为鼻内或眼科药物给药)，剂量宜约为100-800毫克；美喹他嗪，剂量宜约为5-20毫克；阿丝咪唑，剂量宜约为5-20毫克；伊巴斯汀，剂量宜约为5-20毫克；氯雷他定，剂量宜约为5-40毫克；西替利嗪，剂量宜约为5-20毫克；特非那定，剂量宜约为30-480毫克；特非那定代谢产物；异丙嗪，剂量宜约为6.25-50毫克；茶苯海明，剂量宜约为12.5-400毫克；美克洛嗪，剂量宜约为6.25-50毫克；曲吡那敏，剂量宜约为6.25-300毫克；卡比沙明，剂量宜约为0.5-16毫克；赛庚啶，剂量宜约为2-20毫克；阿扎他定，剂量宜约为0.25-2毫克；溴苯那敏，剂量宜约为1-24毫克；曲普利啶，剂量宜约为0.25-10毫克；赛克利嗪，剂量宜约为12.5-200毫克；宋齐拉敏，剂量宜约为12.5-600毫克；非尼拉敏，剂量宜约为3-75毫克；赛克利嗪，剂量宜约为12.5-200毫克和其它；镇咳药，包括可待因，剂量宜约为2.5-120毫克；氢可酮，剂量宜约为2.5-40毫克；右苯丙胺，剂量宜约为2.5-120毫克；那可丁，剂量宜约为3-180毫克；苯佐那酯，剂量宜约为100-600毫克；苯海拉明，剂量宜约为12.5-150毫克；氯苯达诺，剂量宜约为12.5-100毫克；氯丁替诺，剂量宜约为20-240毫克；福米诺苯，剂量宜约为80-480毫克；格劳辛(Glaucine)；福尔可定，剂量宜约为1-40毫克；齐培丙醇，剂量宜约为75-300毫克；氢吗啡酮，剂量宜约为0.5-8毫克；喷托维林，剂量宜约为15-240毫克；卡拉美芬，剂量宜约为10-100毫克；左丙氧芬，剂量宜约为25-200毫克及其他；抗炎药，较佳的是非甾体抗炎药(NSAIDS)，包括布洛芬，剂量宜约为50-3200毫克；萘普生，剂量宜约为62.5-1500毫克；萘普生钠，剂量宜约为110-1650毫克；酮洛芬，剂量宜约为25-300毫克；吲哚洛芬，剂量宜约为25-200毫克；吲哚美辛，剂量宜约为25-200毫克；舒林酸，剂量宜约为75-400毫克；二氟尼柳，剂量宜约为125-1500毫克；酮咯酸，剂量宜约为10-120毫克；吡罗昔康，剂量宜约为10-40毫克；阿斯匹林，剂量宜约为80-4000毫克；甲氯芬那酯，剂量宜约为25-400毫克；苄达明，剂量宜约为25-200毫克；卡洛芬，剂量宜约为75-300毫克；二氯芬酸，剂量宜约为25-200毫克；依托度酸，剂量宜约为200-1200毫克；芬布芬，剂量宜约为300-900毫克；非诺洛芬，剂量宜约为200-3200毫克；氟比洛芬，剂量宜约为50-300毫克；甲芬那酸，剂量宜约为250-1500毫克；萘丁美酮，剂量宜约为250-2000毫克；保泰松，剂量宜约为100-400毫克；吡洛芬，剂量宜约为100-800毫克；托美丁，剂量宜约为200-1800毫克和其它；止痛药，包括对乙酰氨基酚，剂量宜约为80-4000毫克；和其它；祛痰剂/溶解粘液剂，包括愈创甘油醚，剂量宜约为50-2400毫克；N-乙酰胱氨酸，剂量宜约为100-600毫克；氨溴索，剂量宜约为15-120毫克；溴己新，剂量宜约为4-64毫克；萜品醇，剂量宜约为100-1200毫克；碘化钾，剂量宜约为50-250毫克；和其它；抗胆碱能药(如阿托品)，较佳的是鼻内或口服给药的抗胆碱能药，包括异丙托(最好鼻内给药)，剂量宜约为42-252微克；硫酸阿托品(最好口服)，剂量宜约为10-1000微克；贝拉多那(Belladonna)(最好作为提取物)，剂量宜约为15-45毫克当量；东莨菪碱，剂量宜约为400-3200微克；甲溴东莨菪碱，剂量宜约为2.5-20毫克；甲溴后马托品，剂量宜约为2.5-40毫克；莨菪碱(最好口服)，剂量宜约为125-1000微克；异丙酰胺(最好口服)，剂量宜约为5-20毫克；奥芬那君(最好口服)，剂量宜约为50-400毫克；苯扎氯铵(最好鼻内给药)，剂量宜约为0.005-0.1％溶液和其它；肥大细胞稳定剂，最好是鼻内或口服给药的肥大细胞稳定剂，包括克罗马林(cromalyn)，剂量宜约为10-60毫克；萘多罗米，剂量宜约为10-60毫克；奥沙米特，剂量宜约为15-120毫克；酮替芬，剂量宜约为1-4毫克；洛草氨酸，剂量宜约为100-3000微克；和其它；白细胞三烯拮抗剂，包括齐尔顿和其它；甲基黄嘌呤类，包括咖啡因，剂量宜约为65-600毫克；茶碱，剂量宜约为25-1200毫克；恩丙茶碱；己酮可可碱，剂量宜约为400-3600毫克；氨茶碱，剂量宜约为50-800毫克；地茶碱(dyphylline)，剂量宜约为200-1600毫克和其它；抗氧化剂或自由基抑制剂，包括抗坏血酸，剂量宜约为50-10000毫克；生育酚，剂量宜约为50-2000毫克；乙醇，剂量宜约为500-10000毫克和其它；甾体，最好是鼻内给药的甾体，包括倍氯米松，剂量宜约为84-336微克；氟替卡松，剂量宜约为50-400微克；布地萘德，剂量宜约为64-256微克；莫米松，剂量宜约为50-300毫克；曲安西龙，剂量宜约为110-440微克；地塞米松，剂量宜约为168-1008微克；氟尼缩松，剂量宜约为50-300微克；泼尼松龙(最好口服)，剂量宜约为5-60毫克；氢化可的松(最好口服)，剂量宜约为20-300毫克；和其它；支气管扩张药(最好吸入)，包括沙丁胺醇，剂量宜约为90-1080微克；2-16毫克(如果口服)；肾上腺素，剂量宜约为220-1320微克；麻黄碱，剂量宜约为15-240毫克(如果口服)；250-1000微克(如果鼻内给药)；奥西那林，剂量宜约为65-780微克或10-80毫克(口服)；特布他林，剂量宜约为200-2400微克；2.5-20毫克(如果口服)；异依沙林(isoetharine)，剂量宜约为340-1360微克；吡布特罗，剂量宜约为200-2400微克；比托特罗，剂量宜约为370-2220微克；非诺特罗，剂量宜约为100-1200微克；2.5-20毫克(如果口服)；利米特罗，剂量宜约为200-1600微克；异丙托胺，剂量宜约为18-216微克(吸入)和其它；以及抗病毒剂，包括金刚烷胺，剂量宜约为50-200毫克；金刚乙胺，剂量宜约为50-200毫克；恩韦肟；壬苯醇醚，剂量宜约为2-20毫克(较佳的是鼻内使用形式)；阿昔洛韦，剂量宜约为200-2000毫克(口服)；1-10毫克(最好是鼻内使用形式)；α-干扰素，剂量宜约为3-36MIU；β-干扰素，剂量宜约为3-36MIU；和其它；眼科药物活性物质乙酰胆碱酯酶抑制剂，如二乙氧膦酰硫胆碱，在局部施用溶液中约0.03-0.25％和其它；和肠胃活性物质止泻药，例如洛哌丁胺，每剂量为0.1mg-1.0mg，以及碱式水杨酸铋，每剂量为25-300毫克和其它。
当然，上述描述中还明显包括了这些较佳的组合物活性物质的酸或碱加成的盐、酯、代谢产物、立体异构体和对映体，以及这些活性物质的安全有效的类似物。也应认识到，一种活性物质可用于上述的多种用途，这些用途明显被包括在本发明中。这一重迭是本领域中认可的，而且调节剂量等因素以适合病征是熟练医师力所能及的。
使用方法不拟受理论的束缚，认为α-2兴奋剂提供效果的主要机理是通过干扰与疾病和/或其表现有关的生物连锁反应。α-2肾上腺素能受体活性可能没有缺失这些活性可能是正常的。然而，给予α-2兴奋剂却可能是矫正疾病、病征或其表现的有用方式。
因此，本文所用的术语“疾病”、“失调”和“病征”可互换地指与α-2肾上腺素能受体活性相关或由其调控的疾病。
本文所用的术语“由α-2肾上腺素能受体调节”或“由α-2肾上腺素能受体活性调控”所描述的疾病指这样一种失调、病征或疾病，其中α-2肾上腺素能受体活性是缓解失调、或缓解该疾病或失调的一种或多种生物学表现；或干扰导致失调或对潜在疾病有作用的生物连锁反应中的一处或多处；或缓解失调的一种或多种症状的有效方式。因此，受“调控”的失调包括下列这些·缺少α-2活性是失调或一种或多种生物表现的“原因”，无论该活性是通过感染、刺激、内部刺激或其它一些原因而在遗传上发生改变；·疾病或失调或该疾病或失调可观察到的表现可通过α-2活性缓解。缺少α-2活性不必与疾病或失调或其可观察到的表现在原因上相关；·α-2活性干扰了导致或与疾病或失调有关的部分生化或细胞连锁反应。在这一方面，α-2活性改变了连锁反应，从而控制了疾病、病征或失调。
本发明的化合物特别适用于治疗与过敏、感冒和其它鼻病相关的鼻塞，以及粘膜充血后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)。已经发现，在有效的剂量下能避免不希望的副作用。
尽管不局限于特定的作用机理，由于本发明化合物能作用于α-2肾上腺素能受体，据信该化合物可在治疗鼻减充血上比相关化合物更具优点。已经发现，本化合物是α-2肾上腺素能受体兴奋剂，它在鼻甲中引起外周血管床狭窄。
α-2肾上腺素能受体分布在中枢神经系统的内部和外部。因此，某些失调宜用作用于这些区域仅一个区域中的α-2肾上腺素能受体的化合物来治疗，尽管这对活性或效果不是必须的。本发明的化合物在穿透进入中枢神经系统的能力上不同，因此对通过中枢α-2肾上腺素能受体介导所产生的效果也不同。因此，例如，表现出较高的中枢神经系统活性的化合物与其它化合物相比则较为适合中枢神经系统适应征(如下所述)。然而，即使是表现出主要为外周活性的化合物，也可通过增加化合物剂量来诱发中枢神经系统作用。通过将药物递送到需要该活性的区域(例如局部给予眼、鼻粘膜或呼吸道)，可使这些化合物的作用进一步具有专一性。
适合(但不局限于)治疗某些心血管病、疼痛、药物滥用和/或戒断、溃疡和酸过多的化合物包括与中枢神经作用的那些化合物。“与中枢神经作用”指它们除了对外周α-2肾上腺素能受体有作用外，还对中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体有某些作用。
适合(但不局限于)治疗呼吸道疾病、眼病、偏头痛、某些心血管病和其它某些肠胃病的化合物是外周作用的化合物。“与外周作用”指这些化合物主要是与外周的α-2肾上腺素能受体作用，而不是主要与中枢神经系统中的α-2肾上腺素能受体作用。测定化合物主要与外周作用还是主要与中枢作用的方法，是本领域中已知的。
因此，本发明的化合物还可用于治疗眼病，如眼压过高、青光眼、充血、结膜炎和眼色素膜炎。化合物可口服，或用滴剂、喷剂、雾剂、凝胶或软膏直接局部用于哺乳动物的眼表面。
本发明的化合物还可用来控制肠胃病，如腹泻、过敏性肠综合征、胃酸过多和消化性溃疡。
本发明的化合物还可用于与交感神经系统活性相关的疾病和失调，其包括高血压、心肌缺血、心脏再灌输损伤、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和良性前列腺肥大。由于它们对交感神经的效果，化合物还可在外科手术中用作麻醉辅剂。
本发明的化合物还可用来缓解各种疾病伴随的疼痛。该化合物可口服、肠胃外给药和/或通过直接注射入脑脊液中。
本发明的化合物还可用于偏头痛的预防性或急性治疗。该化合物可口服、肠胃外或鼻内给药。
本发明的化合物还可用来治疗药物滥用，特别是酒精和鸦片制剂的滥用，并能缓解由于停止服用这些物质而诱发的戒断综合征。
本发明的化合物还可用于血管收缩、尤其是静脉收缩可带来好处的其它疾病和失调，包括脓毒性休克或心原性休克、升高的颅内压、痔(hemmorhoid)、静脉功能不全、静脉曲张和绝经期潮红。
本发明的化合物还可用于神经疾病和失调，包括痉挛、癫痫、注意力缺少活动亢进(attention deficit hyperactive)疾病、Tourette综合征和认知性混乱疾病。
这些化合物的药理学活性和选择性可用已发表的测试步骤来测定。化合物的α-2选择性可通过测定各种已知具有α-2和/或α-1受体的组织中的受体结合亲和力以及体外功能性来测得。(例如参见The α-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird编辑，Humana Press，Clifton，NJ.)。下列体内试验通常在啮齿类动物或其他种类动物体内进行。通过测定作为镇静指数的运动活性来测得中枢神经系统活性。(例如参见，Spyraki，C.& H.Fibiger，“Clonidine-induced Sedation in RatsEvidencefor Mediation by Postsynaptic α-2 Adrenoreceptors”，Journal of Neural Transmission，54卷(1982)，153-163页)。用鼻塞测压计来估计鼻气道阻力，测得鼻减充血剂活性。(例如参见，Salem，S.& E.Clemente，“A New Experimental Method forEvaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archives of Otolaryngology，96卷(1972)，p524-529)。通过测定眼内压力来测定抗青光眼活性。(例如参见，Potter，D.，“Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Rviews，13卷(1981)，133-153页)。通过测定化合物抑制前列腺素诱导腹泻的能力来测定抗腹泻活性。(例如参见，Thollander，M.，P.Hellstron & T.Svensson，“Suppression ofCastor Oil-Induced Diarrhea by α-2 Adrenoceptor Agonists”，AlimentaryPharmacology and Therapeutics，5卷(1991)，255-262页)。通过测定化合物减少紧张诱导排便增多的能力，测得其在治疗过敏性肠综合征中的效果。(例如参见，Barone，F.，J.Deegan，W.Price，P.Fowler，J.Fondacaro & H.Ormsbee III，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit”，American Journalof Physiology，258卷(1990)，G329-337页)。通过测定这些化合物使胃酸分泌减少的量来确定抗溃疡和减少胃酸过多的效果。(例如参见，Tazi-Saad，K.，J.Chariot，M.Del Tacca & C.Roze，“Effcet of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin andacid secretion in the rat”，British Journal of Pharmacology，106卷(1992)，790-796页)。通过测定化合物对与肺激发(如吸入的抗原)相关的支气管收缩的效果，确定抗哮喘活性。(例如参见，Chang，J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a NovelLeukotriene D4Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase InhibitoryActivity，Wy-45，911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction inGuinea Pig”，International Archives of Allergy and Applied Immunology，86卷(1988)，48-54页；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，＂The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis inthe Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep＂，AmericanReviews of Respiratory Disease，130卷(1984)，748-754页)。通过测定对呼吸道激发物(如吸入的柠檬酸)反应的咳嗽的数量和潜伏期，测得对咳嗽的活性。(例如参见，Callaway，J.& R.King，＂Effects of Inhaled α-2 Adrenoceptor and GABABReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes inGuinea Pigs＂，European Journal of Pharmacology，220卷，(1992)187-195页)。通过测定血浆邻苯二酚胺的减少量(例如参见，R.Urban，B.Szabo & K.Starke″Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic toneby moxonidine，rilmenidine and UK 14，304＂，European Journal of Pharmacology，282卷(1995)29-37页)，或肾交感神经活性的减少(例如参见，Feng，Q.，S.Carlsson，P.Thoren & T.Hedner，＂Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats＂，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，261卷(1992)1129-1135页)，来测得这些化合物的交感神经阻滞活性，为它们对心力衰竭和良性前列腺肥大有效提供根据。通过直接测定平均血压的降低，可测得这些化合物的降低血压的效果(例如参见，Timmermans，P.& P.Van Zwieten，＂Central and peripheralα-adrenergiceffects of some imidazolindines＂，European Journal of Pharmacology，45卷(1977)，229-236页)。临床研究证明了α-2兴奋剂在防止外科手术时心肌缺血(例如参见，Talke，P.，J.Li，U.Jain，J.Leung，K.Drasner，M.Hollenberg & D.Mangano，＂Effectsof Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery＂，Anesthesiology，82卷(1995)，620-633页)和防止心绞痛(例如参见，Wright，R.A.，P.Decroly，T.Kharkevitch & M.Oliver，＂Exercise Tolerance in Angina is Improvedby Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist＂，Cardiovascular Drugs and Therapy，7卷(1993)，929-934页)中的有利效果。这些化合物在心脏再灌注损伤中的效果可通过测定心脏坏死和中性白细胞浸润的减少来证实(例如参见，Weyrich，A.，X.Ma& A.Lefer，＂The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury AfterMyocardial Ischermia in the Cat＂，Circulation，86卷(1992)，279-288页)。这些化合物的抗心律不齐的效果可通过测定抑制乌巴因诱导的心律不齐来证实(例如参见，Thomas，G.& P.Stephen，＂Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)onthe Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig＂，Asia-Pacific Journal of Pharmacology，8卷(1993)109-113页；和Samson，R.，J.Cai，E.Shibata，J.Martins & H.Lee，＂Electrophysiological effects of α-2-adrenergicstimulation in canine cardiac Purkinje fibers＂，American Journal of Physiology，268卷(1995)H2024-H2035页)。这些化合物的血管收缩活性可通过测定体外分离的动脉和静脉的收缩性能来证实(例如参见，Flavahan，N.，T.Rimele，J.Cooke &M.Vanhoutte，＂Characterization of Postjunctional α-1 and α-2 AdrenoceptorsActivated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine SaphenousVein＂，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，230卷(1984)，699-750页)。这些化合物减少颅内压力的效果可通过测定蛛网膜下出血犬模型的这一性能来证实(例如参见，McCormick，J.，P.McCormick，J.Zabramski & R.Spetzler，＂Intracranial pressure reduction by a central α-2 adrenoreceptor agonist aftersubarachnoid hemorrhage＂，Neurosurgery，32卷(1993)974-979页)。抑制绝经期潮红的能力可通过测定大鼠的面血流减少来证实(例如参见，Escott，K.，D.Beattie，H.Connor & S.Brain，＂The modulation of the increase in rat facial skin blood flowobserved after trigeminal ganglion stimulation＂，European Journal ofPharmacology，284卷(1995)，69-76页)，从α-2肾上腺素能兴奋剂对尾中皮肤血流的作用得以证实(例如参见，Redfern，W.，M.MacLean，R.Clague & J.McGrath，＂The role α-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail＂，British Journal ofPharmacology，114卷(1995)1724-1730页)。这些化合物的抗伤害感受神经和减少疼痛的性能可通过测定啮齿动物扭曲和热板抗感受神经伤害模型中疼痛临界值的增加来证实(例如参见，Millan，M.，K.Bervoets，J.Rivet，R.Widdowson，A.Renouard，S，Le Marouille-Girardon & A.Gobert，＂Multiple α-2 Adrenergic ReceptorSbutypes.II.Evidence for a Role of Rat α-2A Adrenergic Receptors in the Control ofNociception，Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline＂，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，270卷(1994)，958-972页)。这些化合物的抗偏头痛效果可通过测定刺激大鼠三叉神经节所引起的脑脊神经炎的减少来证实(例如参见，Matsubara，T.，M.Moskowitz & Z.Huang，＂UK-14，304，R(-)-α-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within duramater by prejunctional mechanisms＂，European Journal of Pharmacology，224卷(1992)145-150页)。这些化合物抑制鸦片制剂脱瘾的能力可通过测定所增强的交感神经活性受抑制来证实(例如参见，Franz，D.，D.Hare & K.McCloskey，＂Spinalsympathetic neuronspossible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine＂，Science，215卷(1982)1643-1645页)。这些化合物的抗癫痫活性可通过测定激动反应受抑制来证实(例如参见，Shouse，M.，M.Bier，J.Langer，O.Alcalde，M.Richkind & R.Szymusiak，＂The α2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas theα-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a mircoinfusion study in amygdala-kindledkittens＂，Brain Research，648卷(1994)352-356页)。其它α-2兴奋剂在治疗神经疾病中的效果也已经得到证实，其中包括注意力缺少活动亢进病和Tourette综合征(例如参见，Chappell P.，M.Riddle，L.Scahill，K.Lynch，R.Schultz，A.Arnsten，J.Leckman & D.Cohen，＂Guanfacine treatment of comorbid attention-deficithyperactivity disorder and Tourette′s syndromepreliminary clinical experience＂，Journal of Americal Academy of Child and Adolescent Psychiatry，34卷(1995)，1140-1146页)、认识性疾病(cognitive disorder)(例如参见，Coull，J.，＂Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system.Effects oncognition＂，Drugs and Aging，5卷(1994)，116-126页)、和痉挛(例如参见，Eyssette，M.，F.Rohmer，G.Serratrice，J.Warter & D.Boisson，＂Multicenter，Double-blind trialof a novel antispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiplesclerosis＂，Current Medical Research & Opinion，10卷(1988)，699-708页)。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗鼻塞的方法，该方法是给予正在或将要患鼻塞的哺乳动物安全有效量的主题化合物。与这些鼻塞有关的人疾病或失调包括(但不局限于)季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、常年性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。此外，其它疾病通常也与粘膜充血有关(例如中耳炎和窦炎)。本化合物的每次给药剂量宜在0.0001-5毫克(化合物)/千克(体重)范围内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天1-6次，更佳的约为每天1-4次。此剂量和频率对于治疗其它呼吸道疾病(如咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)也是较佳的。这种剂量和频率还适于治疗与粘膜充血有关的疾病(例如窦炎和中耳炎)。
本发明的另一方面涉及预防或治疗青光眼的方法，该方法是向正在或将要患青光眼的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。如果是全身给药，本化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克之间，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。如果采用眼内给药，则最好是给予典型体积(例如1或2滴)的液体组合物，该组合物包含约0.0001-5％的主题化合物，更佳的有约0.01-0.5％的化合物。确切剂量和治疗方案的确定是本领域技术人员力所能及的。眼内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗肠胃病(如腹泻、过敏性肠综合征和消化性溃疡)的方法，该方法是向正在或将要患肠胃病的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗偏头痛的方法，该方法是向正在或将要患偏头痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服、肠胃外或鼻内给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至获得所需效果。根据本发明的主题化合物的鼻内给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗与交感神经系统活性有关的疾病(如高血压、心肌缺血、心脏再灌注损伤、心绞痛、心律不齐和良性前列腺肥大)的方法，该方法是向正在或将要患这些疾病或失调的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗疼痛的方法，该方法是向正在或将要经受疼痛的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服和肠胃外给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的口服给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。根据本发明的主题化合物的肠胃外给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次或灌输至所需的效果。
本发明的另一个方面涉及预防或治疗滥用物质(如酒精和鸦片制剂)和停止服用这些物质引起的戒断综合征的方法，该方法是向正在或将要患物质滥用或戒断综合征的哺乳动物给予安全有效量的主题化合物。主题化合物的每次给药剂量宜在大约0.0001-5毫克/千克内，更佳的约为0.001-0.5毫克/千克。口服给予此剂量是较佳的。根据本发明的主题化合物的给药频率宜为每天大约1-6次，更佳的为每天约1-4次。
组合物和方法实施例下列非限制性实施例描述了本发明的组合物和使用方法。
实施例A口服片剂组合物组分 每一片剂中的量(毫克)主题化合物320.0微晶纤维素(Avicel PH 102) 80.0磷酸二钙 96.0热解二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸镁 3.0总量＝ 200.0毫克患鼻塞的患者吞下一片此片剂。鼻塞基本上消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例B
可咀嚼片剂组合物组分 每一片剂中的量(毫克)主题化合物115.0甘露糖醇 255.6微晶纤维素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac)199.5人造橙味香料 4.2糖精钠 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸镁 3.0FD&C黄6号染料 3.0热解二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7总量＝ 600.0毫克鼻塞患者咀嚼并吞下一片片剂。鼻塞显著减轻。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例C舌下片剂组合物组分 每一片剂的量(毫克)主题化合物22.00甘露糖醇 2.00微晶纤维素(Avicel PH 101) 29.00薄荷香料 0.25糖精钠 0.08总量＝ 33.33毫克将一片片剂置于鼻塞患者的舌下，使其溶解。鼻塞迅速基本消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例D鼻内溶液组合物组分组成(％w/v)主题化合物30.20苯扎氯铵 0.02硫柳汞 0.002右旋山梨糖醇 5.00甘氨酸 0.35芳香剂 0.075纯化水 余量总量＝ 100.00从泵式调节器(pump actuator)中将0.1毫升组合物喷入鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞基本消除。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例E鼻内凝胶组合物组分 组成(％w/v)主题化合物10.10苯扎氯铵 0.02硫柳汞0.002羟丙基甲基纤维素(Metolose 65SH4000)1.00芳香剂0.06氯化钠(0.65％)余量总量＝100.00从滴管中以滴剂形式将0.2毫升组合物滴入鼻塞患者的每个鼻孔中。鼻塞显著减少。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例F吸入气雾剂组合物组分 组成(％w/v)主题化合物25.0酒精 33.0抗坏血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精钠 0.2推进剂(F12，F114)余量总量＝ 100.0哮喘患者从计量吸入器中吸入气雾剂组合物两次。哮喘病征得到有效缓解。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例G局部眼用组合物组分组成(％w/v)主题化合物30.10苯扎氯铵0.01EDTA0.05羟乙基纤维素(Natrosol M) 0.50偏亚硫酸氢钠0.10氯化钠(0.9％) 余量总量＝ 100.0将0.1毫升组合物直接给予青光眼患者的每个眼中。眼内压力显著降低。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例H口服液体组合物组分 每15毫升剂量中的量主题化合物215毫克氯苯吡胺马来酸 盐 4毫克丙二醇1.8克乙醇(95％)1.5毫升薄荷醇12.5毫克桉叶油7.55毫克调味剂 0.05毫升蔗糖 7.65克羧甲基纤维素(CMC) 7.5毫克微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC 591) 187.5毫克聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯803.0毫克甘油 300毫克山梨糖醇 300毫克FD&C红40号染料 3毫克糖精钠 22.5毫克磷酸二氢钠 44毫克柠檬酸钠一水合物 28毫克纯化水 余量总量＝ 15毫升使患有鼻塞和由于过敏性鼻炎而流鼻涕的患者吞下15毫升剂量的液体组合物。鼻塞和流鼻涕有效地减少。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例J口服液体组合物组分 15毫升剂量中的量主题化合物230毫克蔗糖 8.16克甘油 300毫克山梨糖醇 300毫克对羟苯甲酸甲酯19.5毫克对羟苯甲酸丙酯4.5毫克薄荷醇22.5毫克桉叶油7.5毫克调味剂0.07毫升FD&C红40号染料3.0毫克糖精钠30毫克纯化水余量总量＝15毫升使鼻塞患者吞下15毫升剂量的无酒精液体药剂。鼻塞显著消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例K口服片剂组合物组分 每片片剂的量(毫克)主题化合物14微晶纤维素，NF 130淀粉1500，NF 100硬脂酸镁，USP2总量＝ 236毫克使偏头痛患者吞下一片片剂。偏头痛的疼痛和晕眩显著消除。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例L口服片剂组合物组分每片片剂的量(毫克)主题化合物212羟丙基甲基纤维素，USP 12硬脂酸镁，USP 2无水乳糖，USP 200总量＝ 226毫克用来缓解疼痛。12岁及以上的成人每12小时服用一片片剂。采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例M口服囊片(caplet)组合物组分 每片片剂中的量(毫克)无水萘普生钠，USP 220主题化合物36羟丙基甲基纤维素，USP 6
硬脂酸镁，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纤维素，NF 44总量＝ 300毫克用来缓解与普通感冒、窦炎或流感相关的症状，包括鼻塞、头痛、发热、身体疼痛(body ache)和疼痛。12岁以上的成人每12小时服用两粒囊片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例N口服片剂组合物组分 每片片剂的量(毫克)主题化合物36羟丙基甲基纤维素，USP 6二氧化硅，胶体，NF 30预胶凝化的淀粉，USP50硬脂酸镁，USP 4总量＝ 96毫克用来治疗良性前列腺肥大。每天服用一片片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例O口服片剂组合物组分每一囊片剂的量(毫克)主题化合物26羟丙基甲基纤维素，USP 6硬脂酸镁，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP 10滑石，USP 12微晶纤维素，NF 44总量＝ 80毫克用来治疗酒精中毒或鸦片制剂瘾。12岁及以上的成人每12小时服用两粒片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例P口服片剂组合物组分每片片剂的量(毫克)主题化合物16羟丙基甲基纤维素，USP 12硬脂酸镁，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP 10滑石，USP 12微晶纤维素，NF 44总量＝ 86毫克用来治疗溃疡和胃酸过多。适当地服用两片片剂。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例Q口服片剂组合物组分每片片剂的量(毫克)成分主题合物210mg/ml载体载体柠檬酸钠缓冲液中有下列成分(用载体的重量百分数表示)卵磷脂 0.48％羧甲基纤维素0.53聚乙烯基吡咯酮 0.50对羟苯甲酸甲酯 0.11对羟苯甲酸丙酯 0.011用来减少心脏再灌输损伤。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例R
口服液体组合物组分 每流体盎司剂量的量(毫克)对乙酰氨基酚，USP1000琥珀酸多西拉敏，USP 12.5氢溴酸美沙芬，USP30主题化合物26Dow XYS-40010.00树脂 3高果糖玉米糖浆 16000聚乙二醇，NF 3000丙二醇，USP 3000酒精，USP2500柠檬酸钠二水合物，USP150无水柠檬酸，USP 50糖精钠，USP 20调味剂 3.5纯化水，USP 3500总量＝ 29275毫克/流体盎司用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。使12岁及以上的成人每6小时服用1流体盎司。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例S口服液体组合物组分 每流体盎司剂量的量(毫克)无水萘普生钠，USP 220琥珀酸多西拉敏，USP 12.5氢溴酸美沙芬，USP 30主题化合物16Dow XYS-40010.00树脂 3高果糖玉米糖浆16000聚乙二醇，NF 3000丙二醇，USP 3000
酒精，USP 2500柠檬酸钠二水合物，USP 150无水柠檬酸，USP 50糖精钠，USP 20调味剂 3.5纯化水，USP 3800总量＝ 28795毫克/流体盎司用来缓解感冒或流感相关的轻微疼痛、疼痛、头痛、肌肉疼痛、喉咙酸痛和发热。缓解由于喉咙和支气管轻微发炎引起的鼻塞、咳嗽，以及与普通感冒相关的流鼻涕和喷嚏。12岁及以上的成人每6小时服用1流体盎司。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
组合物实施例T制得根据本发明的肠胃外给药用组合物，该组合物包含组分用量主题化合物110mg/ml载体载体含有下列物质(以载体的重量百分数计)的柠檬酸钠缓冲液卵磷脂0.48％羧甲基纤维素 0.53聚乙烯基吡咯酮0.50对羟苯甲酸甲酯0.11对羟苯甲酸丙酯0.011混合上述组分，形成溶液。静脉内给予患有脓毒性休克或心原性休克的患者大约2.0毫升溶液。症状消退。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例U口服片剂组合物组分每片片剂的量(毫克)主题化合物310羟丙基甲基纤维素，USP 12硬脂酸镁，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP 10
滑石，USP 12微晶纤维素，NF 44总量＝ 90毫克用来治疗心律不齐。按处方服用。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
实施例V口服片剂组合物组分 每片片剂的量(毫克)主题化合物14微晶纤维素，NF 130淀粉1500，NF 100硬脂酸镁，USP 2总量＝ 236毫克用来治疗充血性心力衰竭。按处方服用。
采用具有式I结构的其它化合物，获得基本上相似的结果。
根据本领域的状况，在借鉴了本说明书的指导后，制剂领域的技术人员可对前述实施例作改动。
可考虑采用活性物质组合的其它例子。可与主要活性物质组合的药物例子包括在美国专利No.4,552,899(授予Sunshine等)中，该专利纳入本文作参考。本说明书中指出的其它所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明已经描述了特定的实例，但是本领域技术人员明显能在不脱离本发明的精神和范围下对本发明作各种变化和改动。所附权利要求覆盖了在本发明范围内的所有这些变化。
权利要求
1.一种下式的化合物
式I式中，a)R1是氢、C1-C3烷基或烯基、环丙基或卤素；b)R2是卤素、C1-C3烷基或烯基；c)R3是氢；C1-C3烷基、烯基或炔基；环丙基、环烯基；C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基、硫基、硝基、氰基、氨基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和卤素；d)R4是氢或C1-C3烷基；e)R5选自氢和甲基；以及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺或酯。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3是氰基、卤素或氢，R5是氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。
4.使用前面任何一项权利要求所述的化合物制得的药物组合物。
5.使用前面任何一项权利要求所述的化合物制得的要求组合物，它还包括一种或多种活性组分，所述活性组分选自抗组胺药、止咳药、肥大细胞稳定剂、白三烯拮抗剂、祛痰剂/溶粘液剂、抗氧化剂或自由基抑制剂、甾族化合物、支气管扩张药、抗病毒药、止痛药、抗炎药、胃肠药和眼科药物。
6.一种预防或治疗受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的方法，其特征在于给需要这种治疗的哺乳动物施用安全有效量的权利要求1所述的α-2肾上腺素能受体兴奋剂化合物。
7.一种预防或治疗受交感神经系活性介导和受α-2肾上腺素能受体调节的疾病的方法，其特征在于给需要这种治疗的哺乳动物施用安全有效量的如前面任何一项权利要求所述的α-2肾上腺素能受体兴奋剂化合物。
全文摘要
本发明涉及如权利要求所述具有结构式(Ⅰ)的化合物,及其对映体、光学异构体、立体异构体、非对映体、互变异构体、加成盐、可生物水解的酰胺和酯,以及含该新颖化合物的药物组合物。本发明还涉及使用该化合物预防或治疗受α－2肾上腺素能受体调节的疾病。
文档编号C07D403/12GK1256691SQ98805130
公开日2000年6月14日 申请日期1998年4月9日 优先权日1997年4月15日
发明者T·L·卡皮斯, S·E·波格丹, G·E·米尔林, N·尼古拉德斯, R·T·亨利, R·J·谢尔登 申请人:普罗克特和甘保尔公司