专利名称：作为因子Xa抑制剂的苄脒衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的化合物
其中R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是A、环烷基、-〔C(R6)2〕nAr、-〔C(R6)2〕n-O-Ar、-〔C(R6)2〕nHet或-C(R6)2＝C(R6)2-Ar，R6是H、A或苄基，X是不存在、-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、-C(R6)2-C(R6)2-CO-、-C(R6)＝C(R6)-CO-、-NR6CO-、-N{〔C(R6)2〕n-COOR6}-CO-或-C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-，Y是-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR6-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6，COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是萘基或苯基，它未被取代或者被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、二取代或三取代，Het是单环的或二环的饱和或不饱和杂环体系，它含一、二、三或四个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，并且它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，及其盐。
本发明还提供了这些化合物的旋光形式、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。
本发明基于这一目的，即探寻具有有价值的性能的新型化合物，尤其是可被用于制备药剂的那些。
已发现式I的化合物及其盐具有很有用的药理性能，伴随良好的耐受性。具体地说，它们具有因子Xa抑制性能，因而可被用来对抗和预防血栓栓塞病(例如血栓形成)、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物例如可从EP 0 540 051 B1得知。用于治疗血栓栓塞病的环胍例如被描述于WO 97/08165中。具有因子Xa抑制活性的芳杂环例如可从WO 96/10022得知。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于对活化的凝固蛋白酶(被称为“因子Xa”)的抑制作用。
因子Xa是蛋白酶之一，它涉及血液凝固的复杂过程。因子Xa催化凝血酶原至凝血酶的转化，凝血酶又促使血栓形成。凝血酶的活化能导致发作血栓栓塞病。
所以，抑制因子Xa能防止凝血酶的形成。
本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而干涉血液凝固过程，从而抑制血栓的形成。
本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及抗凝活性和抗血栓形成活性的测定可通过常规体外或体内方法测定。一种合适的方法例如由J.Hauptmann等描述于血栓形成和止血(Thrombosis and Haemostasis)63，220～223(1990)中。
对因子Xa的抑制作用例如可通过T.Hara等描述于血栓形成和止血，71，314～319(1994)中的方法测定。
式I的化合物可在人类医学和兽医学中用作药物，尤其用于对抗和预防血栓栓塞病(例如血栓形成)、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明提供了式I的化合物及其盐，还提供了一种制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于，a)通过用溶剂解试剂或氢解试剂处理而将它们从它们的官能衍生物之一中释出，通过i)利用氢解从其噁二唑衍生物释出一个脒基，ii)应用溶剂解试剂处理或应用氢解试剂用氢处理而置换常规氨基保护基，或者释放被常规保护基保护的氨基，或者b)制备式I化合物的方法其中，R1是
X是-CO-或-C(R6)2-CO-，并且R2、R3和Y同权利要求1中的定义，将式II的化合物
其中，R3、R4、R5、W和Y同权利要求1的定义与式III的化合物反应
其中，R1是
X是-CO-或-C(R6)2-CO-，R2同权利要求1中的定义，并且L是Cl、Br、I或者游离的OH基或活性官能衍生的OH基，或者c)制备式I化合物的方法其中，R1是
Y是-SO2-、-CO-、-COO-或-C(R6)2-，并且R2和X同权利要求1中的定义，将式IV的化合物L-Y-R3IV其中，Y是-SO2-，-CO-、-COO-或-C(R6)2-，R3同权利要求1中的定义，并且L是Cl、Br、I或者游离的OH基或活性官能衍生的OH基，与式V的化合物反应
其中，R1是
并且R2和X同权利要求1中的定义，或者d)制备式I化合物的方法其中，R1是
Y是-CONH-，并且R2和X同权利要求1中的定义，将式VI的化合物R3-N＝C＝O VI
其中，R3同权利要求1中的定义，与式V的化合物反应
其中，R1是
并且R2和X同权利要求1中的定义，或者e)制备式I化合物的方法，其中，R1是-C(＝NH)-NH2，将氰基转化成脒基，f)和/或特征在于，式I的化合物中，通过例如如下方法，将一个或多个基团R1、R2和/或R3转化为一个或多个基团R1、R2和/或R3，i)水解酯基而给出羧基，ii)还原硝基，iii)酰化氨基，g)和/或将式I的碱或酸转化成它的盐之一。
至于出现数次的所有的基团(例如，R6)，其含义彼此是独立的。
在上下文中，除非另有说明，基团或参数L、X、Y、R1、R2和R3具有式I～VI中给定的含义。
在上述式中，A是烷基，并且具有1～20个(优选是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)C原子。A优选是甲基，也可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、还可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。烷基例如还可以是三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或巴豆基。
环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基尤其是二环萜的基团(例如3-基)；特别优选的是樟脑-10-基。
COR6是酰基，优选是甲酰、乙酰、丙酰、还可以是丁酰、戊酰或己酰。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
R2优选是H、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、苯磺酰氨基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰、乙基亚磺酰、甲磺酰、乙磺酰、苯基亚磺酰、苯磺酰、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基，还可以是酰基或苯甲酰。
R3优选例如是A、环烷基、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het或CH＝CH-Ar。
R6是H、A或苄基，但优选是H。
X优选例如是不存在、-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH＝CH-CO-、-NR6CO-、-N{〔CH2〕n-COOR6}-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-。
Y优选例如是-SO2-或-CO-，还可以是-COO-、-CONH-或-CH2-。
Ar优选是未被取代的苯基或萘基，还优选是例如被下列基团单取代、二取代或三取代的萘基或苯基A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰、乙基亚磺酰、甲磺酰、乙磺酰、苯基亚磺酰、苯磺酰、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、(4-甲基苯基)磺酰氨基、羧甲氧基、羧乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羟甲氧基、羟乙氧基、甲氧乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、苯氨基羰基、酰基或苯甲酰，还可以是联苯。
所以，Ar优选例如是邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰苯基，邻-、间-或对-甲酰苯基，邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-甲磺酰苯基，邻-、间-或对-(苯磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-甲硫基苯基，还优选是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选是未取代的苯基或萘基，还优选例如是被A、氯、甲氧基、氨基或二甲氨基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基，或者也可以是联苯。
Ar′特别是例如苯基或萘基，还优选例如是邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰苯基，邻-、间-或对-甲酰苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基或者邻-、间-或对-甲磺酰苯基。
Het优选例如是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基；还优选是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并〔1，4〕噁嗪基；还优选是1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基(1，3-benzodioxol-5-yl)，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2，1，3-苯并噁二唑-5-基或氧芴基。
所述杂环基也可以是部分或全部地氢化的。
Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊烷-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-、或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并〔1，4〕噁嗪基；还优选是2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基，或者是3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氮卓-6-或-7-基，还优选是2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2单取代或多取代了。“多”表示二、三、四或五。
式I的化合物可具有一个或多个手性中心，所以可存在各种立体异构体形式。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别提供了式I的那些化合物，其中，上述基团中至少一个具有前面给出的优选含义之一。化合物的一些优选基团可通过下列相应于式I的Ia～If部分表示，并且，没有被更具体定义的基团具有式I给出的含义，但其中Ia中，R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是A、环烷基、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het或CH＝CH-Ar，R6是H或A，X是不存在、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-，Y是-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-或-CH2-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是萘基或苯基，它未被取代或者被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、二取代或三取代，Het是单环的或二环的饱和或不饱和杂环体系，它含一、二、三或四个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，并且它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是0、1或2；Ib中，R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H，R3是A、环烷基、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、-CH2CH2Ar、-CH2Het、-CH2CH2Het或-CH＝CH-Ar，R6是H或A，X是不存在、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CO-、-NHCO-、-N(CH2COOR6)-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-，Y是-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-或-CH2-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、NH2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是萘基或苯基，它未被取代或者被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、二取代或三取代，Het是单环的或二环的饱和或不饱和杂环体系，它含一、二、三或四个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，并且它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是0、1或2；Ic中，R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H，R3是A、环烷基、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、-CH2CH2Ar、-CH2Het、-CH2CH2Het或-CH＝CH-Ar，R6是H或A，X是不存在、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CO-、-NHCO-、-N{CH2-COOR6}-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-，Y是-SO2-、-CO-、-COO-、-CO-NH-或-CH2-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是萘基或苯基，它未被取代或者被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、二取代或三取代，Het是单环或二环的杂环体系，它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，选自噻吩、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡唑、异噁唑、吡啶、苯并间二氧杂环戊烯或苯并噻吩，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是0、1或2；Id中，R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H，R3是A、环烷基、Ar、CH2Ar、CH2OAr、-CH2CH2Ar、-CH2Het、-CH2CH2Het或-CH＝CH-Ar，R6是H或A，X是不存在、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-CO-、-NHCO-、-N{CH2-COOR6}-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-，Y是-SO2-、-CO-、-CO-NH-或-CH2-，
A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是苯基，Het是单环或二环的杂环体系，它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，选自噻吩、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡唑、异噁唑、吡啶、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻吩或氧芴，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是0、1或2；Ie中，R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H，R3是A、环烷基、Ar、CH2Ar、CH2OAr、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het或CH＝CH-Ar，R6是H或A，X是不存在、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-NHCO-、-N{CH2-COOR6}-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-，Y是-SO2-、-CO-或-CH2-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是苯基，Het是单环或二环的杂环体系，它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、AR-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，选自噻吩、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡唑、异噁唑、吡啶、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻吩或氧芴，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是0、1或2；If中，R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COOA单基取代，
R2是H，R3是A、环烷基、Ar、-CH2Ar、-CH2OAr、-CH2CH2Ar、-CH2Het、-CH2CH2Het或-CH＝CH-Ar，R6是H或A，X是不存在、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-NHCO-、-N{CH2-COOR6}-CO-或-CH(COOR6)-CH2-CO-，Y是-SO2-、-CO-或-CH2-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是苯基，Het是单环或二环的杂环体系，它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，选自噻吩、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡唑、异噁唑、吡啶、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻吩或氧芴，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是0、1或2。
式I的化合物以及制备它们的原料是通过本来已知的方法制备的，例如文献中描述的方法(例如标准著作中描述的，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie〔有机化学方法〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，并且尤其在已知的、适合所述反应的反应条件下进行反应。在这些反应中，还可应用本来已知的、在本文未更详细提及的方法。
如果需要的话，还可就地形成所述原料，所以不用从反应混合物中分离它们而是直接进一步反应，给出式I的化合物。
式I的化合物可以优选通过用溶剂解剂或氢解剂从它们的官能衍生物之一释放式I的化合物而获得。
用于所述溶剂解或氢解的优选原料是那些物质，即在其它方面相应于式I，但代替一个或多个游离氨基和/或羟基的是含相应保护的氨基和/或羟基，优选是那些，即携带一个氨基保护基代替一个与N原子连接的H原子，尤其是那些，即携带一个R′-N基代替HN基(其中，R′是氨基保护基)，和/或那些，即携带一个羟基保护基代替羟基的H原子，例如相应于式I的那些，但携带一个-COOR″基代替-COOH(其中，R″是羟基保护基)。
优选的原料还包括可被转化成相应的脒基化合物的噁二唑衍生物。
噁二唑基的引入例如是通过将氰基化合物与羟胺反应以及与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N′-碳酰二咪唑或乙酸酐反应而实施的。
也可以在所述原料的分子中存在数个相同或不同的保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，那么在很多情况下可以选择性地解离它们。
术语“氨基保护基”是公知的并且涉及这样的基因，即它们适合保护(封闭)氨基使其不发生化学反应，但在分子的其它位点进行了所需的化学反应后能容易地除去它们。典型的这类基团尤其有未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需的反应(或反应顺序)后被除去了，所以它们的性质和大小不是关键性的；但是，具有1～20个(尤其1～8个)C原子的那些是优选的。在本方法中术语“酰基”应在广义上理解。它包括得自脂肪族、芳代脂肪族、芳族或杂环的羧酸或磺酸的酰基，尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基以及，最重要的是芳代烷氧基羰基。这类酰基的实例有烷酰基，例如乙酰、丙酰或丁酰；芳代烷酰基，例如苯乙酰；芳酰基，例如苯甲酰或甲苯甲酰；芳氧烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基；芳代烷氧羰基，例如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳磺酰，例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰。
术语“羟基保护基”也是公知的并且涉及这样的基团，即它们适合保护羟基使其不发生化学反应，但在分子的其它位点进行了所需的化学反应后能容易地除去它们。典型的这类基团有上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还有烷基。羟基保护基的性质和大小不是关键性的，因为在所需的化学反应或反应顺序后又将它们除去了；具有1～20个(尤其1～10个)C原子的基团是优选的。羟基保护基的实例特别有苄基、对-硝基苯甲酰、对-甲苯磺酰、叔丁基和乙酰，苄基和叔丁基是特别优选的。
式I的化合物从它们的官能衍生物的释放是这样进行的(取决于应用的保护基)，例如用强酸，适宜地用TFA或高氯酸，但还可以用其它强无机酸(例如盐酸或硫酸)，强有机羧酸(例如三氯乙酸)，或者磺酸(例如苯磺酸或对-甲苯磺酸)。可能存在另外的惰性溶剂，但不总是必要。合适的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸(诸如乙酸)，醚(例如四氢呋喃或二噁烷)，酰胺(例如DMF)，卤代烃(例如二氯甲烷)，此外，还可以是醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)，以及水。上述溶剂的混合物也是可能的。优选应用过量的TFA而不用添加其它溶剂，并且应用的高氯酸呈9∶1比率的乙酸和70％高氯酸的混合物形式。解离的反应温度适宜地在约0～约50°之间，该反应优选在15和30°(室温)之间进行。
BOC、OBut和Mtr基团优选可被这样解离，例如用TFA在二氯甲烷中或者用约3～5N HCl在二噁烷中在15～30°下反应，而FMOC基团可以用约5～50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DFM溶液在15～30°下解离。
可通过氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或者脒基从其噁二唑衍生物的释放)例如可被这样解离，即通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂，诸如钯，适宜地在载体(例如碳)上)存在下处理。用于该反应的合适的溶剂是上述那些，尤其例如醇(诸如甲醇或乙醇)，或者酰胺(例如DMF)。所述氢解通常在约0～100°之间的温度和在约1～200巴之间的压力下进行，优选在20～30°和1～10巴下进行。CBZ基团的氢解例如容易在5～10％Pd/C上在甲醇中或者用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20～30°下进行。
式I的化合物其中，R1是
X是-CO-或-C(R6)2-CO-，并且R2、R3和Y同权利要求1中的定义，可优选通过式II化合物与式III化合物的反应获得。
在式III的化合物中，L优选是Cl、Br、I或反应改性的OH基，例如活性酯，imidazolide或具有1～6个C原子的烷基磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基)，或者具有6～10个C原子的芳基磺酰氧基(优选为苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)。
所述反应通常是在惰性溶剂中、在酸结合剂存在下进行的，该酸结合剂优选是碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者是碱金属或碱土金属(优选为钾、钠、钙或铯)的其它弱酸盐。添加有机碱(例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉)或者过量的式II的胺组分或者式III的烷基化衍生物)也可能是有利的。取决于应用的条件，反应时间在数分钟和14天之间，反应温度大约在0°和150°之间，通常在20°和130°之间。
合适的惰性溶剂例如有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二元醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚(乙二醇一甲醚或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或者上述溶剂的混合物。
式II和式III的原料是公知的。即使那些新原料也可通过本来已知的方法制备。
式I的化合物其中，R1是
Y是SO2、CO或COO，并且R2和X同权利要求1中的定义，可优选通过式IV化合物与式V化合物的反应而获得。
在式IV的化合物中，L优选是Cl、Br、I或反应改性的OH基，例如活性酯，imidazolide或具有1～6个C原子的烷基磺酰氧基(优选为甲磺酰氧基)，或者具有6～10个C原子的芳基磺酰氧基(优选为苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)。
式IV化合物与式V化合物的反应优选在惰性溶剂中，添加碱和在前述温度下进行。
式IV和V的原料通常是已知的。即使那些新原料也可通过本来已知的方法制备。
式I的化合物其中，R1是
Y是CONH，并且R2和X同权利要求1中的定义，可优选通过式VI化合物与式V化合物的反应而获得。
式VI化合物与式V化合物的反应优选是在惰性溶剂和在前述温度下进行的。
式VI的原料通常是已知的。即使那些新原料也可通过本来已知的方法制备。
式I的化合物(其中R1是-C(＝NH)-NH2)还可从相应的氰基化合物获得。
氰基至脒基的转化是这样进行的，即通过与例如羟胺反应，接着，在催化剂(例如Pd/C)的存在下用氢还原N-羟基脒。
要制备式I的脒(R1＝-C(＝NH)-NH2)，还可将氨加到式I的腈(R1＝CN)上。该添加优选通过本来已知的方法分数步进行，即a)用H2S将该腈转化成硫代酰胺，再用烷基化剂(例如CH3I)将它转化成相应的S-烷基-亚氨硫代酸酯，它又与NH3反应而给出所述脒，b)用醇(例如乙醇)在HCl存在下将所述腈转化成相应的亚氨酯，再用氨处理该亚氨酯，或者c)将所述腈与双(三甲代甲硅烷基)氨化锂反应然后水解该产物。
此外，有可能通过将R1、R2、R3、R4和/或R5的一个或多个基团转化成R1、R2、R3、R4和/或R5的一个或多个基团而将式I的一种化合物转化成式I的另一化合物，例如通过还原硝基(例如通过在惰性溶剂(例如甲醇或乙醇)中在阮内镍或Pd/碳上氢化)成为氨基。
酯例如可用乙酸或者用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二噁烷中在0～100°之间的温度下水解。
还可能按常规方法用酰氯或酸酐酰化游离的氨基或者用未取代的或取代的烷基卤烷基化，适当地在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中，和/或在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，在-60～+30°之间的温度下反应。
式I的碱可用酸转化成缔合的酸加合盐，例如，通过等量的该碱与酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，接着蒸发。给出生理上可接受的盐的酸特别适合该反应。所以，有可能应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，或者是有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳代脂肪族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸和月桂基硫酸。生理上不能接受的酸的盐(例如苦味酸盐)可被用来分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的化合物转化成相应的金属盐(尤其是碱金属盐或碱土金属盐)或者转化成相应的铵盐。
由于它们的分子结构，本发明的式I化合物可能具有手性，所以可能以各种对映异构体形式存在。因而，它们可能以外消旋形式或旋光形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物和/或立体异构体的药物活性可能不同，所以可能希望应用对映体。在这些情况下，可应用本领域技术人员已知的化学或物理方法将终产品或者甚至中间体分离成对映异构化合物，或者甚至可以就这样将它们应用于合成中。
至于外消旋的胺，非对映异构体是通过与旋光分离剂反应而从混合物中形成的。合适的分离剂例如有旋光酸，例如R型和S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或者各种旋光的樟脑磺酸。还可借助于旋光分离剂(例如固定于硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)有利地进行对映异构体的色谱分离。适合该用途的溶剂有水性溶剂或醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈(例如以82∶15∶3的比率)。
本发明还包括式I的化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备药物制剂(尤其通过非化学途径)方面的应用。为此，可以将它们与至少一种固态、液态和/或半液态载体或辅剂一起制成合适的剂型，并且，如果合适的话还结合一种或多种其它活性化合物。
本发明还提供了药物制剂，该药物制剂包括至少一种式I的化合物和/或其生理上可接受的盐之一。
这些制剂可被用作人或兽医学中的药剂。可能的载体是适合经肠(例如经口)的、胃肠外或局部施药并且不与所述新型化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒、糖浆剂、汁剂、或滴剂尤其被用于口服，栓剂被用于直肠施药，溶液(优选为油性或水性溶液)以及还有悬浮剂、乳剂或植入剂被用于胃肠外施药，而软膏剂、乳膏或粉剂则被用于局部施药。所述新型化合物还可被冻干，形成的冻干物例如可被用于制备注射剂。所述制剂可被灭菌和/或包括辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或数种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I的化合物及其生理上可接受的盐可被用于对抗和预防血栓栓塞病(例如血栓形成)、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
为此，本发明的物质通常优选以每剂量单位约1～500mg(尤其5～100mg)之间的剂量施药。日剂量优选在约0.02～10mg/kg体重之间。但是，每个患者的具体剂量取决于最不一样的因素，例如取决于应用的具体化合物的活性，取决于年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食，取决于施药时间和途径，并且取决于排泄的频率、药物并用和应用该疗法治疗的具体疾病的严重性。口服是优选的。
上下文的所有温度都以℃给出。在下面的实施例中，“常规处理”是指如是需要的话，添加水，如果需要的话，将pH调节到2～10之间的值(由终产物的结构而定)，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物，分离有机相，在硫酸钠上干燥，蒸发，通过色谱法在硅胶上处理和/或结晶纯化残余物。Rf值是关于硅胶而言的；流动相乙酸乙酯/甲醇9∶1。质谱(MS)EI(电子碰撞电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1将46ml亚硫酰氯和1ml DMF添加到10.0g 4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸于150ml甲苯的溶液中。回流加热该溶液达5小时。除去溶剂，给出4-(5-甲基-1，2，3-噁二唑-3-基)苯甲酰氯，EI 222。接着与9.3g 1-叔丁氧羰基哌嗪在150ml二氯甲烷和48ml三乙胺中反应，常规处理后给出4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕-噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-羧酸叔丁酯，FAB 373。
应用4N HCl的二噁烷溶液解离BOC基团。
将100mg形成的〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕哌嗪-1-基甲酮(“A”)和120mg 6-氯萘-2-磺酰氯于5ml二氯甲烷中的溶液与400mg 4-二甲氨基吡啶在聚苯乙烯上掺和，在室温下搅拌该混合物达18小时。过滤，除去溶剂，给出〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮，FAB 497。
类似地，将“A”与4-联苯基-2-磺酰氯反应给出〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2-萘磺酰氯反应给出〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-丙基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2-苯基乙烯基磺酰氯反应给出〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-硝基-4-氯苯磺酰氯反应给出〔4-(3-硝基-4-氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2-硝基-4-甲氧基苯磺酰氯反应给出〔4-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与对-甲苯磺酰氯反应给出〔4-(4-甲苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与癸磺酰氯反应给出〔4-(癸磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与苄磺酰氯反应给出〔4-(苄磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-硝基-6-甲基苄磺酰氯反应给出〔4-(3-硝基-6-甲基苄磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2，3-二氯苯磺酰氯反应给出〔4-(2，3-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3，4-二氯苯磺酰氯反应给出〔4-(3，4-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与苯磺酰氯反应给出〔4-(苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-溴苯磺酰氯反应给出〔4-(3-溴苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3，4-二甲氧基苯磺酰氯反应给出〔4-(3，4-二甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯反应给出〔4-(4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-氯-2，5-二甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与间-甲苯磺酰氯反应给出〔4-(3-甲苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯反应给出〔4-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-氯苯磺酰氯反应给出〔4-(3-氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-甲氧基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2-噻吩磺酰氯反应给出〔4-(2-噻吩磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-氯苯磺酰氯反应给出〔4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与异丙磺酰氯反应给出〔4-(异丙磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与8-喹啉磺酰氯反应给出〔4-(8-喹啉磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-硝基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-硝基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-氯-6-甲氧基苯磺酰氯反应给出〔4-(3-氯-6-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-乙酰氨基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-乙酰氨基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基磺酰氯反应给出〔4-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与樟脑-10-基磺酰氯反应给出〔4-(樟脑-10-基磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与5-(1-甲基-5-三氟甲基-3-吡唑基)-2-噻吩磺酰氯反应给出{4-〔5-(1-甲基-5-三氟甲基-3-吡唑基)-2-噻吩磺酰)哌嗪-1-基}〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2，5-二氯苯磺酰氯反应给出〔4-(2，5-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应给出〔4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2-甲磺酰基苯磺酰氯反应给出〔4-(2-甲磺酰基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与5-苯甲酰氨基甲基-2-噻吩磺酰氯反应给出
〔4-(5-苯甲酰氨基甲基-2-噻吩磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与甲磺酰氯反应给出〔4-(甲磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与1，3-二甲基-5-氯-4-吡唑磺酰氯反应给出〔4-(1，3-二甲基-5-氯-4-吡唑磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰氯反应给出〔4-(3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-溴-2-乙基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-溴-2-乙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与1-萘磺酰氯反应给出〔4-(1-萘磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应给出〔4-(5-二甲氨基-1-萘磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3，4-二氟苯磺酰氯反应给出〔4-(3，4-二氟苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-叔丁基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-叔丁基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-乙基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-乙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰氯反应给出〔4-(4-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-异丙基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-三氟甲基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-三氟甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-硝基-4-甲基苯磺酰氯反应给出〔4-(3-硝基-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-戊基苯磺酰氯反应给出〔4-(4-戊基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-丁基苯磺酰氯反应给出
〔4-(4-丁基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-氯-4-甲基苯磺酰氯反应给出〔4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；实施例2将100mg〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮于5ml甲醇中的溶液与100mg阮内镍和一滴乙酸掺和，在常压和室温下氢化至完全。除去催化剂和溶剂，给出4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 457。
类似地，从实施例1列出的甲酮衍生物获得了下列化合物4-〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 449；4-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，EI 405(M+-NH2)；4-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 415；4-〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB399；4-〔4-(3-氨基-4-氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 422；4-〔4-(2-氨基-4-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 418；4-〔4-(4-甲苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 387；4-〔4-(癸磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 437；4-〔4-(苄磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 387；4-〔4-(3-氨基-6-甲基苄磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB 402；4-〔4-(2，3-二氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB441；4-〔4-(3，4-二氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB441；4-〔4-(苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB373；4-〔4-(3-溴苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB451、453；4-〔4-(3，4-二甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB433；4-〔4-(4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB464；4-〔4-(4-氯-2，5-二甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB435；4-〔4-(3-甲苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB387；4-〔4-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB417；4-〔4-(3-氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB407；4-〔4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB402；4-〔4-(2-噻吩磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB379；4-〔4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB407；4-〔4-(异丙磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB339；4-〔4-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB428；4-〔4-(4-氨基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB388；4-〔4-(3-氯-6-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB437；4-〔4-(4-乙酰氨基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB437；4-〔4-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB499；4-〔4-(樟脑-10-基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB447；4-{4-〔5-(1-甲基-5-三氟甲基-3-吡唑基)-2-噻吩磺酰〕哌嗪-1-羰基}苄脒乙酸酯，FAB527；4-〔4-(2，5-二氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB441；4-〔4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB415；4-〔4-(2-甲磺酰基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB451；4-〔4-(5-苯甲酰氨基甲基-2-噻吩磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB512；4-〔4-(甲磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，EI292(M+-NH2)；4-〔4-(1，3-二甲基-5-氯-4-吡唑磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯；4-〔4-(3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯；4-〔4-(4-溴-2-乙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，EI461、463(M+-NH2)；4-〔4-(1-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，EI405(M+-NH2)；4-〔4-(5-二甲氨基-1-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，EI448(M+-NH2)；4-〔4-(3，4-二氟苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯；4-〔4-(4-叔丁基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB429；4-〔4-(4-乙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB401；4-〔4-(4-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB442；4-〔4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB415；4-〔4-(4-三氟甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB441；
4-〔4-(3-氨基-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB402；4-〔4-(4-戊基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB443；4-〔4-(4-丁基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB429；4-〔4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB421。实施例3通过在吡啶和催化量的二甲氨基吡啶中与等摩尔量的氯甲酸甲酯反应，4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒(在常规处理后)给出化合物{亚氨基-〔4-(4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基)苯基〕甲基}氨基甲酸甲酯。实施例4与实施例1类似，将3-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-1-哌嗪-1-基丙-1-酮〔可通过用TFA/CH2Cl2处理从3-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基丙-1-酮获得〕与6-氯萘-2-磺酰氯反应给出化合物1-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕-3-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕丙-1-酮，并且在氢化后给出4-{3-氧代-3-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒。实施例5与实施例1和2类似，将〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕哌嗪-1-基甲酮与5-氯萘-2-磺酰氯反应，接着氢化，给出化合物3-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB457。
类似地，将〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕哌嗪-1-基甲酮与4-丙基苯磺酰氯反应，接着氢化，给出化合物3-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB415。实施例6与实施例1类似，将2-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-1-哌嗪-1-基乙-1-酮(“B”)与4-丙基苯磺酰氯反应给出化合物1-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮，并且在氢化后给出4-{2-氧代-2-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒，FAB429。
类似地，将“B”与癸磺酰氯反应给出1-〔4-(癸磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与苯磺酰氯反应给出1-〔4-(苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与3，4-二氯苯磺酰氯反应给出1-〔4-(3，4-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与苄磺酰氯反应给出1-〔4-(苄磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与3，4-二甲氧基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(3，4-二甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与异丙磺酰氯反应给出
1-〔4-(异丙磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与樟脑-10-基磺酰氯反应给出1-〔4-(樟脑-10-基磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与3-甲氧基-4-甲氧羰基-2-噻吩磺酰氯反应给出1-〔4-(3-甲氧基-4-甲氧羰基-2-噻吩磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与2-苯基乙烯基磺酰氯反应给出1-〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与甲磺酰氯反应给出1-〔4-(甲磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与〔2，1，3〕苯并噻二唑-4-基磺酰氯反应给出1-〔4-(〔2，1，3〕苯并噻二唑-4-基磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与2，4-二氯苯磺酰氯反应给出1-〔4-(2，4-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与1-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(1-萘磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与2-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(5-二甲氨基-1-萘磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮；与4-甲磺酰基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(4-甲磺酰基苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙-1-酮。
通过氢化，这些化合物生成下列脒衍生物4-{2-氧代-2-〔4-(癸磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB450；4-{2-氧代-2-〔4-(苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB387；4-{2-氧代-2-〔4-(3，4-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB454；4-{2-氧代-2-〔4-(苄磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB401；4-{2-氧代-2-〔4-(3，4-二甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB447；4-{2-氧代-2-〔4-(异丙磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB353；4-{2-氧代-2-〔4-(樟脑-10-基磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB353；
4-{2-氧代-2-〔4-(3-甲氧基-4-甲氧羰基-2-噻吩磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB481；4-{2-氧代-2-〔4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB429；4-{2-氧代-2-〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB413；4-{2-氧代-2-〔4-(甲磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB325；4-{2-氧代-2-〔4-(2，3-二氨基苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB415；4-{2-氧代-2-〔4-(2，4-二氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB455；4-{2-氧代-2-〔4-(1-萘磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB437；4-{2-氧代-2-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB437；4-{2-氧代-2-〔4-(5-二甲氨基-1-萘磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB480；4-{2-氧代-2-〔4-(4-甲磺酰基苯磺酰)哌嗪-1-基〕乙基}苄脒乙酸酯，FAB465。实施例7与实施例1类似，将“A”与4-联苯基碳酰氯反应给出〔4-(4-苯基苯甲酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与环戊基碳酰氯反应给出〔4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与苯氧基乙酰氯反应给出〔4-(苯氧基乙酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与1-萘基碳酰氯反应给出〔4-(1-萘基碳酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与二萘基碳酰氯反应给出〔4-(2-萘基碳酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与烟酰氯反应给出〔4-(烟酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3-硝基苯甲酰氯反应给出〔4-(3-硝基苯甲酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与苯并-〔b〕噻吩-2-碳酰氯反应给出〔4-(苯并-〔b〕噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-三氟甲氧基苯甲酰氯反应给出〔4-(4-三氟甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与2，5-二甲氧基苯乙酰氯反应给出〔4-(2，5-二甲氧基苯乙酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与4-氯苯乙酰氯反应给出〔4-(4-氯苯乙酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-碳酰氯反应给出〔4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羰基)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与3，4-二氯苯甲酰氯反应给出〔4-(3，4-二氯苯甲酰)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮；与氯甲酸异丁酯反应给出〔4-(异丁氧羰基)哌嗪-1-基〕〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕甲酮。
通过氢化，这些化合物生成下列脒衍生物4-〔4-(4-苯基苯甲酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB413；4-〔4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB329；4-〔4-(苯氧基乙酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB367；4-〔4-(1-萘基羰基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB387；4-〔4-(2-萘基羰基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB387；4-〔4-(烟酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB338；4-〔4-(3-氨基苯甲酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒；4-〔4-(苯并-〔b〕噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB393；4-〔4-(4-三氟甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB421；4-〔4-(2，5-二甲氧基苯乙酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB411；4-〔4-(4-氯苯乙酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB385；4-〔4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羰基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB381；4-〔4-(3，4-二氯苯甲酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB381；4-〔4-(异丁氧羰基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB333。实施例8在吡啶和催化量的二甲氨基吡啶中将等摩尔量的乙酰氯与4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒反应，常规处理后给出N-{亚氨基-4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕苯甲基}乙酰胺。实施例9在二氯甲烷中将等摩尔量的4-氰基苄溴、BOC-哌嗪和三乙胺反应给出1-(4-氰基苄基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪。与a)盐酸羟胺、三乙胺在乙醇中和b)乙酸酐反应给出1-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(叔丁氧羰基)哌嗪。
与实施例1和2类似，在CH2Cl2中用TFA除去BOC基后，将1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕哌嗪与6-氯萘-2-磺酰氯反应，接着氢化和常规处理，给出化合物4-〔(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基甲基〕苄脒。
类似地获得下列化合物4-〔(4-联苯基磺酰〕哌嗪-1-基甲基)苄脒，4-〔(2-萘磺酰〕哌嗪-1-基甲基)苄脒，4-〔(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-基甲基〕苄脒和4-〔(2-苯基乙烯基磺酰〕哌嗪-1-基甲基)苄脒。实施例10将等摩尔量的4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酸、二苯基磷酰叠氮和三乙胺在DMF中反应，常规处理后给出4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)-苯甲酰叠氮。
在甲苯中与BOC-哌嗪加热进行重排反应，常规处理后给出1-BOC-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基氨基甲酰基〕哌嗪。在CH2Cl2中用TFA除去BOC基，给出4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基氨基甲酰基〕哌嗪(“C”)。
与实施例1和2类似，将“C”与6-氯萘磺酰氯反应，接着氢化而给出化合物N-(4-脒基苯基)-4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-甲酰胺。
类似地获得下列化合物N-(4-脒基苯基)-4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-甲酰胺，N-(4-脒基苯基)-4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-甲酰胺，N-(4-脒基苯基)-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺和N-(4-脒基苯基)-4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-甲酰胺。实施例11将等摩尔量的1-BOC-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基氨基甲酰基〕哌嗪、溴乙酸甲酯和叔丁氧化钾在DMF中反应，常规处理后给出化合物{(4-BOC-哌嗪-1-羰基)〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕氨基}乙酸甲酯。与a)HCl/二噁烷和b)NaOH反应给出化合物{(哌嗪-1-羰基)〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕氨基}乙酸甲酯。与实施例1类似，与6-氯萘磺酰氯反应给出化合物{〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕{4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕氨基}乙酸甲酯。通过在阮内镍上氢化给出{〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕[4-脒基苯基]氨基}乙酸甲酯。通过在甲醇/水中用NaOH处理而解离该甲酯。常规处理后产生{〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-羰基〕〔4-脒基苯基〕氨基}乙酸。
类似地，获得下列化合物{〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-羰基〕〔4-脒基苯基〕氨基}乙酸，{〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕〔4-脒基苯基〕氨基}乙酸，{〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕〔4-脒基苯基〕氨基}乙酸和{〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-羰基〕〔4-脒基苯基〕氨基}乙酸。实施例12将等摩尔量的4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基乙酸、碘代甲烷和碳酸钾反应给出4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基乙酸甲酯(“D”)。
另外，在甲苯中加热等摩尔量的BOC-哌嗪和氯乙酰氯，常规处理后给出1-BOC-4-氯甲基羰基哌嗪(“E”)。将“D”和“E”与NaH在DMF中反应，常规处理后给出化合物4-(4-BOC-哌嗪-1-基)-2-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-氧代丁酸甲酯。与a)HCl/二噁烷和b)NaOH反应给出化合物4-(哌嗪-1-基)-2-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-氧代丁酸甲酯。与实施例1类似，与6-氯萘磺酰氯反应给出化合物4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-氧代丁酸甲酯。通过与实施例2类似的氢化，给出化合物4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕-2-〔4-脒基苯基〕-4-氧代丁酸甲酯。通过在甲醇/水中用NaOH处理而解离该甲酯。常规处理给出4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)哌嗪-1-基〕-2-(4-脒基苯基)-4-氧代丁酸。
按类似方法获得了下列化合物4-〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-基〕-2-(4-脒基苯基)-4-氧代丁酸，4-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕-2-(4-脒基苯基)-4-氧代丁酸，4-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕-2-(4-脒基苯基)-4-氧代丁酸和4-〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-基〕-2-(4-脒基苯基)-4-氧代丁酸。实施例13在室温下，将等摩尔量的“A”和异氰酸苯酯在二氯甲烷中反应，常规处理后给出化合物N-苯基-4-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺。
类似地，将“A”与4-三氟甲基苯基异氰酸酯反应给出N-(4-三氟甲基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺；与异氰酸丁酯反应给出N-丁基-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺；与1-萘基异氰酸酯反应给出N-(1-萘基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺；与4-甲氧基苯基异氰酸酯反应给出N-(4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺；与4-硝基苯基异氰酸酯反应给出N-(4-硝基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺；与异氰酸环己酯反应给出N-环己基-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺；与3-乙氧羰基苯基异氰酸酯反应给出N-(3-乙氧羰基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯甲酰〕哌嗪-1-甲酰胺。
通过与实施例2类似地氢化，这些化合物给出下列脒衍生物N-苯基-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB352；N-丁基-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB332；N-(1-萘基)-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB402；N-(4-甲氧基苯基)-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB382；N-(4-氨基苯基)-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB367；N-环己基-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB358；N-(3-乙氧羰基苯基)-4-(4-脒基苯甲酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB424。实施例14与实施例1和2类似，获得下列化合物3-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB423；3-〔4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB421；3-〔4-(2，4，6-三氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB475、477；3-〔4-(3-氨基-4-氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB422；3-〔4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB407；3-〔4-(3-三氟甲基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB441；3-〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB449；4-〔4-(3，5-二甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB433；4-〔4-(氧芴-2-基磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB463；4-〔4-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB421；4-〔4-(2，4-二氯-6-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB471；4-(4-苄基哌嗪-1-羰基)苄脒乙酸酯，FAB323；4-〔4-(2-萘甲基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB373；4-〔4-(4-甲氧苯基甲基)哌嗪-1-羰基〕苄脒二乙酸酯，FAB353；4-〔4-(4-甲氧羰基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB431；4-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-羰基〕-3-甲基苄脒乙酸酯，FAB429；
4-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕-3-甲基苄脒乙酸酯，FAB437；4-〔4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕-3-甲基苄脒乙酸酯，FAB471；4-〔4-(7-甲氧基-2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB453；4-〔4-(3，5-二甲氧苯基甲基)哌嗪-1-羰基〕苄脒乙酸酯，FAB383。实施例15与实施例6类似，获得下列化合物4-{3-氧代-3-〔4-(丁磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB381；4-{3-氧代-3-〔4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB443；4-{3-氧代-3-〔4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB485；4-{3-氧代-3-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB451；4-{3-氧代-3-〔4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB449；4-{3-氧代-3-〔4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB435；4-{3-氧代-3-〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB477；4-{3-氧代-3-〔4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB443；3-{3-氧代-3-〔4-(丁磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB381；3-{3-氧代-3-〔4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB431；3-{3-氧代-3-〔4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB435；3-{3-氧代-3-〔4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB443；3-{3-氧代-3-〔4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB443；3-{3-氧代-3-〔4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB449；3-{3-氧代-3-〔4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB485；3-{3-氧代-3-〔4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB451；3-{3-氧代-3-〔4-(4-联苯基磺酰)哌嗪-1-基〕丙基}苄脒乙酸酯，FAB477；实施例16与实施例13类似，将4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基异氰酸酯(“F”)与1-(2-萘磺酰)哌嗪反应给出N-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-甲酰胺
与1-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪反应给出N-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-甲酰胺；与1-(4-丙基苯磺酰)哌嗪反应给出N-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺；与1-(4-氯苯磺酰)哌嗪反应给出N-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺；与1-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪反应给出N-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺；与1-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪反应给出N-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-甲酰胺。
通过与实施例2类似地氢化，这些化合物给出下列脒衍生物N-(4-脒基苯基)-4-(2-萘磺酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB438；N-(4-脒基苯基)-4-(2-苯基乙烯基磺酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB414；N-(4-脒基苯基)-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB430；N-(4-脒基苯基)-4-(4-氯苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB422；N-(4-脒基苯基)-4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB430；N-(4-脒基苯基)-4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-甲酰胺乙酸酯，FAB472。实施例17与实施例1类似，将1-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕哌嗪(“G”)与4-丙基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪；与4-甲氧基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪；与4-联苯基磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(4-联苯基磺酰)哌嗪；与2-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(2-萘磺酰)哌嗪；与6-氯-2-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪；与7-甲氧基-2-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(7-甲氧基-2-萘磺酰)哌嗪；与3，5-二甲氧基苄基氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(3，5-二甲氧基苄基)哌嗪；与4-异丙基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪；与4-联苯基碳酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(4-联苯基羰基)哌嗪；与2-萘基碳酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(2-萘基羰基)哌嗪；与3，5-二甲氧基苄基氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(3，5-二甲氧基苄基)哌嗪；与2-萘甲基氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苄基〕-4-(2-萘甲基)哌嗪；通过与实施例2类似地氢化，这些化合物给出下列脒衍生物1-(4-脒基苄基)-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB401；1-(4-脒基苄基)-4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB389；1-(4-脒基苄基)-4-(4-联苯基磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB435；1-(4-脒基苄基)-4-(2-萘磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB409；1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB443；1-(4-脒基苄基)-4-(7-甲氧基-2-萘磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB439；1-(4-脒基苄基)-4-(3，5-二甲氧基苄基)哌嗪乙酸酯，FAB369；1-(4-脒基苄基)-4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB441；1-(4-脒基苄基)-4-(4-联苯基羰基)哌嗪二乙酸酯，FAB399；1-(4-脒基苄基)-4-(2-萘基羰基)哌嗪二乙酸酯，FAB373；1-(4-脒基苄基)-4-(3，5-二甲氧基苄基)哌嗪二乙酸酯，FAB369；1-(4-脒基苄基)-4-(2-萘甲基)哌嗪二乙酸酯，FAB359。实施例18通过将4-〔4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕-3-甲基苄脒与氯甲酸甲酯在二氯甲烷中反应，常规处理后获得化合物(亚氨基-{4-〔4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪-1-羰基〕苯基}甲基)氨基甲酸甲酯
实施例19与实施例1类似，将1-〔4-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕哌嗪(“H”)与4-丙基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪；与4-丁磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-丁磺酰)哌嗪；与4-甲氧基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪；与4-氯苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-氯苯磺酰)哌嗪；与4-异丙基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪；与4-联苯基磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(4-联苯基苯磺酰)哌嗪；与2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪；与3-氯-4-甲基苯磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪；与2-萘磺酰氯反应给出
1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(2-萘磺酰)哌嗪；与6-氯-2-萘磺酰氯反应给出1-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕-4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪。
通过与实施例2类似地氢化，这些化合物给出下列脒衍生物1-(4-脒基苯基)-4-(4-丙基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB387；1-(4-脒基苯基)-4-(4-丁磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB325；1-(4-脒基苯基)-4-(4-甲氧基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB375；1-(4-脒基苯基)-4-(4-氯苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB379；1-(4-脒基苯基)-4-(4-异丙基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB387；1-(4-脒基苯基)-4-(4-联苯基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB421；1-(4-脒基苯基)-4-(2，4，6-三甲基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB387；1-(4-脒基苯基)-4-(3-氯-4-甲基苯磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB393；1-(4-脒基苯基)-4-(2-萘磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB395；1-(4-脒基苯基)-4-(6-氯-2-萘磺酰)哌嗪乙酸酯，FAB429。
如下实施例涉及药物剂制实施例A注射剂小瓶用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠于3L重蒸馏水中的溶液调节到pH6.5，将该溶液无菌过滤，把溶液注入注射剂小瓶，在无菌条件下冻干，再在无菌条件下密封。每个注射剂小瓶含5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，注入模中再让它冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。实施例C溶液配制了1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵于940ml重蒸馏水中的溶液。调节到pH6.8，补足到1l并通过辐照灭菌。该溶液可呈滴眼剂的形式应用。实施例D软膏剂将500g式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方法压成片，使每片含10mg活性化合物。实施例F包衣片剂与实施例E类似地压成片，再按常规方法包上蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂的包衣。实施例G胶囊按常规方法用2kg式I的活性化合物填充硬明胶胶囊，使每颗含20mg该活性化合物。实施例H安瓿剂将1kg式I的活性化合物于60l重蒸馏水中的溶液进行无菌过滤，往安瓿中注入该溶液，在无菌条件下冻干，再在无菌条件下密封。每个安瓿含10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的化合物
其中R1是-C(＝NH)-NH2，它还可被-COA、-CO-〔C(R6)2〕n-Ar、-COOA、-OH或者被常规氨基保护基单基取代，
R2是H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是A、环烷基、-〔C(R6)2〕nAr、-〔C(R6)2〕n-O-Ar、-〔C(R6)2〕nHet或-C(R6)2＝C(R6)2-Ar，R6是H、A或苄基，X是不存在、-CO-、-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)2-CO-、-C(R6)2-C(R6)2-CO-、-C(R6)＝C(R6)-CO-、-NR6CO-、-N{〔C(R6)2〕n-COOR6}-CO-或-C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-，Y是-C(R6)2-、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR6-，A是具有1～20个C原子的烷基，其中，一个或两个CH2基团可被O或S原子或者被-CR6＝CR6-基团替代和/或1～7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它未被取代或者被A、Ar′、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、COOR6、CON(R6)2、CONHAr′、COR6、COAr′、S(O)nA或S(O)nAr单取代、二取代或三取代，Ar′是萘基或苯基，它未被取代或者被A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA单取代、二取代或三取代，Het是单环的或二环的饱和或不饱和杂环体系，它含一、二、三或四个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，并且它未被取代或者被Hal、A、Ar′、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar-CONH-CH2和/或羰基氧单取代或多取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，及其盐。
2.权利要求1的化合物a)4-〔4-(4-丙基苯磺酰)-1-哌嗪基羰基〕苄脒；b)4-〔4-(3-氨基-4-氯苯磺酰)-1-哌嗪基羰基〕苄脒；c)4-〔4-(6-氯萘-2-磺酰)-1-哌嗪基羰基〕苄脒；d)4-〔4-(2-苯基乙烯基磺酰)-1-哌嗪基羰基〕苄脒；及其盐。
3.制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于，a)通过用溶剂解试剂或氢解试剂处理而将它们从它们的官能衍生物之一中释出，通过i)利用氢解从其噁二唑衍生物释出一个脒基，ii)应用溶剂解试剂处理或应用氢解试剂用氢处理而置换常规氨基保护基，或者释放被常规保护基保护的氨基，或者b)制备式I化合物的方法其中，R1是
X是-CO-或-C(R6)2-CO-，并且R2、R3和Y同权利要求1中的定义，将式II的化合物
其中，R3和Y同权利要求1中的定义与式III的化合物反应
其中，R1是
X是-CO-或-C(R6)2-CO-，R2同权利要求1中的定义，并且L是Cl、Br、I或者游离的OH基或活性官能衍生的OH基，或者c)制备式I化合物的方法其中，R1是
Y是-SO2-、-CO-、-COO-或-C(R6)2-，并且R2和X同权利要求1中的定义，将式IV的化合物L-Y-R3IV其中，Y是-SO2-，-CO-、-COO-或-C(R6)2-，R3同权利要求1中的定义，并且L是Cl、Br、I或者游离的OH基或活性官能衍生的OH基，与式V的化合物反应
其中，R1是
并且R2和X同权利要求1中的定义，或者d)制备式I化合物的方法其中，R1是
Y是-CONH-，并且R2和X同权利要求1中的定义，将式VI的化合物R3-N＝C＝O VI其中，R3同权利要求1中的定义，与式V的化合物反应
其中，R1是
并且R2和X同权利要求1中的定义，或者e)制备式I化合物的方法，其中，R1是-C(＝NH)-NH2，将氰基转化成脒基，f)和/或特征在于，式I的化合物中，通过例如如下方法，将一个或多个基团R1、R2和/或R3转化为一个或多个基团R1、R2和/或R3，i)水解酯基而给出羧基，ii)还原硝基，iii)酰化氨基，g)和/或将式I的碱或酸转化成它的盐之一。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于，将权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐之一与至少一种固态、液态或半液态的载体或辅剂加工成合适的剂型。
5.药物制剂，其特征在于，它含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐之一。
6.用于对抗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行的权利要求1的式I化合物及其生理上可接受的盐。
7.作为凝固因子Xa的抑制剂的权利要求1的式I的药剂及其生理上可接受的盐。
8.权利要求1的式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备药剂方面的应用。
9.权利要求1的式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐在对抗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行方面的应用。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的新型化合物,其中,X、Y、R
文档编号C07D307/91GK1272107SQ98809650
公开日2000年11月1日 申请日期1998年9月16日 优先权日1997年10月1日
发明者D·朵尔施, H·朱拉斯奇克, H·乌尔奇格, S·伯诺塔特－丹尼尔罗夫斯, G·梅尔泽 申请人:默克专利股份有限公司