专利名称：细粉状类胡萝卜素制剂的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种将类胡萝卜素、视黄酸素(retinoids)或天然着色剂转化为分散的细粉形式的连续方法，这些细粉特别符合给食品和动物饲料着色的要求。
现有技术已经记载了含有微晶小于1微米活性成分粉末的各种制备方法。其中大多数方法能很好地适应批量加工操作。
例如，US3998753记载了一种含水可分散类胡萝卜素粉末的批量制备方法，其中类胡萝卜素的颗粒粒度小于1微米，该方法包括(a)形成类胡萝卜素和抗氧化剂在一种挥发性溶剂中的溶液，该挥发性溶剂选自卤代脂族烃如氯仿、四氯化碳和二氯甲烷；(b)形成十二烷基硫酸钠、水溶性载体组份如明胶、防腐剂和稳定剂的水溶液，调节该溶液的pH至约10-11；以及(c)通过在高速和高剪切下混合使步骤(a)和(b)的溶液形成乳液；除去有机溶剂，喷雾干燥所得的乳状液，得到类胡萝卜素粉末。
在欧洲专利申请EP-0065193B1或相应的美国专利US4522743中，记载了一种连续制备细分散的类胡萝卜素粉末的方法，其中类胡萝卜素的颗粒粒度基本上小于0.5微米。将该类胡萝卜素于50-200℃下在小于10秒钟之内溶解在挥发性水可溶混性的有机溶剂中。在0-50℃下，通过与溶胀胶体的水溶液快速混合，将该类胡萝卜素立刻由所得的分子分散溶液沉淀为胶态分散的形式。该类胡萝卜素溶液的制备和该类胡萝卜素的沉淀在两个混合室中连续进行。所得的分散体通常不含有溶剂和分散介质。
但是，在经济和生态学上说，该方法的缺点是必须使用大量溶剂。
本发明的目的是提供这样一种方法它在该活性成分转化为细分散粉末的同时还克服了上述的缺点。
现已发现，在一个连续方法中通过使用水不可溶混性的有机溶剂能够获得其中活性成分被细分散的粉状制剂。
因此，本发明涉及一种连续制备粉状类胡萝卜素、视黄酸素(retinoid)或天然着色剂的方法，其中的活性成分是细分散的，该方法包括以下步骤a)在水不可溶混性的有机溶剂中形成活性成分的悬浮液，该溶剂中可以含或不含抗氧化剂和/或油；b)将步骤a)的悬浮液输入到热交换器中，将该悬浮液加热至100-250℃，在热交换器中的停留时间小于5秒；c)在20-100℃的温度下将步骤b)的溶液快速与选择性含有稳定剂的溶胀胶体的水溶液混合；d)除去有机溶剂；e)将步骤d)的分散体转化为粉状制剂。
“细分散”一词在本发明范围内指的是颗粒粒度小于1.5微米，优选小于l微米，较优选小于0.4微米。
“活性成分”一词在本发明范围内指的是类胡萝卜素、视黄酸素或天然着色剂。
本发明目的中的类胡萝卜素具体说包括β-胡萝卜素、β-阿朴-4’-胡萝卜醛(carotenal)、β-阿朴-8’-胡萝卜醛、β-阿朴-12’-胡萝卜醛、β-阿朴-8’-胡萝卜酸(carotenic acid)、虾青素、角黄素、玉米黄素、隐黄素、柠檬黄素(citranaxanthin)、叶黄素、番茄红素、园红酵母素(torularodin)-醛、园红酵母素-乙酯、链孢霉黄素(neurosporaxanthin)-乙酯、ζ-胡萝卜素或去氢红盘菌黄素。还包括天然的类胡萝卜素。优选为β-胡萝卜素、虾青素、角黄素、β-阿朴-8’-胡萝卜醛和番茄红素；较优选为β-胡萝卜素。
本发明用的天然着色剂具体包括姜黄素、胭脂虫红、胭脂红、胭脂树橙和它们的混合物。
优选使用类胡萝卜素实施本发明的方法。
步骤b)的温度优选为120-180℃，较优选140-170℃，步骤c)的温度优选为50-80℃。
在热交换器中的停留时间优选为0.5-4秒，较优选为1-3秒。
在本发明范围中，术语“水不可溶混性有机溶剂”是指在常压下有机溶剂在水中的溶解度小于10％。完成本发明连续方法的合适的水不可溶混性有机溶剂是卤代脂族烃如氯仿、四氯化碳和二氯甲烷，水不可溶混性酯例如碳酸二甲基酯、甲酸乙酯、乙酸甲基-、乙基-或异丙基酯；或者水不可溶混性醚例如甲基-叔丁基醚等。优选为碳酸二甲基酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙基酯、甲基-叔丁基醚。
在本发明范围中，术语“溶胶胀体”是指明胶、碳水化合物如淀粉或淀粉衍生物、糊精、果胶、阿拉伯树脂、辛烯基(octenyl)丁二酸酯淀粉糊精(CAPSULTM)、乳蛋白如酪蛋白和植物蛋白质以及它们的混合物。优选为鱼明胶或淀粉衍生物。
为提高类胡萝卜素的稳定性，添加抗氧化剂是有好处的，抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α生育酚、混合的生育酚、卵磷脂、丁基羟基甲苯、丁基-4-甲氧基苯酚和这些化合物的混合物。
抗氧化剂可以添加到基质溶液或类胡萝卜素溶液或两者的溶液中。对于类胡萝卜素溶液，优选的抗氧化剂是dl-α-生育酚，对于水相溶液，则是抗坏血酸棕榈酸酯。
在类胡萝卜素悬浮液中溶解一种油也是有好处的，优选玉米油。
下面参照附
图1进行说明，其流程图适合于完成本发明的方法。整个方法连续进行。
流程图解释如下含有溶胀胶体并含或不含稳定剂的含水基质在釜1中制备。
类胡萝卜素在被选择的溶剂中的悬浮液在釜2中制备。该悬浮液还可以含有一种抗氧化剂和一种油。
类胡萝卜素悬浮液经泵6送入到热交换器4中。根据需要的停留时间调整流速，该停留时间是在给定温度下类胡萝卜素溶解于溶剂中所必需的时间。在热交换器4中，类胡萝卜素悬浮液被加热到100-250℃，优选120-180℃，较优选140-170℃，并使胡萝卜素溶解，加热可以通过热交换器间接加热或者与蒸汽8混合而直接加热。在热交换器中的停留时间小于5秒，优选1-3秒。
釜1的基质溶液经泵7输入到釜3中。该流速取决于悬浮液流速和所需的乳液组份。在釜3中，类胡萝卜素悬浮液和基质混合，使用旋转定子均质器(rotor stator homogenizer)进行乳化，使内相的颗粒粒度达到大约为150-400nm。混合结束，温度降低至20-200℃。
所得的分散液通过第二个热交换器5，使其冷却。控制将压力使之降至常压。
利用常规方法例如蒸发除去溶剂。经常规方法例如喷雾干燥或利用粉末捕集技术(powder catch)从所得的分散液中分离粉状组份。
利用本发明方法能够制造颜色范围很宽的粉末。
通过下面的实施例来说明容易实施本发明的方法的具体方案。在含有5ppm类胡萝卜素的水分散体中测定颜色强度，并且在1cm比色杯(E1/1-值)中计算在1％溶液中的消光度，给出颜色强度。平均颗粒粒度由Couter颗粒分析仪N4S测量。经UV-分光镜测量类胡萝卜素含量。
实施例1溶剂乙酸乙酯，间接热交换。
在釜1中制备含水基质。在60℃的27.8kg的水中分散1.0kg抗坏血酸棕榈酸酯。用NaOH(20％)将该分散液的pH值调节到7.2-7.6。然后，添加3.4kg的鱼明胶和7.2kg的蔗糖。搅拌最终的混合物直到获得粘稠透明的溶液。
在釜2的90g dl-α-生育酚、330g玉米油和7.5kg乙酸乙酯的混合物中分散0.75kg全-反式-β-胡萝卜素晶体。
通过泵6将胡萝卜素悬浮液以6kg/h的速度连续地送入到热交换器4中，加热至160℃，且将胡萝卜素溶液化。在热交换器中的停留时间是4秒。
通过泵7以9.2kg/h的流速将釜1的基质溶液输入到釜3中，与胡萝卜素溶液混合。
在第二热交换器5中将所得的乳浊液冷却到60℃，压力降至大气压。
在薄膜蒸发器中除去乙酸乙酯。所得的乳浊液的内相颗粒粒度为225nm，进行喷雾干燥。得到具有以下规格的粉末胡萝卜素含量11.6％，E1/1=1015,λmax.440-460nm。该粉末易于溶于冷水中且具有浓的红色。
实施例2溶剂乙酸异丙酯，直接热交换(蒸汽)根据实施例1将1.25kg抗坏血酸棕榈酸酯分散到60℃的30.9kg的水中。用NaOH(20％)将该分散体的pH值调节到7.2-7.6 。然后，添加5.1kg的鱼明胶和7.1kg的蔗糖。搅拌上述得到的混合物直到获得粘稠、透明的溶液。
在釜2中将0.75kg的角黄素晶体分散到0.10kg dl-α-生育酚、0.36kg玉米油和6.25kg乙酸异丙酯的混合物中。
将角黄素悬浮液借助泵6以6kg/h的速度连续地送入到混合室中，其中混合室的温度经注射蒸汽提高到170℃。然后，热的角黄素分散液在2秒钟之内通过热交换器4，在其中角黄素被溶解。
通过泵7以8.1kg/h的流速将釜1的基质溶液送入到釜3中，与角黄素溶液混合。
在热交换器5中将所得的乳浊液冷却到60℃，压力降至大气压。
在薄膜蒸发器中除去乙酸异丙酯。所得的乳浊液的内相颗粒粒度为213nm，进行喷雾干燥。得到具有以下规格的粉末角黄素含量12.3％，E1/1=905,λmax.470-485nm。该粉末易溶于冷水中且具有浓的樱桃红色。
实施例3溶剂乙酸异丙酯，直接热交换(蒸汽)在釜1的27.56kg的水中溶解10.3kg鱼明胶、20.6kg糖和2.78kg抗坏血酸棕榈酸酯。用NaOH(20％)将该基质的pH值调节到7.2-7.6。
在釜2的33.4kg的乙酸异丙基酯中分散6.68kgβ-胡萝卜素、0.84kgdl-α-生育酚和3.34kg玉米油。
β-胡萝卜素悬浮液通过泵6以25kg/h的流速输入到热交换器4中，在其中混以蒸汽，使出口温度达到160℃。在热交换器4中的停留时间为1.0秒。基质经泵7以34.5kg/h的流速送至釜3，在其中溶解的β-胡萝卜素与基质混合，并乳化于其中。在热交换器5中该乳液被冷却至60℃。
使用立式蒸发器从上述乳液中除去乙酸异丙酯。最终的乳液的内相颗粒粒度为220nm，并进行喷雾干燥。
最后的产品具有β-胡萝卜素含量11.3％；E1/1:1159,λ max.440-460nm。该粉末易溶于水，溶液呈现很浓的黄色。
实施例4溶剂乙酸异丙酯，直接热交换(蒸汽)在釜1的30.25kg的水中溶解9.25kg鱼明胶、18.5kg糖和2.5kg抗坏血酸棕榈酸酯。用NaOH(20％)将该基质的pH值调节到7.2-7.6。
在釜2的30.0kg的乙酸异丙酯中分散6.0kgβ-胡萝卜素、0.75kg dl-α-生育酚和3.0kg玉米油。
β-胡萝卜素悬浮液通过泵6以20kg/h的流速送入到热交换器4中，在其中混以蒸汽，使出口温度达到158℃。在热交换器4中的停留时间为1.3秒。基质经泵7以30.4kg/h的流速送至釜3，在其中溶解的β-胡萝卜素与基质混合，并乳化于其中。在热交换器5中该乳液被冷却至60℃。
使用立式蒸发器从上述乳液中除去乙酸异丙酯。最终的乳液的内相颗粒粒度为240nm，并进行喷雾干燥。
最后的产品具有β-胡萝卜素含量11.2％；E1/1:795,λ max.440-460nm。该粉末易溶于水，溶液呈现很浓的红色。
实施例5溶剂二氯甲烷，直接热交换(蒸汽)在釜1的30.25kg的水中溶解9.25kg鱼明胶、18.5kg糖和2.5kg抗坏血酸棕榈酸酯。用NaOH(20％)将该基质的pH值调节到7.2-7.6。
在釜2的30.0kg的二氯甲烷中分散6.0kgβ-胡萝卜素、0.75kg dl-α-生育酚和3.0kg玉米油。
β-胡萝卜素悬浮液通过泵6以20kg/h的流速送入到热交换器4中，在其中混以蒸汽，使出口温度达到145℃。在热交换器4中的停留时间为1.3秒。基质经泵7以30.4kg/h的流速送至釜3，在其中溶解的β-胡萝卜素与基质混合，并乳化于其中。在热交换器5中该乳液被冷却至35℃。
使用立式蒸发器从上述乳浊液中除去二氯甲烷。最终的乳浊液的内相颗粒粒度为196nm，并进行喷雾干燥。
最后的产品具有β-胡萝卜素含量9.9％；E1/1:1120,λmax.440-460nm。该粉末易溶于水，溶液呈现很浓的黄色。
权利要求
1．一种粉状类胡萝卜素、视黄酸素或天然着色剂的连续制备方法，其中的活性成分是细分散的，该方法包括以下步骤a)在水不可溶混性的有机溶剂中形成活性成分的悬浮液，该溶剂中可以含或不含抗氧化剂和/或油；b)将步骤a)的悬浮液输入到热交换器中，将该悬浮液加热至100-250℃，在热交换器中的停留时间小于5秒；c)在20-100℃的温度范围下将步骤b)的溶液快速与选择性含有稳定剂的溶胀胶体的水溶液混合d)除去有机溶剂；e)将步骤d)的分散体转化为粉状制剂。
2．根据权利要求1的方法，其中活性成分的颗粒粒度小于1.0微米，优选小于0.4微米。
3．根据权利要求1或2的方法，其中步骤b)的温度为120-180℃，优选140-170℃，步骤c)的温度为50-80℃。
4．根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在热交换器中的停留时间为0.5-4秒，优选1-3秒。
5．根据权利要求1-4中任一项的方法，其中水不可溶混性有机溶剂是碳酸二甲基酯、甲酸乙酯、乙酸乙基-或异丙基酯、甲基-叔丁基醚或二氯甲烷。
6．根据权利要求1-5中任一项的方法，其中活性成分是类胡萝卜素。
7．根据权利要求6的方法，其中类胡萝卜素选自β-胡萝卜素、β-阿朴-4′-胡萝卜醛、β-阿朴-8′-胡萝卜醛、β-阿朴-12’-胡萝卜醛、β-阿朴-8′-胡萝卜酸、虾青素、角黄素、玉米黄素、隐黄素、柠檬黄素、叶黄素、番茄红素、园红酵母素-醛、园红酵母素-乙酯、链孢霉黄素-乙酯、ξ-胡萝卜素或去氢红盘菌黄素。
8．根据权利要求1-7中任一项的方法，其中溶胀胶体选自明胶、淀粉或淀粉衍生物、糊精、果胶、阿拉伯树胶、辛烯基丁二酸酯淀粉糊精、乳蛋白和植物蛋白质以及它们的混合物。
9．根据权利要求1-8中任一项的方法，其中抗氧化剂自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α生育酚、混合的生育酚、卵磷脂、丁基羟基甲苯、丁基-4-甲氧基苯酚和这些化合物的混合物。
10．根据权利要求l-9中任一项的方法，其中活性成分溶液通过热交换器进行间接加热或与蒸汽混合进行直接加热，并且在串联连接的混合设备中对在溶胀胶体中的活性成分连续进行沉淀。
11．根据权利要求1-10中任一项所述方法制备的并含有0.5-25％重量的活性成分的粉状制剂。
全文摘要
本发明涉及一种连续制备粉状类胡萝卜素、视黄酸素或天然着色剂的方法,其中的活性成分是细分散的,该方法包括以下步骤:a)在水不可溶混性有机溶剂中形成活性成分的悬浮液,该溶剂中可以含或不含抗氧化剂和/或油;b)将步骤a)的悬浮液输入到热交换器中,将该悬浮液加热至100—250℃,在热交换器中的停留时间小于5秒;c)在20—100℃的温度范围下将步骤b)的溶液快速与选择性含有稳定剂的溶胀胶体的水溶液混合;d)除去有机溶剂;e)将步骤d)的分散体转化为粉状制剂。
文档编号C07C403/24GK1231843SQ99102900
公开日1999年10月20日 申请日期1999年2月23日 优先权日1998年2月23日
发明者赫尔曼·斯坦, 克劳斯·维尔多特, 杨宾 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司