专利名称：具体内射线感受性的法呢基蛋白质转移酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明相关于具射线感受性的法呢基蛋白质转移酶抑制剂的发现，其可用于制备一种医药组合物，于肿瘤被照射之前、期间、或之后给药以治疗体内的癌。
WO-92/21701叙述抑制法呢基蛋白质转移酶的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物的制备、配制品和医药性质，以及在体内可代谢成式(Ⅰ)化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)的中间物。式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物表示如下 其医药上可接受的酸或碱的加成盐类以及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或具式-Alk1-C(=O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、C2-6烯基、4,4-二甲基尪唑基；或R2和R3在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O- (a-1),-O-CH2-CH2-O- (a-2),-O-CH=CH- (a-3),-O-CH2-CH2-(a-4),-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH=CH-CH=CH- (a-6)；R4和R5各自独立为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1- 6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤基甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或R6和R7在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O- (c-1)，或-CH=CH-CH=CH- (c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或具下式的基团-O-R10(b-1),-S-R10(b-2),-N-R11R12(b-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或具下式的基团-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或具式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；其中Alk2为C1-6烷二基R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；R19为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基；以及Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基。
WO-97/16443相关于抑制法呢基蛋白质转移酶的式(Ⅳ)化合物的制备、配制品和医药性质，以及在体内可代谢成式(Ⅳ)化合物的式(Ⅴ)和(Ⅵ)的中间物。式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物表示如下 其医药上可接受的酸或碱的加成盐类以及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1 -6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或具式-Alk1-C(=O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷氨基；R2和R3各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、C2-6烯基；或R2和R3在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O- (a-1),-O-CH2-CH2-O-(a-2),-O-CH=CH- (a-3),-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH=CH-CH=CH- (a-6)；R4和R5各自独立为氢、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、卤基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基；R10为氢、C1-6烷基、C1-16烷氧基或卤基；R11为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基；Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基。
PCT/EP98/01296,1998年三月3日提交，是相关于抑制法呢基蛋白质转移酶的式(Ⅶ)化合物的制备、配制品和医药性质 其医药上可接受的酸加成盐类以及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要的键；X为氧或硫；-A-为具下式的二价基团-CH=CH- (a-1),-CH2-S- (a-6),-CH2-CH2-(a-2),-CH2-CH2-S- (a-7),-CH2-CH2-CH2- (a-3),-CH=N- (a-8),-CH2-O- (a-4),-N=N-(a-9)，或-CH2-CH2-O-(a-5),-CO-NH- (a-10)；其中视需要可将一个氢原子以C1-4烷基或Ar1取代；R1和R2各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1 -6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar2、Ar2-C1-6烷基、Ar2-氧基、Ar2-C1-6烷氧基；或R1和R2在邻近位置上时可一起形成下式的二价基团-O-CH2-O- (b-1)，-O-CH2-CH2-O- (b-2)，-O-CH=CH-(b-3)，-O-CH2-CH2- (b-4),-O-CH2-CH2-CH2- (b-5)，或
-CH=CH-CH=CH-(b-6)；R3和R4各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar3-氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、或在R3和R4邻近位置上时可一起形成具下式的二价基团-O-CH2-O- (c-1),-O-CH2-CH2-O- (c-2)，或-CH=CH-CH=CH-(c-3)；R5为具下式的基团 其中R13为氢、卤基、Ar4、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1- 6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C1 -6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；R6为氢、羟基、卤基、C1-6烷基、氰基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Ar5、或Ar5-C1-6烷氧基C1-6烷基；或具下式的基团-O-R7(e-1),-S-R7(e-2),-N-R8R9(e-3)，其中R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar6、Ar6-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或具式-Alk-OR10或-Alk-NR11R12的基团；R8为氢、C1-12烷基、Ar7或Ar7C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷基氨基羰基、Ar8、Ar8-C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Ar8-羰基、Ar8-C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或具式-Alk-OR10或-Alk-NR11R12的基团；其中Alk为C1-6烷二基R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1- 6烷基、Ar9或Ar9-C1-6烷基；R11为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar10或Ar10-C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar11或Ar11-C1-6烷基；以及Ar1至Ar11各自独立选自苯基；或经卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基所取代的苯基。
PCT/EP98/02357,1998年4月17日提交，是相关于抑制法呢基蛋白质转移酶的式(Ⅷ)化合物的制备、配制品和医药性质 其医药上可接受的酸加成盐类以及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要的键；X为氧或硫；R1和R2各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1 -6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1氧基、Ar1C1-6烷氧基；R3和R4各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤基甲基或三卤基甲氧基；R5为氢、卤基、C1-6烷基、氰基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Ar1、或Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基；或具下式的基团-O-R10(a-1),-S-R10(a-2),-N-R11R12(a-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或具式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；R11为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或具式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；其中Alk为C1-6烷二基R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6为具下式的基团 其中R16为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R17为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；R7为氢或C1-6烷基，假定虚线不代表一个键时；R8为氢、C1-6烷基或Ar2CH2或Het1CH2；R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；或R8和R9可一起形成具下式的二价基团-CH=CH-(c-1),-CH2-CH2-(c-2),-CH2-CH2-CH2-(c-3),-CH2-O- (c-4)，或-CH2-CH2-O- (c-5)；Ar1为苯基；或经各自独立选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中1或2个取代基所取代的苯基；Ar2为苯基；或经各自独立选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中1或2个取代基所取代的苯基；且Het1为吡啶基；或经各自独立选自卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基中1或2个取代基所取代的吡啶基。
其他有用的法呢基蛋白质转移酶抑制剂是具有以下结构 此等法呢基蛋白质转移酶抑制剂可通过直接作用于肿瘤细胞生长，但亦可间接，即，通过抑制血管生成(雷克J.等人，癌症研究，55,4575-4580,1995)而降低体内肿瘤的生长。因此，以此等法呢基蛋白质转移酶抑制剂治疗时，至少部分可通过抑制血管生成而抑制体内固体肿瘤细胞的生长。于此情形中，可能预期到以此等化合物治疗时，会导致低氧性肿瘤，因而诱发或引起射线抗性的增加。
发明人现已意外地发现到那些现象并不发生。相反地，看来给予如之前所述的法呢基蛋白质转移酶抑制剂时，可使体内肿瘤细胞对照射或电离化放射敏化，甚且可对放线抗性细胞再敏化。因此，法呢基蛋白质转移酶抑制剂有用于作为体内射线敏化(射线敏化或射线强化)试剂。
本发明相关于将至少一种法呢基蛋白质转移酶抑制剂用于具有射线敏感性质的医药组合物的制备，于肿瘤照射之前、期间、或之后给药以治疗体内恶性肿瘤。
特别是本发明相关于将至少一种法呢基蛋白质转移酶抑制剂用于具有射线敏感性质的医药组合物的制备，于肿瘤照射之前、期间、或之后给药以治疗体内的癌，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(Ⅰ)的(咪唑-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物、或在体内可代谢成式(Ⅰ)化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，其该等化合物表示如下 其医药上可接受的酸或碱的加成盐类以及立体化学异构物形式，其中虚线代表视需要的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1 -6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或具式-Alk1-C(=O)-R9、-Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经
C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2-氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、C2-6烯基、4,4-二甲基尪唑基；或R2和R3在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O- (a-1),-O-CH2-CH2-O- (a-2),-O-CH=CH-(a-3),-O-CH2-CH2- (a-4),-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH=CH-CH=CH-(a-6)；R4和R5各自独立为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1- 6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤基甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或R6和R7在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O- (c-1)，或-CH=CH-CH=CH-(c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或具下式的基团-O-R10(b-1),-S-R10(b-2),-N-R11R12(b-3),其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或具式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15
的基团；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或具式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；其中Alk2为C1-6烷二基R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；R19为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基；以及Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基。
于式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R4和R5亦可与咪唑环中的一个氮原子结合。在该情形中，氮上的氢由R4或R5所置换，且当R4和R5结合至氮时，则其意义限制在氢、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基、C1-6烷基S(O)2C1-6烷基。
如用于之前的定义及下文中，卤基是定义为氟、氯、溴和碘；C1-6烷基定义为具有1至6个碳原子的直和支链饱和烃基团，例如，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等；C1-8烷基包含如C1-6烷基中所定义的直和支链饱和烃基团，以及其含有7或8个碳原子的较高级同系物，例如，诸如庚基或辛基；又C1-12烷基包含C1-8烷基，以及其含有9至12个碳原子的较高级同系物，例如，诸如壬基、癸基、十一烷基、十二烷基；又C1-16烷基包含C1-12烷基，以及其含有13至16个碳原子的较高级同系物，例如，诸如十三烷基、十四烷基、十五烷基和十六烷基；C2-6烯基定义为含有一个双键且有从2至6个碳原子的直和支链烃基团，例如，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等等；C1-6烷二基定义为具有从1至6个碳原子的二价直和支链饱和烃基团，例如，诸如亚甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基，以及其具支链异构物。术语“C(=O)”意指羰基，“S(O)”意指亚砜，以及“S(O)2”意指砜。术语“天然氨基酸”意指通过共价酰胺键结合，是氨基酸的羧基和该分子剩余的氨基间脱去一分子的水而成的键。天然氨基酸的实例有甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异白氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
如上所述医药上可接受的酸或碱加成盐类意指包含式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物所能形成的、治疗上具活性非毒性酸和非毒性碱的加成盐形式。具有碱性性质的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，可通过将该碱以适当的酸处理而转化成那些医药上可接受的酸加成盐类。适当的酸包含，例如，无机酸类，诸如氢卤酸，如氢氯或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等等酸类；或有机酸类，例如，诸如乙酸、丙酸、羟基乙基、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、草果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等等酸类。
具有酸性性质的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，可通过将该酸以适当的有机或无机碱处理而转化成那些医药上可接受的碱加成盐类。适当的碱盐形式包含，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐类等等，含有机碱类的盐类，诸如二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐类，以及含有氨基酸的盐类，例如，诸如精氨酸、赖氨酸等等。
术语酸或碱加成盐亦包括式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物所能形成的水合物以及溶剂加成形式。该等形式的实例有，例如水合物类、醇化物类等等。
之前所使用术语式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的立体化学上异构物形式，是定义成通过相同键结次序但具有非可交换的不同三度空间结构所组成的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物所能具有的所有可能的化合物。除非另有提及或陈述，化合物的化学标志是包含式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物所能具有的所有可能的立体化学上异构物形式，纯形式或相互间混合形式，均要包括在本发明的范围内。
部分式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物亦可以其互变异构物形式存在。虽然该等形式并未明确地由上面的化学式指示出，但亦意欲包括在本发明的范围内。
下文中一旦使用到术语“式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物”时，其亦意指包括医药上可接受的酸或碱加成盐类以及所有的立体异构物形式。
较佳地，取代基R18是位于喹啉酮部分中5或7的位置上，而当R18位于7的位置上时，取代基R19则是位于8的位置上。
此等式(Ⅰ)化合物中感兴趣的化合物是其中X为氧者。
此等式(Ⅰ)化合物中亦为感兴趣的化合物是其中虚线代表一个键，以致于可行成双键者。
此等式(Ⅰ)化合物中另外感兴趣的化合物是其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或具式-Alk1-C(=O)-R9的基团，其中Alk1为亚甲基，且R9为经C1-6烷氧基羰基所取代的C1-8烷氨基的化合物。
另有感兴趣的化合物是该等式(Ⅰ)化合物中，R3为氢或卤基；以及R2为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、CX烷氧基、三卤甲氧基或羟基C1-6烷氧基的化合物。
尚有感兴趣的化合物是该等式(Ⅰ)化合物中，R2和R3是位于相邻位置并一起形成式(a-1)、(a-2)或(a-3)的二价基团的化合物。
仍尚有感兴趣的化合物是该等式(Ⅰ)化合物中，R5为氢且R4为氢或C1-6烷基的化合物。
尚另有感兴趣的化合物是该等式(Ⅰ)化合物中，R7为氢；以及R6为C1-6烷基或卤基，较佳为氯基，特别是4-氧基的化合物。
特别的化合物是该等式(Ⅰ)化合物中，R8为氢、羟基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或具式-NR11R12的基团，其中R11为氢或C1-12烷基，而R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、或具式-Alk2-OR13的基团，其中R13为氢或C1-6烷基的化合物。
较佳化合物是该等化合物中，R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、或具式-Alk1-C(=O)-R9的基团，其中Alk1为亚甲基，且R9为经C1-6烷氧基羰基所取代的C1-8烷氨基；R2为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三卤甲氧基、羟基C1-6烷氧基或Ar1；R3为氢；R4为键结至咪唑第三位置氮上的甲基；R5为氢；R6为氯基；R7为氢；R8为氢、羟基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或具式-NR11R12的基团，其中R11为氢或C1-12烷基，且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、或具式-Alk2-OR13的基团，其中R13为C1-6烷基；R17为氢以及R18为氢。
最佳化合物为4-(3-氯苯基)-6-(4-氧苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氧苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐。单水合物；6-氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；其立体异构物形式或医药上可接受的酸或碱加成盐；且特别是(+)-(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(实验部分中表1化合物75)；或其医药上可接受的酸加成盐。
法呢基蛋白质转移酶抑制剂可经以该项技术所知，配制成医药组合物；对于式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的适当实例可在WO-97/21701中找到。为制备前述的医药组合物，将作为活性成分治疗上有效含量的特定化合物，视需要以加成盐形式，与医药上可接受的载体充分混合，其可视所需要用于给药的制剂形式而具有广泛的各种形式。可作为此等医药组合物最好以单位剂型经口部、非经肠道、经皮、直肠或局部给药，其是用于较佳为全身性作用，或用于局部作用。于包括溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂以及乳化剂的口服液体医药制剂情形中，任何常用的医药基质，例如，诸如水、二醇类、油类、醇类等等均可使用，然而在包括散剂、丸剂、胶囊以及片剂的口服固体医药制剂情形中，则可使用赋形剂，例如淀粉类、糖类、高岭土类、润滑剂类、粘合剂类、崩解剂类等等。因为方便给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，明显地，于该情形中，显然固体医药载体被采用。于可注射医药组合物情形中，尽管其可包含其他的成分，例如用于帮助溶解的半极性溶剂，但载体通常是包括，至少大部分是灭菌水。用于可注射溶液剂的载体实例是包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。可将含有前述各式化合物的可溶液溶液剂配制成油以延长作用。用于此目的适当的油类有，例如，诸如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯类以及此等和其他油类的混合物。用于可注射悬浮液的制备时，可使用适当的液体载体、悬浮剂等等。于适合于经皮给药的组合物中，载体视需要可包含增强穿透试剂及/或适宜的可湿润试剂，视需要可与占小比例任何性质的适当的添加剂组合，该等添加剂是不对皮肤引起任何显著的有害作用。该等添加剂可促进对皮肤的给药及/或有助于制备所需的组合物。此等组合物可通过各种的方法给药，例如作为经皮贴片、作为点片、作为软膏或作为凝胶。于用于直肠给药的医药组合物情形中，常用的任何医药赋形剂均可使用，包含以脂肪为基质和水可溶的赋形剂，视需要可与适当的添加剂，例如悬浮或润湿剂组合。作为局部给药的适当组合物，可以是通常使用于局部给药的所有组合物，例如霜剂、胶冻、敷料、洗剂、洗发剂、酊剂、补片、软膏、油膏、卵状小体、散剂、吸入剂、鼻喷剂、眼滴剂等等。半固体组合物，例如油膏、霜剂、胶冻、软膏等等方便使用，但在应用该等组合物时，例如，亦可通过烟雾剂，如含有推进剂，诸如氯、二氧化碳、氟氧烷，或无推进剂，诸如泵喷淋或滴液。
将前述医药组合物配制成方便给药的以及剂量一致的单位剂型特别有利。使用于此处说明书和权利要求中的单位剂型意指物理上适合作为单一剂量的分离单位，而各单位，相关于所需的医药载体，是含有经计算可产生所需治疗效果的预决定含量的活性成分。该等剂型的实例有片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包装、栓剂、卵形小体、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或悬浮剂、茶匙容量、汤匙容量等等，以及其隔离复合物。
较佳地，可将含有法呢基蛋白质转移酶抑制剂的治疗上有效含量的医药组合物以口服或非经肠道给药。该治疗上有效含量是指于宿主中可有效地使肿瘤对照射敏感的含量。根据目前的数据显示，含有作为活性成分的(+)-(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氧苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物75)可每日从10达至1500毫克/米2，以单一剂量或细分成多于一次剂量，或更为特别是以从100至1000毫克/米2的含量经口给药。
照射意指电离化放射，特别是加马放射，尤其是通过线性加速器或通过放射核种所放射，是今日一般所常用者。通过放射核种对肿瘤照射可为外部或内部。
较佳地，在对肿瘤照射之前，可在至多达一个月，特别是达10日或一周时开始给予医药组合物。此外，分几次对肿瘤照射并在最初和最后照射期间中维持医药组合物给药为有利。
法呢基蛋白质转移酶抑制剂的含量、照射剂量以及照射剂量间歇是视一系列的参数，例如肿瘤类型、其位置、患者对化学或放射治疗的反应而定，且各案例中的含量最后是由医师及放射学家所决定。
本发明亦相关于一种用于宿主中潜伏有肿瘤的癌症治疗方法，其包含以下各步骤- 对该宿主中的肿瘤附近给予照射，并在此之前、期间、或之后- 给予射线感受性有效含量的法呢基蛋白质转移酶抑制剂。
可受到抑制的肿瘤实例，但非限制于此有肺癌(如腺癌)、胰腺癌(如胰腺癌，例如，诸如外分泌胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌，例如，诸如结肠腺癌及结肠腺瘤)、淋巴谱系造血性肿瘤(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓发育不良症候群(MDS)、间充质性来源肿瘤(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、黑素瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤良性肿瘤(如角化棘皮瘤)、乳癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌以及表皮癌。实验部分下表显示式(Ⅰ)化合物的各化学式、物理数据、以及与WO-92/21701中实例参照，据所述实例可制备得所述的化合物。药理实施例是在说明式(Ⅰ)化合物的射线感受性作用。
表1
*通过化合物70的官能基转化而制备**通过化合物25的官能基转化而制备表2
*通过化合物54的官能基转化而制备**通过化合物104的官能基转化而制备表3
表4
表5
表6
表7
表8
*R6和R7于苯基部分位置3和4间一起形成二价基团药理实施例1在第0日时，将1×106LoVo人类结肠肿瘤细胞(LoVo细胞)经皮下接种于重约22至25克的雄性去胸腺裸鼠鼠蹊部。等经三周确立肿瘤(直径约0.5至1厘米)后，通过口腔途径，以溶剂或化合物75开始治疗，并在第32日有或无单一次照射。活性参数是第42日时的肿瘤生长速率及肿瘤重量．将化合物75溶解于水中，并以1N HCl溶液酸化至pH2.5，且以每10克小鼠体重0.1毫升化合物溶液每日两次经口服(po)给药。所给剂量每千克体重50或100毫克化合物；以先行治疗再照射(第22-32日)、照射后(第32-42日)再治疗或持续在整个实验期间照射(第22-42日)。
辐射治疗是包括以7Gy剂量于第32日单一剂量放射，其可稳定未经治疗动物中肿瘤的生长，即，该剂量可停止肿瘤体积的增加，但欲不引起其大小上任何的减少。
下表(表9)显示实验中所进行评估的各肢。于各肢的实验中，是包括有16支的动物。此栏“肿瘤(克)”是含有实验第42日所牺牲动物的肿瘤重量中位数。
图1和2代表图示中所观察到的数据。
图1显示每千克受测动物接受50毫克化合物(口服，每日两次)其肿瘤重量(克)的分布。
图2显示每千克受测动物接受100毫克化合物(口服，每日两次)其肿瘤重量(克)的公布。
图中灰色方块描述25-75百分位，该处实心黑线代表中位数，从灰色方块所延伸的线是描述10-90百分位，而黑色点则是代表异常值。罗马数字是对应于表9中所鉴定的受测动物组。
从数据的统计分析，可得知以化合物75(每千克50和100毫克二者)治疗时可加强辐射的作用，更特别是在以化合物75(每千克50和100毫克二者)前处理并辐射时(当与仅有辐射时比较)，在减少肿瘤的重量上有统计学上显著的意义。表9
*曼-惠特尼U试验对ⅩⅣ组(仅放射治疗)实施例2在经照射(2Gy)前48小时，将具放射抗性的人类神经胶质瘤细胞系(SF763,U87,U251)以化合物75处理。剂量对U251为0.4nM,对SF763和U87为2nM．将化合物75应用至细胞时，待经照射后可有戏剧性地减少细胞的存活对SF763和U87而言，可显示出存活分数减少约55％，然而对U251而言，有25％的减少。
此等结果可说明以化合物75治疗时，可使放射抗性细胞对照射再敏化。
权利要求
1．至少一种法呢基蛋白转移酶抑制剂在制备一种具射线感受性的医药组合物中的应用，该组合物在肿瘤被照射之前、期间、或之后给药以治疗体内的癌。
2．根据权利要求1的应用，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂是式(Ⅰ)化合物，或在体内可代谢成式(Ⅰ)化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，该等化合物表示如下 其立体异构物形式，其医药上可接受的酸或碱的加成盐，其中虚线代表视需要的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或具式-Alk1-C(=O)-R9、Alk1-S(O)-R9或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷氨基；R2、R3和R16各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2-C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2-C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤基甲基、三卤基甲氧基、C2-6烯基、4,4-二甲基噁唑基；或R2和R3在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O-(a-1),-O-CH2-CH2-O- (a-2),-O-CH=CH- (a-3),-O-CH2-CH2- (a-4),-O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或-CH=CH-CH=CH-(a-6)；R4和R5各自独立为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6和R7各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤基甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基，或R6和R7在邻近位置上时可一起形成下式二价基团-O-CH2-O- (c-1)，或-CH=CH-CH=CH- (c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或具下式基团-O-R10(b-1),-S-R10(b-2),-N-R11R12(b-3),其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或具式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基团；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或具式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15基团；其中Alk2为C1-6烷二基R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；R19为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基；以及Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤基所取代的苯基。
3．根据权利要求2的应用，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(Ⅰ)化合物且其中X为氧。
4．根据权利要求2的应用，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(Ⅰ)化合物且其中虚线代表一个键。
5. 根据权利要求2的应用，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(Ⅰ)化合物且其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
6．根据权利要求2的应用，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(Ⅰ)化合物且其中R3为氢，而R2为卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三卤甲氧基或羟基C1-6烷氧基。
7．根据权利要求2的应用，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(Ⅰ)化合物且其中R8为氢、羟基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或具式-NR11R12基团，其中R11为氢或C1-12烷基，而R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、或具式-Alk2-OR13基团，其中R13为氢或C1-6烷基。
8．根据权利要求2的应用，其中该化合物为4-(3-氧苯基)-6-[(4-氧苯基)羟基(1-甲基-1H-咪-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮单盐酸盐.单水合物；6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，以及6-[氨基(4-氧苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮，其立体异构物形式或其医药上可接受的酸或碱的加成盐类。
9．根据权利要求2的应用，其中化合物为(+)-(R)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氧苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其医药上可接受的酸加成盐。
10．根据前述权利要求中任一项的应用，其中将治疗上有效量的药物组合物经口服、非经肠道、直肠或局部给药。
11．根据权利要求9的应用，其中药物组合物是以每日从10至1500毫克/米2按单一剂量或细分成多于一次剂量经口给药。
12．根据权利要求1的应用，其中照射为电离化照射。
13．根据权利要求1的应用，其中对肿瘤的照射为外部或内部。
14．根据权利要求1的应用，其中在对肿瘤照射之前至多一个月，开始给予医药组合物。
15．根据权利要求1的应用，其中对肿瘤的照射为分次，并且在最初和最后照射期间中维持医药组合物给药。
16．对患有肿瘤的主体治疗癌症的方法，包括-在对主体的肿瘤区域进行照射之前、期间或之后，给予-对射线敏感的有效量的法呢基蛋白转移酶抑制剂。
全文摘要
本发明相关于具射线感受性的法呢基蛋白质转移酶抑制剂的发现,其可用于制备一种医药组合物,于肿瘤照射之前、期间、或之后给药以治疗体内的癌。
文档编号C07D405/00GK1311692SQ99808267
公开日2001年9月5日 申请日期1999年6月30日 优先权日1998年7月6日
发明者R·F·范金克尔, W·J·弗罗伦, D·W·恩德, W·B·L·沃特尔斯 申请人:詹森药业有限公司