专利名称：一种含聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可注射的生物活性聚乙二醇接枝羟基磷灰石光聚合复合材料及其制备方法，用于修复软骨缺损，属于生物材料领域。
背景技术：
由于事故或疾病造成骨缺损是临床常见病，也是骨科和整形外科所共同面对的难题之一。目前研究的重点是致力于找出具有合适力学性能、良好的生物学特性的生物材料作为骨移植物。为了模仿天然骨的成分、结构和特性，制备羟基磷灰石/高分子复合材料复合生物材料是骨修复领域的研究热点之一。羟基磷灰石与人体骨骼、牙齿具有相近的组成和结构形式，具有优良的生物相容性和生物活性，可以引导骨的生长，其表面具有极性，与机体组织有较强的亲和力，与骨组织形成牢固的结合，能够吸附多种蛋白，从而形成一种促进细胞粘附和成骨分化的生物层，是公认的性能良好的骨修复替代材料。高分子复合材料是一种能够在水中溶胀并保持大量水分而不溶解的聚合物。由于复合材料网络中含有大量的水分，因此整个材料与充盈着大量水溶液的机体组织非常相似，柔软、潮湿的表面，与机体组织的亲和力，使得材料对周围组织的刺激大大降低，从而赋予了复合材料良好的生物相容性。众所周知，在无机/高分子复合体系中，纳米颗粒的分散性、团聚程度以及两相间的界面结合情况，会显著影响复合材料的各项性能，但目前常用的物理混合法和化学沉淀法所得到的复合材料，羟基磷灰石的分散不均勻，而且高表面活性的纳米粒子在基体内发生了严重团聚，在基体中形成缺陷，严重降低复合材料的力学性能和生物活性。如何克服羟基磷灰石在复合材料基体中的团聚和以及提高其分散性，是制备高性能生物活性人工软骨修复材料的关键。
发明内容
本发明针对上述羟基磷灰石在高分子基体材料中难分散的特点，提供一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合材料及制备方法，通过该方法可以获得微观结构均勻、 力学性能优异的生物活性材料，从根本上解决了羟基磷灰石在高分子基体材料中的分散和团聚问题。而且引入光聚合方法制备可注射复合材料，可在室温或生理条件下进行，反应条件温和、固化速度快、反应放热少、对细胞和组织造成的损伤小，可避免外科手术过程中的高度创伤性，加速愈合、减少病人痛苦、降低医疗费用。本发明所述的可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石光聚合材料的制备方法，包括如下步骤和工艺条件(以下如无注明均为摩尔比)(1)制备聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯衍生物在0°C，剧烈搅拌及氮气保护条件下，将聚乙二醇(优选聚乙二醇200-聚乙二醇20000)和1-1. 5倍物质的量的缚酸剂(三乙胺)溶解于二氯甲烷、甲苯等有机溶剂后加入反应体系，再加入相当于聚乙二醇0. 5-1. 5倍物质的量的可光聚合小分子，如丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酸异氰酸酯、甲基丙烯酸异氰酸酯、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐等。反应完成后，萃取或者沉淀出产物，若此时产物不纯可以用展开剂淋洗过柱状色谱，之后除去溶剂， 得到产物。(2)制备聚乙二醇接枝羟基磷灰石在35°C，剧烈搅拌及氮气保护条件下，将二异氰酸酯类物质和催化剂二月桂酸二丁基锡(DBTDL)溶解于三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂后加入反应体系，再将0. 5-1 倍物质的量于二异氰酸酯的步骤(1)产物加入反应体系。反应完成后将10-30%物质的量于步骤(1)产物的羟基磷灰石加入反应体系，在40°C，剧烈搅拌及通氮气的条件下反应，反应结束后离心洗涤，真空干燥除去残余溶剂，得到改性的羟基磷灰石。其中，反应中所用的二异氰酸酯结构包括对苯二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、异异氰酸酯、4， 苯基甲烷-4，
佛尔酮二异氰酸酯、邻苯二甲基二异氰酸酯、甲苯-2，4_ 二异氰酸酯、萘 4-二环己基甲烷二异氰酸酯、1，6_己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、 4' -二异氰酸酯等。(3)制备可注射的光固化复合材料改性羟基磷灰石与可光聚合的单体混合，加入光引发剂GenCUre2959后分散均勻，注入模具，紫外光下固化得到一种聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。其中，反应中所用的基体材料单体包括聚乙二醇双丙烯酸酯，聚乙二醇双甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯
OIO
η
η=5~500
m=5 500各组分反应物的质量百分比为可光聚合的单体 94%-98. 5%改性羟基磷灰石 0.5%-5%引发剂本发明所述的可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石光聚合材料，就是通过上述方法制备得到的。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果本发明通过将与基体材料主链结构相同的低聚物接枝到羟基磷灰石表面，利用通过接枝链段与基体材料主链间的物理缠结和化学交联，阻碍纳米颗粒之间的相互靠近，使得纳米颗粒分散均勻，可以有效改善羟基磷灰石的在高分子基体材料中的团聚问题，从而得到结构较均勻、力学性能和生物活性高的复合材料。
具体实施例方式
下述实施例详细说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1 将20g PEG200和10. Ig三乙胺溶于250ml的二氯甲烷中，置于在0°C条件下lh， 将9. 05g丙烯酰氯溶于IOOml 二氯甲烷并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、 lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后将滤液旋转蒸发除去溶剂得到PEG (200) MA。取6. 41g对苯二异氰酸酯、5滴二月桂酸二丁基锡溶于250ml三氯甲烷中，取制备的PEG (200)MA 10. 88g溶于80ml三氯甲烷并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加到上述对苯二异氰酸酯中并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取8g羟基磷灰石、5滴二月桂酸二丁基锡混于250ml三氯甲烷中。将PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加到羟基磷灰石中并搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心15分钟，倒掉上清液，加入三氯甲烷搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥24h得到改性羟基磷灰石。取0. 05g改性后的羟基磷灰石、9. 85g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯400与0. Ig引发剂四59分散均勻，注入模具后放入在30mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为13J8MPa，压缩模量是 37. OlMPa0实施例2 将40g PEG400和10. Ig三乙胺溶于250ml的甲苯中，置于在0°C条件下lh，将 10. 5g甲基丙烯酰氯溶于IOOml甲苯并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、 lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后将滤液旋转蒸发除去溶剂得到PEG (400) MA。取139. 93g甲苯二异氰酸酯、5滴DBTDL溶于250ml丙酮中，取制备的PEG (400) MA 18. 88g溶于80ml丙酮并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取8g羟基磷灰石、5滴DBTDL混于250ml丙酮中。将PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加并搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心15分钟，倒掉上清液，加入丙酮搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥24h得到改性羟基磷灰石。取0. Ig改性后的羟基磷灰石、9. 8g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯600与0. Ig引发剂 2959分散均勻，注入模具后放入在40mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为14.674MPa，压缩模量是 40.77MPa0实施例3 将30g PEG600和5. 05g三乙胺溶于250ml的二氯甲烷中，置于在0°C条件下lh， 将48. 5g丙烯异氰酸酯溶于IOOml 二氯甲烷并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后将滤液旋转蒸发除去溶剂得到PEG (600) MA。取8. 89g异佛尔酮二异氰酸酯、5滴DBTDL溶于250ml乙酸乙酯中，取制备的 PEG (600)MA溶于150ml乙酸乙酯并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取8g羟基磷灰石、5滴DBTDL混于250ml乙酸乙酯中。将PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加并搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心15分钟，倒掉上清液，加入乙酸乙酯搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥24h得到改性羟基磷灰石。取0. 2g改性后的羟基磷灰石、9. 7g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯1000与0. Ig引发剂 2959分散均勻，注入模具后放入在50mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为11.465MPa，压缩模量是 36. 27MPa,在pH值为7. 4的缓冲溶液浸泡4 后，测得溶胀率为40. 90%。实施例4 将50g PEG1000和5. 05g三乙胺溶于250ml的甲苯中，置于在0°C条件下lh，将 5. 55g甲基丙烯异氰酸酯溶于IOOml甲苯并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、 lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后将滤液旋转蒸发除去溶剂得到PEG (1000) MA。取7. 53g邻苯二甲基二异氰酸酯、5滴DBTDL溶于250ml三氯甲烷中，取制备的 PEg(IOOO)MA 42. 88g溶于250ml三氯甲烷并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取8g羟基磷灰石、5滴DBTDL混于250ml三氯甲烷中。将PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加并搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心 15分钟，倒掉上清液，加入三氯甲烷搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥24h得到改性羟基磷灰石。取0. 3g改性后的羟基磷灰石、9. 6g聚乙二醇二丙烯酸酯400与0. Ig引发剂四59 分散均勻，注入模具后放入在30mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为13.767MPa，压缩模量是 42.07MPao实施例5 将50g PEG2000和2. 53g三乙胺溶于250ml的二氯甲烷中，置于在0°C条件下lh， 将3. 15g丙烯酸酐溶于IOOml 二氯甲烷并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、 lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后向滤液中加入过量无水乙醚沉淀并晾干得到产物PEGQ000)MA。取3. 47g甲苯_2，4- 二异氰酸酯、3滴DBTDL溶于250ml丙酮中，取制备的 PEG (2000)MA 41. 44g溶于250ml丙酮并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取4g羟基磷灰石、2滴DBTDL混于250ml丙酮中。将 PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加并搅拌，滴
6完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心15分钟，倒掉上清液，加入丙酮搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥24h得到改性羟基磷灰石。取0. 4g改性后的羟基磷灰石、9. 5g聚乙二醇二丙烯酸酯600与0. Ig引发剂四59 分散均勻，注入模具后放入在40mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为13.767MPa，压缩模量是 42. 07MPa。测得该样品的压缩强度为13. 706MPa，压缩模量是38. 39MPa。实施例6 将50g PEG4000和1.26g三乙胺溶于250ml的甲苯中，置于在0°C条件下lh，将 1.93g 2-甲基丙烯酸酐溶于IOOml甲苯并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、 lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后向滤液中加入过量无水乙醚沉淀并晾干得到产物PEG(4000)MA。取2. IOg萘二异氰酸酯、1滴DBTDL溶于250ml乙酸乙酯中，取制备的PEG(4000) MA 40. 72g溶于250ml乙酸乙酯并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取2g羟基磷灰石、1滴DBTDL混于250ml乙酸乙酯中。将 PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加并搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心15分钟，倒掉上清液，加入乙酸乙酯搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥Mh 得到改性羟基磷灰石。取0.5g改性后的羟基磷灰石，9. 4g聚乙二醇二丙烯酸酯1000与0. Ig引发剂 2959分散均勻，注入模具后放入在50mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为16.403MPa，压缩模量是 45.63MPa0实施例7 将60g PEG6000和1. Olg三乙胺溶于400ml的二氯甲烷中，置于在0°C条件下lh， 将0. 91g丙烯酰氯溶于IOOml 二氯甲烷并置于滴液漏斗中，在氮气的保护下，缓慢滴加并剧烈搅拌。滴完后，常温反应过夜。反应结束后，抽滤除去胺盐，将滤液分别用lmol/L盐酸、 lmol/L碳酸氢钠和去离子水洗涤后分液，收集有机相并加入无水硫酸钠过夜。抽滤后向滤液中加入过量无水乙醚沉淀并晾干得到产物PEG(6000)MA。取2.62g 4，4_二环己基甲烷二异氰酸酯、1滴DBTDL溶于250ml三氯甲烷中，取制备的PEG (6000)MA 60. 72g溶于250ml三氯甲烷并置于滴液漏斗中，在35°C，氮气保护下缓慢滴加并剧烈搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。取2g羟基磷灰石、1滴DBTDL混于250ml三氯甲烷中。将PEGMA与二异氰酸酯的反应产物置于滴液漏斗中，在40°C，氮气保护下缓慢滴加并搅拌，滴完后继续搅拌反应过夜。反应完的羟基磷灰石在5000转/分钟的条件下离心 15分钟，倒掉上清液，加入三氯甲烷搅拌均勻后再次在相同条件下离心，洗涤离心三次后真空干燥24h得到改性羟基磷灰石。取0.05g改性后的羟基磷灰石、9.85g甲基丙烯酸甲酯与0. Ig引发剂四59分散均勻，注入模具后放入在30mW/cm2光强下固化15分钟，即得到一种可注射聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料。测得该样品的压缩强度为14.207MPa，压缩模量是41.96MPa。
权利要求
1. 一种含聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料，其特征在于，其制备方法包括以下步骤(1)制备聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯衍生物在0°c，剧烈搅拌及氮气保护条件下，将聚乙二醇和1-1. 5倍物质的量的缚酸剂三乙胺溶解于有机溶剂后加入反应体系，再加入相当于聚乙二醇0. 5-1. 5倍物质的量的可光聚合小分子，反应完成后，萃取或者沉淀出产物；(2)制备聚乙二醇接枝羟基磷灰石在35°C，剧烈搅拌及氮气保护条件下，将二异氰酸酯结构物质和催化剂二月桂酸二丁基锡溶解于有机溶剂后加入反应体系，再将0. 5-1倍物质的量于二异氰酸酯的步骤(1)产物加入反应体系，反应完成后将10-30%物质的量于步骤(1)产物的羟基磷灰石加入反应体系，在40°C、剧烈搅拌及通氮气的条件下反应，反应结束后离心洗涤，真空干燥除去残余溶剂，得到改性的羟基磷灰石；(3)制备可注射的光固化复合材料改性羟基磷灰石与可光聚合的单体混合，加入光引发剂GencUrd959后分散均勻，注入模具，紫外光下固化得到聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料；其中，反应中所用的可光聚合单体包括聚乙二醇双丙烯酸酯，聚乙二醇双甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯
2.权利要求1的光聚合复合材料，其特征在于，所述聚乙二醇优选聚乙二醇200-聚乙二醇 20000。
3.权利要求1的光聚合复合材料，其特征在于，步骤(1)有机溶剂为二氯甲烷或甲苯， 可光聚合小分子为丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、丙烯酸异氰酸酯、甲基丙烯酸异氰酸酯、丙烯酸酐或甲基丙烯酸酐。
4.权利要求1的光聚合复合材料，其特征在于，步骤(2)有机溶剂为三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯。
5.权利要求1的光聚合复合材料，其特征在于，二异氰酸酯结构物质包括对苯二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、邻苯二甲基二异氰酸酯、甲苯-2，4- 二异氰酸酯、萘二异氰酸酯、4，4_ 二环己基甲烷二异氰酸酯、1，6_己二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯’苯基甲烷_4，4'-异氰酸酯。
全文摘要
本发明公开了一种含聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料及其制备方法，属于生物材料领域。制备方法包括以下步骤制备聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯衍生物；制备聚乙二醇接枝羟基磷灰石；改性羟基磷灰石与可光聚合的单体混合，加入光引发剂，紫外光下固化得到聚乙二醇接枝羟基磷灰石的光聚合复合材料，可光聚合单体包括聚乙二醇双丙烯酸酯，聚乙二醇双甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯。本发明纳米颗粒分散均匀，可以有效改善羟基磷灰石的在高分子基体材料中的团聚问题，从而得到结构较均匀、力学性能和生物活性高的复合材料。
文档编号C08F292/00GK102153713SQ201010579830
公开日2011年8月17日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者傅毅, 李海波, 杨冬芝, 聂俊 申请人:北京化工大学