一种生物医用的嵌段共聚物的制备方法
【专利摘要】本发明属于药用材料【技术领域】，具体为一种生物医用的嵌段共聚物的制备方法，其利用聚乙二醇与己内酯在催化剂下开环聚合形成三嵌段哑铃型共聚物。其制备方法简单，得到的树枝状大分子可作为壁材，用于包埋药物，制备载药微球，控释药或靶向药在较长时间内，在体内维持有效的药物浓度，从而大大提高药效和降低毒副作用。
【专利说明】一种生物医用的嵌段共聚物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药用材料【技术领域】，具体的说，涉及一种生物医用的嵌段共聚物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 树枝化聚合物通常被认为是一种高度支化，呈现三度空间结构的一种大分子聚合 物，这种聚合物的分子外表面具有高密度的官能基（function group)。树枝化聚合物被公 认是"21世纪的聚合物"。
[0003] 在过去的20年时间里，各种举有树枝化结构的聚合物，树枝状大分子以及超支化 聚合物吸引了愈来愈多人的研究兴趣。由于这种类型的聚合物有很多支化结构带来很吸引 人的性能。由于树枝状大分子外围含有大量可用于继续反应的官能基以及分子结构呈现单 分散性的特性，树枝化聚合物已经在化学和生物学方面引起愈来愈多的研究与关注，尤其 是在药物载体控制释放、基因传递以及化学治疗等方面。
[0004] 聚乙二醇（PEG)是一种亲水性生物医用材料，其具有无毒、亲水性好、无免疫原性 等特点。将亲水性的PEG链段经由物理化学反应接枝到聚己内酯（PCL)的链段中，不仅可以 提高共聚物材料的亲水性，而且对材料整体的机械性能有很好的促进作用，有关于PEG和 PCL的两嵌段或者三嵌段共聚物的研究已经相当广泛。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种生物医用的树枝状大分子聚合物的制备方法。其制备 方法简单，得到的树枝状大分子呈哑铃型，将其作为壁材，可用于制备载药微球，在给药系 统中应用。
[0006] 本发明提出的一种生物医用的嵌段共聚物的制备方法，具体步骤包括：
[0007] (1)在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中；
[0008] (2)再将催化剂溶液加入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10-48小时，聚合温度 为 120_150°C ;
[0009] (3)待反应完成之后，产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤 后的固体置于真空干燥，即可得到哑铃型嵌段共聚物。
[0010] 本发明中，步骤（1)中的大分子引发剂是具有不同摩尔数的羟基的引发剂。
[0011] 本发明中，步骤（1)中的大分子引发剂为端树枝化聚乙二醇大分子。
[0012] 本发明中，步骤（1)中的大分子引发剂为PEG-Gl-(OH)4、PEG-G2-(0H) 8、 PEG-G3- (OH) 16 或者 PEG-G4- (OH) 32。
[0013] 本发明中，步骤（2 )中的催化剂为辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或者三乙 基铝，用量为反应物总重量的0.05-3%。催化剂的溶液为甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃溶 液。
[0014] 本发明中，步骤（3)中的极性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃；低极性 溶剂为乙醚、石油醚、环己烷或者正己烷。
[0015] 本发明得到的嵌段共聚物的重均分子量在8000-250000之间。
[0016] 本发明得到的嵌段共聚物是中间为亲水性的聚乙二醇（PEG)线性链段，两端为疏 水性的聚己内酯梳状链段的三嵌段哑铃型共聚物。
[0017] 本发明中，若在反应中残存有微量的水，则水分子上的活性氢原子会引发己内酯 单体聚合，导致产物最终为线性PCL和哑铃型嵌段共聚物的混合物。因此，在哑铃型嵌段共 聚物之合成步骤中，需要在无水及无氧的条件下进行。
[0018] 本发明得到的共聚物具有可调节PEG链段的长度、聚己内酯链段的长度和聚己内 酯的支化度的特点。这种支化结构材料不仅能达到很高的分子量和很窄的分子量分布系 数，同时具有较好的亲水性，以及大量的活性端羟基可用于进一步的化学修饰，用于包埋药 物用于给药系统。
[0019] 本发明的有益效果在于：其制备方法简单，得到的树枝状大分子可作为壁材，用于 包埋药物，制备载药微球，控释药或靶向药在较长时间内，在体内维持有效的药物浓度，从 而大大提高药效和降低毒副作用。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1
[0021] (1)无水无氧条件下，将20g己内酯和30gPEG-Gl-(0H)4加入到聚合瓶中；
[0022] 再将溶有25mg辛酸亚锡的甲苯溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在130°C温度下，聚 合24小时；待反应完成之后，产物利用氯仿溶解，再用石油醚进行沉淀；将过滤后的固体置 于真空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=9300。
[0023] (2)制备环丙沙星载药微球：将0. 15g十二烷基硫酸钠乳化剂水溶液40mL加入烧 杯，向其中加入溶有上述18g嵌段共聚物和0. 5g环丙沙星的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌 (1500r/h)，再在室温下让二氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D 5q 为 108 μ m。
[0024] (3)测试载药微球的体外释放行为：取5mg环丙沙星载药微球分散于20mLPBS中， 将其放入透析袋，再将透析袋放入SOmL的PBS缓冲液中，然后再让与37°C的恒温空气浴振 荡器中，每隔一定的时间，取5mL透析袋外的释放液，并同时补充5mL新鲜的PBS缓冲液，以 保持恒定的体积；对取出的释放液通过紫外光谱仪测试，绘制出药物释放曲线，结果：其在 开始的三天出现骤释，其释放量为23%，而后线性释放，到十五天时，释放量为75%。
[0025] 实施例2
[0026] (1)无水无氧条件下，将20g己内酯和60gPEG-Gl_(0H)32加入到聚合瓶中；
[0027] 再将溶有2. 4g氯化亚锡的二氯甲烷溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在150°C温度 下，聚合10小时；待反应完成之后，产物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚进行沉淀；将过滤后 的固体置于真空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=16000。
[0028] (2)制备紫杉醇载药微球：将0. Ig月桂醇硫酸钠乳化剂水溶液30mL加入烧杯， 向其中加入溶有15g上述15g嵌段共聚物和Ig紫杉醇的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌 (2000r/h)，再在室温下让二氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D ki 为 85 μ m。
[0029] (3)测试载药微球的体外释放行为：测试方法同实施例1，结果如下：在开始的三 天，其释放量为28%，而后线性释放，到十五天时，释放量为85%。
【权利要求】
1. 一种生物医用的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下： (1)在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中； ⑵再将催化剂溶液加入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10-48小时，聚合温度为 120-150〇C ； (3)待反应完成之后，产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤后的 固体置于真空干燥，即可得到哑铃型嵌段共聚物。
2. 根据权利要求1所述的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述大分子 引发剂是具有不同摩尔数的羟基的引发剂。
3. 根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述大 分子引发剂为端树枝化聚乙二醇大分子。
4. 根据权利要求3所述的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述大分子 弓丨发剂选自 PEG-Gl- (OH) 4、PEG-G2- (OH) 8、PEG-G3- (OH) 16 或 PEG-G4- (OH) 32 中任意一种。
5. 根据权利要求1所述的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（2)中所述催化剂 为辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或者三乙基铝；用量为反应物总重量的0. 05-3% ; 催化剂的溶液为甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃溶液。
6. 根据权利要求1所述的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述极性溶 剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃中任意一种或几种；所述低极性溶剂为乙醚、石油 醚、环己烷或者正己烷中任意一种或几种。
【文档编号】C08G63/78GK104211932SQ201310210821
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2013年5月30日
【发明者】滕鑫, 顾晓军 申请人:上海珀理玫化学科技有限公司