聚乙二醇-环辛炔衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种通式Ⅰ的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之间的连接基团X。这种聚乙二醇-环辛炔衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，并且具有良好的水溶性，在药物合成、药物缓释、功能材料等方面均有较好的应用前景。本发明还提供了由该活性衍生物与其他聚合物前体共聚得到的凝胶。
【专利说明】聚乙二醇-环辛炔衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种聚乙二醇衍生物，尤其是涉及一种具有环辛炔链末端的聚乙二 醇-环辛炔活性衍生物，以及由该活性衍生物制备的凝胶。
【背景技术】
[0002] 聚乙二醇是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食 品、化工等众多领域。聚乙二醇能够溶解于水和许多溶剂中，且该聚合物具有优异的生物相 容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。
[0003] 在聚乙二醇的应用中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的 用途。聚乙二醇高分子链段不仅局限于端羟基，通过引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛 基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以极大地拓宽聚乙二醇的应用范围。使它在有机合 成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景。
[0004] 聚乙二醇活性衍生物在很多文献中均有报道。美国专利No. 5252714描述了线性 聚乙二醇的丙醛衍生物。美国专利No. 5672662描述了制备线形聚乙二醇的丙酸和丁酸以 及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。美国专利No. 5643575描述了一种U形结构的聚乙二醇衍 生物。日本专利JP11263834A描述了线性聚乙二醇丙胺衍生物。美国专利No. 6664331描 述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美国专利No. 6864327描述了直链聚乙二醇异官能团 衍生物的制备方法。
[0005] 目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延 长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，聚乙二醇及其衍生物作 为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将聚乙二醇键合到药物分 子的尝试在近十几年中得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEGasys?, 它是一种a-干扰素与聚乙二醇的结合物，表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效 果。
[0006] 点击反应（click reaction)是一类具有定量、快速、高效和立体选择性、很少甚 至没有副产物生成、反应条件温和、不受相连的其他基团影响等特点的化学反应。目前， 点击化学已经渗透到各个研究领域。其中，传统的点击反应是指铜（I )催化的叠氮化 物和端炔的1，3_偶极环加成反应（CuAAC)。但是，过渡态金属铜（I )可以诱导病毒或 寡核苷酸的降解，并且铜（I )作为催化剂具有细胞毒素，应排除生物体内的应用。另 夕卜，传统的点击反应所常用的铜（II )试剂会损伤红细胞引起溶血和贫血，这使传统的点 击反应在生物医药方面的应用受到了很大程度的限制。事实上早在1961年，Witting在 ''Zur Existenz niedergliedriger Cycloalkine, I，'及''Zur Existenz niedergliedriger Cycloalkine, II"中就提出苯基叠氮与环辛炔能够发生无铜催化的click反应。然而大多 数传统的环辛炔试剂又不具有良好的水溶性，这也在一定程度上限制了其在生物医药方面 的应用。
[0007] 本发明的目的在于提供的一种新型的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物。这种聚乙二 醇衍生物通过对环辛炔类化合物进行PEG化能够改善环辛炔类化合物的水溶性，同时，这 种聚乙二醇-环辛炔活性衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，使其能够成 为药物修饰的良好载体。另外，其中的多分支臂聚乙二醇-环辛炔活性衍生物还可以在适 当条件下形成凝胶，使该环辛炔活性衍生物在医疗器械领域同样拥有良好的前景。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个方面提供一种通式I的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所 述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之 间的连接基团X，
[0009]
【权利要求】
1. 通式I的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括 PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之间的连接基团X，
其中，
所述PEG为数均分子量150?80, 000,具有包含-(CH2CH20)m-的直链、树形、星形或超 支化结构的聚乙二醇； 所述环辛炔端基Q是
;中，馬和&是相同或者不同 的取代基团，R3 和 R4 具有一Xi-Qi 的结构，Qi 选自-H、-F、-Cl、-Br、-1、-S02、-N02、Ch2 链 烷基、C3_12环烷基、C6_12芳烷基，\选自由单键、-〇-、-s-、(V 12链烷基、C3_12环烷基、C6_12芳 烷基、
且成的组；j和u可以相同或者不同，是彡0且 彡5的整数，且j+u彡5 ; X是连接基团，选自由-〇-、-S-、Ci_12链烷基、C3_12环烷基、C 6_12芳烷基
组成的组； η是PEG连接的环辛炔端基的个数，η为彡1且< 30的整数。
其中， 所述PEG是结构式为-0-(CH2CH20)m-的直链结构的聚乙二醇；并且
2. 如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物 具有通式II的结构： m是3-250的整数。
3. 如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物 具有通式III的结构：
其中， 所述PEG是结构式为-0-(CH2CH20)m-的直链结构的聚乙二醇； m是3-250的整数；并且 札为（V12链烷基、C3_12环烷基或者C 6_12芳烷基。
4. 如权利要求3所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述&为甲基。
5. 如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物 具有通式IV的结构： 其中：
所述PEG是以-(CH2CH20)rf-和_(CH2CH 20)m2-为自重复单元的具有分支结构的聚乙二 醇； 1111和1112可以相同或者不同，是3-250的整数； R2是分支基团，选自
Xi和X2是连接基团，可以相同或不同，分别选自由-〇-、-s-、Q_12链烷基、C 3_12环烷烃、 C6_12芳烧基、
组成的组；并且 Yi和Y2是末端基团，可以相同或不同，分别选自CV12链烷基、c3_ 12环烷基或者c6_12芳烷 基。
6. 如权利要求5所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物 具有式IV-1的结构：
7. 如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中所述PEG是结构式 为
具有多个分支臂的树形、星形或超支化结构的聚乙二 醇；-(CH2CH20) m-为所述PEG的所述分支臂的自重复单元，每一个所述分支臂中的自重复单 元-(CH2CH20) m-中的m可以相同或不同，为3-250的整数；R选自具有多羟基结构、多氨基结 构或多羧基结构的基团；并且η为分支臂数，η > 3且彡30。
8. 如权利要求7所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述R选自由季戊四醇或寡聚 季戊四醇、甘油或寡聚甘油、甲基葡萄糖甙、蔗糖、二甘醇和丙二醇组成的组。
9. 如权利要求7所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物 具有通式V-1的结构： 其中：
1是彡1且彡10的整数。
10. 如权利要求9所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述1为1、2或3。
11. 如权利要求7所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生 物具有通式V-2的结构：
其中： t是彡1且彡10的整数。
12. 如权利要求1至11之任一项所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述X选自由 以下基团组成的组： -(CH2) i-, - (CH2) iNH-, - (CH2) iCOO-, - (CH2) fiCOO-, - (CH2) fiOM-, - (CH2) iOCONH-, - (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-0C (CH2) ^00-;并且 i为1-10的整数。
13. 如权利要求1至11之任一项所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述Q是
14. 如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述PEG是聚乙二醇的均聚 物或聚乙二醇与聚丙二醇、聚乙烯醇或聚丙烯吗啉的共聚物。
15. 如权利要求1所述的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其中，所述聚乙二醇-环辛炔衍生 物选自以下衍生物：
16. -种凝胶，所述凝胶是通过将如权利要求1-15之一的聚乙二醇-环辛炔活性衍生 物与其他聚合物前体共聚所得到的。
17. 如权利要求16所述的凝胶，其中，所述其他聚合物前体是多分支臂聚乙二醇-叠氮 结合物。
【文档编号】C08G81/00GK104292454SQ201310300951
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月17日 优先权日:2013年7月17日
【发明者】陈晓萌, 林美娜, 赵宣 申请人:北京键凯科技有限公司