本发明涉及一种马西替坦代谢产物5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制备方法。
背景技术：
马西替坦(Macitentan，结构如下)由Actelion公司研制开发。2013年10月18日获得美国FDA批准上市(商品名Opsumit)，用于PAH(WHO Group I)的治疗。
马西替坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，适用于PAH(WHO分级Ⅰ)治疗，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。本品还能减少PAH的住院治疗。
文献Xenobiotica(2012)；42(9):901-910报道了马西替坦的代谢过程，如下所示：
其中，式(I)化合物是马西替坦的一个主要代谢产物，文献名称为ACT-080803。马西替坦的临床研究中需要一定纯度的式(I)化合物作为对照品，而文献中未见到式(I)化合物的合成方法报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种式(I)化合物5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制备方法，式(I)化合物即为本发明所述的马西替坦相关物质。
本发明人在实验中发现，以马西替坦为起始原料，通过在有机溶剂中加热降解反应的方法可以高效、高纯度地制得式(I)化合物。
本发明制备式(I)化合物的方法，包括如下步骤：
(a)将马西替坦和有机溶剂加热至温度范围反应；
(b)收集式(I)化合物粗品；
(c)纯化式(I)化合物。
本发明的反应流程如下式所示：
优选的，步骤(a)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇和/或乙二醇，更优选乙二醇。
优选的，步骤(a)中所述的温度范围是60～160℃，更优选110～130℃。
优选的，步骤(b)具体为：将步骤(a)中反应液加入水，用有机溶剂萃取，萃取液干燥、过滤、浓缩得到式(I)化合物粗品。
优选的，步骤(c)具体为：步骤(b)中式(I)化合物粗品在甲醇中搅拌、过滤。
特别优选的，本发明的制备方法包括下列步骤：
将马西替坦，乙二醇加入三口瓶中(马西替坦与乙二醇的投料比为0.03g/ml)，加热至110～130℃(最优选110℃)反应2～3小时，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤，盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品；式(I)化合物粗品加入甲醇搅拌至少2小时，抽滤，滤饼真空干燥得到式(I)化合物。
本发明的方法，起始原料易得，反应简单，纯化方式简单，能够高效、优质、快速制备式(I)化合物，为今后药品质量研究起到重要作用。
附图说明
图1是实施例4得到的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的1H-核磁共振谱图。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1
将马西替坦(1.2g)，甲醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加热至60℃反应24小时，HPLC检测，反应液含有5.1％的式(I)化合物，87.2％的马西替坦。
实施例2
将马西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加热至80℃反应24小时，HPLC检测，反应液含有10.2％的式(I)化合物，79.9％的马西替坦。
实施例3：
将马西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加热至110℃反应3小时。反应液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mLx2)萃取，有机层用水(50mL)洗涤，盐水(50mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)搅拌2小时，抽滤，滤饼真空干燥得到式(I)化合物(0.5g)，经HPLC检测，产品纯度为99.5％。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]+；b、1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).
实施例4：
将马西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加热至120℃反应3小时。反应液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mLx2)萃取，有机层用水(50mL)洗涤，盐水(50mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)搅拌2小时，抽滤，滤饼真空干燥得到式(I)化合物(0.6g)，经HPLC检测，产品纯度为97.5％。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]+；b、1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).
实施例5：
将马西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加热至130℃反应3小时。反应液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mLx2)萃取，有机层用水(50mL)洗涤，盐水(50mL)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)搅拌2小时，抽滤，滤饼真空干燥得到式(I)化合物(0.4g)，经HPLC检测，产品纯度为96.4％。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]+；b、1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).
实施例6：
将马西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加热至160℃反应3小时，HPLC检测，反应液含有17.5％的式(I)化合物，15.2％的马西替坦。