取代苯并噻唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途与流程
技术特征：
1.通式(I)化合物或其异构体，
其中：
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，卤素，硝基，羟基，氨基，羧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基取代；
R2独立的为H或卤素原子取代；
R3独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代，烷氧羰基取代，芳氧羰基取代，烷氨羰基取代，芳胺羰基取代；
另一方面，本发明提供包含化合物通式(I)化合物药物的药用组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物，一级一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式(I)化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法。
再一方面，本发明涉及通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病的药用用途。
在又一方面，本发明提供通式(I)化合物用于治疗或预防细胞因子(TNF- α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或是预防有效量的本发明化合物。本发明中所述的细胞因子(TNF-α，IL-1等)介导的疾病，危险因子或病症包括下列疾病：类风湿性关节炎，慢性肺阻塞，窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，痛风，骨关节炎，外伤性关节炎，急性滑膜炎，类风湿性脊柱炎，痛风性疾病和其他关节疾病，败血症，脓毒性休克，骨髓增生异常综合征，中毒性休克，脑性疟，脑膜炎，局部出血性中风，骨质疏松，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥术，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，肌肉退化，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，结膜炎，癌症的辅助治疗等。
2.通式(I)化合物及异构体，
其中：
R1独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，卤素，硝基；
R2独立的为H或卤素原子取代；
R3独立的为C1-C10饱和的直连、支链以及环烷烃，所述的烷基可部分或全部被卤素原子取代，苯环或取代苯环取代，烷氧羰基取代，芳氧羰基取代，烷氨羰基取代，芳胺羰基取代。
3.通式(I)化合物及异构体，
其中：
R1独立的为甲基，硝基，H原子取代；
R2独立的为H或F原子取代；
R3独立的为H，甲氧羰基，乙胺羰基，环丙基胺羰基，环戊基胺羰基，环己基胺羰基，氯乙基胺羰基，异丙基胺羰基取代。
4.具有下述结构的权利要求的化合物或其异构体
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(2-氯乙基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-乙基脲 基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{[2-(3-环己基脲基)苯并噻唑-6-基]氧基}-5-氟苄基}脲
1-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5基]-3-{2-{{2-[3-(叔丁基)脲基]苯并噻唑-6-基}氧基}-5-氟苄基}脲
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}-4-氟苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-对甲基苯基-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
甲基{6-{2-{{3-[3-(叔丁基)-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-基]脲基}甲基}苯氧基}苯并噻唑-2-基}氨基甲酸酯
以及其可药用盐或溶剂化物。
5.本发明提供了通式(I)化合物及其药用盐的制备方法。
R1＝CH3，NO2，H
取代的苯肼A与氰基频那酮B于80℃乙醇回流8小时得到中间体C；中间体C通过与氯甲酸三氯乙酯在0℃四氢呋喃溶液中反应12小时得到中间体D。
取代的邻氰基氟苯E与4-氨基苯酚P在90℃DMSO溶液中反应4小时得到中间体F；中间体F和硫氰酸钾，液溴在室温条件下乙酸溶液中反应8小时得到产物G；中间体G在65℃四氢呋喃溶液中通过氢化铝锂还原1小时得到中间体H。
中间体D与中间体H在100℃DMSO溶液中反应1小时得到中间体I；最后中间体I与取代的异氰酸酯在二氯甲烷中室温反应4h得到通式(I)化合物J。
6.再一方面，本发明提供一种用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
7.再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I的化合物，或它们的 异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，另外包含一种或多种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病及肿瘤疾病药物组合物，其包含上述式I的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.再一方面，本发明提供上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病药物。
9.再一方面，本发明提供一种克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗炎药物。
10.再一方面，本发明提供上述式I的化合物或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于克服炎症、炎症相关疾病、肿瘤及窒息性气体或刺激性气体造成的急性肺损伤疾病。
11.现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-C10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-C6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳香基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或二环烃环系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳香基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基等。本发明中的芳香基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳香杂环基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5～10，即5、6、7、8、9或10个原子的芳香杂环基。“芳香杂环基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑酮基、噁唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶 酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本发明中的杂芳基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如 上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-Cl-C3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“芳香杂环基烷基”是指被如上定义的芳香杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的芳香杂环基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-C3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-C3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂 化物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
12.本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
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