一种血管内皮生长因子抑制剂化合物的制作方法

技术特征：

1.一种化合物Ⅰ生理学上可接受的盐，

R＝含有3-10个碳原子的N、O、S杂环烷烃。

2.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1中的化合物Ⅰ生理学上可接受的盐和一种或多种生理学上可接受的药物辅料。

3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、4-甲基或4-甲氧基肉桂酸、α-苯基肉桂酸、肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、1，4-苯二丙烯酸和羟乙磺酸。

4.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。

5.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物为：

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。

6.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐作为治疗疾病的药物中的应用。

7.一种制备权利要求1中杂原子为N的式Ⅰ化合物的方法：

步骤一：

氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；

步骤二：

将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；

步骤三：

氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；

步骤四：

将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；

步骤五：

氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；

步骤六：制备化合物Ⅰ

将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，用有机碱调节PH>7后过滤，得化合物Ⅰ。

8.一种制备权利要求1中杂原子为O或S的式Ⅰ化合物的方法：

步骤一：

氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；

步骤二：

将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；

步骤三：

氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；

步骤四：

将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；

步骤五：

氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物Ⅰ。

9.一种制备权利要求1式Ⅰ化合物的盐方法为将化合物Ⅰ溶于1-3个碳的常温为液态的卤代烷中，相应的酸溶于8个碳以内的常温下为液体的醚或醇中，混合后调节PH值为酸性，室温搅拌半小时后过滤，即可得到化合物Ⅰ的盐。

10.一种制备权利要求3中杂原子为N的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐的方法：

步骤一：

氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；

步骤二：

将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；

步骤三：

氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；

步骤四：

将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；

步骤五：

氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；

步骤六：制备化合物Ⅰ的盐

化合物9→化合物Ⅰ的盐

将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入相应酸/5个碳以内的醚，调节PH值为酸性，搅拌反应半小时，过滤，得化合物Ⅰ的盐。