本发明属于医药领域，特别涉及式Ⅰ化合物及盐。本发明也涉及该化合物的合成方法，在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、血管新生的治疗。
背景技术：
：：血管新生包括两个概念：胚胎期的血管发生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(Endothelialprogenitorcell，EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由已经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本发明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血管网的建立。许多研究已经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成的作用，一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、眼部新生血管疾病、恶性血液病、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医学研究杂志,2007年13卷3期,388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进展》(河北医药2006年28卷12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》(广西医科大学学报，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉林医学，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学，2006年14卷3期，370-372)、《VEGF和PEDF对眼底新生血管的共同调节作用》(国外医学：临床生物化学与检验学分册,2005年26卷11期,819-821)、《眼底新生血管防治的研究进展》(眼科新进展,2000年20卷6期,449-451)、《血管内皮生长因子及其受体与眼内新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21卷1期,103-106)、《VEGF与恶性血液病的关系》(国外医学：生理病理科学与临床分册，2004年24卷2期，183-185)、《脑白质疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑难病杂志,2007年6卷1期,10-11)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医学杂志，2007年第23卷第3期，433)。技术实现要素：：本领域的技术人员可以认为，本文所涉及的“治疗”可以延伸为疾病的预防和以确定疾病的治疗。一种如下式的化合物Ⅰ生理学上可接受的盐R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O|、S。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸和羟乙磺酸中的一种。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、4-甲基或4-甲氧基肉桂酸、α-苯基肉桂酸、肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、1，4-苯二丙烯酸和羟乙磺酸。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、苯乙酸、富马酸、马来酸、苯磺酸、苹果酸、谷氨酸、羟乙磺酸中的一种。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐为盐酸盐、甲磺酸、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种。上述的药用组合物在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗肿瘤类疾病药物的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗哮喘的药物中的应用。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于取代基R中的杂原子为N。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于取代基R中的杂原子为O或S。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐作为治疗疾病的药物中的应用。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。血管新生性疾病，主要涉及肿瘤、眼部新生血管、恶性血液病、支气管哮喘、脑白质疏松疾病。肿瘤主要是各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等；恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在于制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗肿瘤类疾病药物的应用。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。上述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在制备治疗哮喘的药物中的应用。一种药用组合物，该组合物含有上述的式Ⅰ化合物或其生理学上可接受的盐和一种或多种生理学上可接受的药物辅料。上述的药用组合物，其特征在于组合物可以通过口服、注射、吸入给药途径给药。优选组合物可以通过口服给药途径给药。优选组合物可以通过注射给药途径给药。优选组合物可以制成固体制剂、注射制剂或干粉吸入剂。优选组合物可以制成注射制剂或干粉吸入剂。一种制备上述杂原子为N的式Ⅰ化合物的方法：步骤一：氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；步骤二：将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；步骤三：氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；步骤四：将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；步骤五：氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；步骤六：制备化合物Ⅰ将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入HCl/二氧六环，搅拌反应半小时，用有机碱调节PH>7后过滤，得化合物Ⅰ。一种制备上述杂原子为O或S的式Ⅰ化合物的方法：步骤一：氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；步骤二：将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；步骤三：氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；步骤四：将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；步骤五：氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物Ⅰ。一种制备上述式Ⅰ化合物的盐方法为将化合物Ⅰ溶于1-3个碳的常温为液态的卤代烷中，相应的酸溶于8个碳以内的常温下为液体的醚或醇中，混合后调节PH值为酸性，室温搅拌半小时后过滤，即可得到化合物Ⅰ的盐。一种制备上述杂原子为N的式Ⅰ化合物酸盐的方法：步骤一：氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚类溶剂萃取后弃去，合并有机相，过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2；步骤二：将化合物2加入装置中，冷至0℃以下，将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱层析纯化后得白色固体化合物3；步骤三：氮气保护下将化合物4加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后加入NaH室温搅拌1小时，然后加入化合物3，反应2小时，TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得黄色固体化合物6；步骤四：将化合物6和5％Pd/C加入1-3个碳的醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7；步骤五：氮气保护下将化合物7和化合物8加入1-3个碳的醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化得化合物9；步骤六：制备化合物Ⅰ的盐化合物9→化合物Ⅰ的盐将化合物9加入1-3个碳的常温液态卤代烷中搅拌，然后加入相应酸/5个碳以内的醚，调节PH值为酸性，搅拌反应半小时，过滤，得化合物Ⅰ的盐。具体实施方式：本发明中柱层析方法：层析柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿：甲醇＝1：1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并，取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。确定主点的方法：将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料点外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。本发明中手性柱分离相应的手性化合物柱的方法：采用CHIRALPAKAS-H粒径5u4.6mm(id)X250mm分析柱，流动相：正己烷：异丙醇：乙二胺＝90:9:0.1，检测波长：紫外300纳米，柱温：25℃流速：1.0ml/min将实施例中的RS化合物分离出R或S的手性化合物。13C，400MHz，DMSO-d6，1位至13位碳的δ数值:C的位置123413C-NMR161.3-163.6143.6-144.5118.7-119.4169.5-171.0C的位置567813C-NMR110.2-112.0160.1-160.8110.3-110.8128.9-129.7C的位置910111213C-NMR110.3-110.8160.1-160.8123.8-124.9149.6-150.9C的位置1313C-NMR146.8-148.2实施例1-1至1-22中的R见上表。实施例1-1化合物Ⅰ的步骤一：氮气保护下将化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中搅拌溶解，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂(0.24mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后保温反应直至无化合物1。向反应液中滴加溴素(0.5mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后缓慢升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液(2N，500ml)淬灭反应。分层，水相用乙醚(200ml*3)萃取后弃去，合并有机相，连二亚硫酸钠溶液洗涤(100ml*2)、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2。本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。步骤二：将1mol化合物2加入装置中，冷至0℃以下。将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)缓慢滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)纯化后得白色固体化合物3。步骤三：氮气保护下将1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室温搅拌1小时。然后加入化合物3(0.8mmol)，反应至TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)纯化得黄色固体化合物6。本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。步骤四：将1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应至无原料点，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7。本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。步骤五：氮气保护下将1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干。剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5-1/2)纯化得化合物9。本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。步骤六：将1mol化合物9加入氯仿中搅拌，然后加入2NHCl/二氧六环，搅拌反应半小时，三乙胺调节pH>7后过滤，用氯仿洗涤后烘干，得化合物Ⅰ。本步骤中氯仿还可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂代替。实施例1-1盐酸盐的制备方法-10.1mol化合物Ⅰ溶于氯仿中，然后加入2NHCl/1,4-二氧六环中，并将PH调节为低于5-6后，减压浓缩，过滤，得到化合物Ⅰ的盐酸盐。本步骤中1,4-二氧六环还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。实施例1-1盐酸盐的制备方法-2将1mol化合物9加入二氯甲烷中溶解，然后加入2NHCl/1,4-二氧六环中，混合后调节PH值为5-6，搅拌反应0.5小时后过滤，滤饼用甲醇洗涤后烘干，得化合物Ⅰ的盐酸盐。本步骤中1,4-二氧六环还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、乙醚等溶剂代替。本步骤中氯仿还可以用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂代替。实施例1-2至1-12化合物1-2至1-12的制备方法同实施例1-1的制备方法。实施例1-13的制备方法实施例1-13化合物Ⅰ的步骤一：氮气保护下将化合物1(20g，0.235mol)加入干燥的100ml乙醚中搅拌溶解，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂(0.24mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后保温反应直至无化合物1。向反应液中滴加溴素(0.5mol)，滴加过程中保持在0℃以下，滴加完成后缓慢升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液(2N，500ml)淬灭反应。分层，水相用乙醚(200ml*3)萃取后弃去，合并有机相，连二亚硫酸钠溶液洗涤(100ml*2)、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩至干，得黄色油状物化合物2。本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。步骤二：将1mol化合物2加入装置中，冷至0℃以下。将提前配好的混酸(浓硫酸：发烟硝酸的体积比为55：36)缓慢滴加入反应瓶中，TLC显示原料消失后冷至室温，反应液倾入碎冰中，有黄色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，得化合物3粗品。所得粗品柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20-1/10)纯化后得白色固体化合物3。步骤三：氮气保护下将1mol化合物4加入乙醚中，然后加入1.1molNaH室温搅拌1小时。然后加入化合物3(0.8mmol)，反应至TLC显示原料消失后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分层后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩至干，剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/10-1/5)纯化得黄色固体化合物6。本步骤中乙醚还可以用甲乙醚、二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等溶剂代替。步骤四：将1mol化合物6和60g5％Pd/C加入甲醇中，通氢气进行硝基还原反应，反应至无原料点，反应毕过滤，滤液减压浓缩得化合物7。本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。步骤五：氮气保护下将1.3mol化合物7和1mol化合物8加入500ml甲醇中，加热反应，反应毕，减压浓缩至干。剩余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/7-1/3)纯化得化合物Ⅰ。本步骤中甲醇还可以用乙醇、丙醇等溶剂代替。实施例1-14至1-22化合物1-14至1-22的制备方法同实施例1-13的制备方法实施例1-2至1-22的盐的制备方法化合物1-2至1-22的盐的制备方法同实施例1-1的盐酸盐制备方法-1或2的方法。上述盐均通过元素分析进行验证实施例1-1至1-22中的R见上表。所述的式Ⅰ化合物与硫酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、天冬氨酸、草酰乙酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸中的一种形成生理学上可接受的盐，具体工艺可以参见实施例1-1的盐酸盐制备方法-1或2的方法，上述盐均通过元素分析进行验证。实施例相应盐的制剂中盐的药物剂量以原型药物计，而不是以相应的盐计。实施例2-1至2-22：注射剂即实施例2-3使用的是实施例1-3的盐，即实施例1-3磷酸盐。活性成分：实施例1-1至1-22的盐5g辅料：制备方法：将氯化钠、无水亚硫酸钠、依地酸二钠溶于适量注射用水中，再加入活性成分，调整体积至1000ml，搅拌均匀后放置15m1n，灌封，100℃流通蒸气灭菌15min即可。实施例3-1至3-22：混悬注射液活性成分：实施例1-1至1-225g(D50粒径5μm)辅料：制备方法：①将羧甲基纤维素钠、无水亚硫酸钠、依地酸二钠过夜溶解，用200目尼龙布过滤，密闭备用。②氯化钠溶于适量注射用水，经4号垂溶漏斗过滤。③将①液水浴加热，加入②和吐温80，搅匀，加热至沸腾，加入活性成分，搅匀，冷至室温，用注射用水调制1000ml，灌封，121℃流通蒸气灭菌15min即可。实施例4-1至4-22：吸入粉雾剂胶囊活性成分：实施例1-1至1-222g(D50粒径5μm)辅料：乳糖：198g用细碎的乳糖将活性成分稀释混合成200g的药物组合物，装入4号硬胶囊中，药物剂量为2mg/粒。实施例4-1至4-22对应的活性成分位实施例1-1至1-22。实施例5-1至5-22：吸入粉雾剂胶囊活性成分：2g(D50粒径5μm)以原型药物计，而不是以相应的盐计乳糖：198g用细碎的乳糖将活性成分稀释混合成200g的药物组合物，装入4号硬胶囊中，药物剂量为2mg/粒。实施例6-1至6-22：口服胶囊活性成分：10g(D50粒径15μm)组号序号活性成分组号序号活性成分61实施例1-1623实施例1-11磷酸盐62实施例1-2624实施例1-12枸橼酸盐63实施例1-3625实施例1-1364实施例1-4626实施例1-1465实施例1-5627实施例1-1566实施例1-6628实施例1-1667实施例1-7629实施例1-1768实施例1-8630实施例1-1869实施例1-9631实施例1-19610实施例1-10632实施例1-20611实施例1-11633实施例1-21612实施例1-12634实施例1-22613实施例1-1盐酸盐635实施例1-13氢溴酸盐614实施例1-2甲磺酸盐636实施例1-14酒石酸盐615实施例1-3磷酸盐637实施例1-15硫酸盐616实施例1-4枸橼酸盐638实施例1-16苯乙酸盐617实施例1-5盐酸盐639实施例1-17富马酸盐618实施例1-6甲磺酸盐640实施例1-18苯磺酸盐619实施例1-7磷酸盐641实施例1-19马来酸盐620实施例1-8枸橼酸盐642实施例1-20苹果酸盐621实施例1-9盐酸盐643实施例1-21谷氨酸盐622实施例1-10甲磺酸盐644实施例1-22羟乙磺酸盐辅料：乳糖：190g将乳糖与活性成分混合均匀后装入4号硬胶囊中，药物剂量为10mg/粒。实施例7-1至7-22：口服片剂活性成分：实施例1-1至1-22的盐5g辅料：淀粉40g(D50粒径20μm)10％淀粉浆适量硬脂酸镁0.5用活性成分、淀粉混匀，用10％淀粉浆作为粘合剂，制成软材，过12-15目筛制粒，70-80℃干燥，整粒后与硬脂酸镁混合均匀，压片。药物剂量为5mg/粒。药理实施例1：体外实验采用生长因子诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管增生模型观察式Ⅰ化合物对血管增生的影响，了解式Ⅰ化合物对血管生成的作用。实验材料：受精3日龄鸡胚玻璃纤维滤纸血管内皮细胞生长因子(VEGF)Chem1con公司产品将实施例1-13所制成的化合物先用DMSO溶解，再用PBS稀释至所需要的浓度(DMSO浓度<0.1％)实验方法1.CAM模型的建立：75％乙醇清洗鸡胚卵壳于超净台中吹干，水平放置5min后，在100mm培养皿边缘小心将卵壳敲碎，卵内容物置于培养皿中(培养皿中预先加有10mlDMEM培养基)。将此培养皿放入150mm大培养皿中(大培养皿中加少许水)，盖上皿盖，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。2.对CAM血管增生的影响用打孔机将玻璃纤维滤纸制成直径3mm的小圆片，湿热灭菌,将试剂各10μl滴于玻璃纤维滤纸上，制成药膜，吹干备用。鸡胚培养3d后，随机分组，每组10个，将给药组(1g/L)给予生长因子(2μg/L)，以及生长因子(VEGF，2μg/L)单独刺激组(阳性对照组)和PBS(磷酸盐缓冲液，pH7.4)刺激组(阴性对照组)。将药膜贴于CAM和卵黄囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3处血管较少的部位。加药48h后，显微镜下观察，计数药膜周围5mm内大、中、小血管数。表1对CAM血管增生的影响表(n＝10)注：统计学方法数据以表示.组间比较应用t检验3.结果1式Ⅰ化合物对VEGF诱导的CAM血管增生的影响结果见表1，PBS组血管生长良好.VEGF组小血管增生明显，式Ⅰ化合物的各组血管增生明显受到抑制.小血管显著减少，基本回到正常水平。CAM是经典的血管生成评价模型，具有方法简便、易观察、价廉等优点.是目前最常用的在体模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能刺激内皮细胞的增生和迁移，促进血管生成，且在多种肿瘤组织中发现过度表达。本研究表明：式Ⅰ化合物抑制VEGF诱导的CAM血管增生，表明式Ⅰ化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。式Ⅰ化合物对血管生成有抑制作用，进一步证实了具有抑制肿瘤血管生成的潜力。尤其是通过实验数据证明，化合物中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，抑制VEGF的促血管生成作用相对较低。而化合物与相应的盐相比其疗效明显较低，证明化合物相应的盐药理作用更好。药理实施例2：体内实验1.实验动物及瘤株实验选用昆明种小鼠，雄性，体重(20±2)g，分组，每组10只。小鼠肉瘤瘤株S1802.药品顺铂(DDP)注射液：20ml:20mg/支。3.方法3.1瘤鼠模型的建立：小鼠肉瘤Sl80瘤株，腹腔传代接种。待腹水生长良好时，抽出腹水，细胞计数，调整细胞浓度为2×107个细胞/ml，在小鼠腋下皮下注射Sl80肉瘤细胞，每只接种0.25ml，于第14天观察局部肿瘤生长情况。3.2治疗及分组：小鼠于接种当天随机分组，每组10只。按下列表格给与药物试验分组情况表注：实施例试验组中给药量按活性成分计。上述涉及口服给药方式的实施例按照实施例6中的制剂方式制备，涉及注射给药方式的实施例按照实施例2中的制剂方式制备。根据文献“顺铂对小鼠骨髓遗传毒性的研究”(《癌变.畸变.突变》，1996年8卷6期，362-365)中的介绍，对小鼠采用0.5mg/kg的给药量。用药10d，末次灌胃后60min，处死各组小鼠，剥取瘤块、称重，瘤块作病理组织切片。3.3统计方法：运用SPSS统计软件，采用q检验。P<0.05为差异有统计学意义。4.S180各组小鼠移植瘤重变化比较结果瘤重的变化：各治疗组瘤重均显著低于对照组，与对照组比较，差异均有统计学意义，实验结果表明各种式Ⅰ化合物对S180移植瘤有明显抑制作用，抑瘤率＝(对照组瘤重均值-实验组瘤重均值)/对照组瘤重均值X100％，具体情况见表2。表2式Ⅰ化合物对S180移植瘤的抑制作用5结论侵袭性生长和转移潜能是恶性肿瘤的基本特征，也是恶性肿瘤患者致死的主要原因，有确切证据表明，90％以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转移和复发，而且转移通常早期发生，在临床诊断出原发瘤时约50％的患者已产生远处转移。对于快速增殖、极少凋亡、多灶性分布、异质性生长的转移瘤，目前的手术、放疗、化疗等常规治疗手段常遭失败，最终患者死亡。转移实乃恶性肿瘤顽固性和难治性的根本原因。研究表明：在实体瘤的生长、浸润和转移中，持续的血管生成是一个关键因素。当瘤细胞分裂增值到一定的体积时(一般不超过1～2mm2)，如果仍无血管长入提供必须的营养物质和氧以及增殖所需要的各种因子，其死亡的细胞数和增生的细胞数大致相等，瘤细胞团停止扩张达到相对稳定的状态。当肿瘤诱发宿主的血管增殖，一些新生血管长入肿瘤组织后，肿瘤细胞群迅速增加，体积增大，向周围组织浸润，并具有转移倾向。药理实施例1表明，式Ⅰ化合物对VEGF诱导的CAM血管增生存在这明显的抑制作用，进一步证实了该化合物具有抑制肿瘤血管生成的潜力。通过药理实施例2体内实验结果表明，式Ⅰ化合物能够抑制肿瘤的生长，实施例组的抑瘤率和DDP组的抑瘤率相比，两者近似，而DDP是公认肿瘤的代表性治疗药物，所以说明式Ⅰ化合物通过抑制新生血管生成，具有治疗肿瘤的作用。尤其是通过实验数据证明，化合物中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，抑制肿瘤生长作用相对较低。而在含氮杂环的化合物中1-1、1-3、1-5、1-6、1-8的药理作用好于其他。而化合物与相应的盐相比其疗效明显较低，证明化合物相应的盐药理作用更好。药理实施例3哮喘药理实验1、动物模型选取健康雄性Wistar大鼠(对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用)，体重为200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入3％氯化乙酞胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。2、实验方法取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将实施例5-1至5-22和4-1至4-22中的药物装入吸入装置中按照吸入途径同时给予药物，给药剂量500μg/kg，模型组1按照吸入途径给予平均粒径为55μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，给药的第10天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。3、实验过程及结果：动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。本实施例内有多个表格均为本实验的结果，为了便于说明问题，将实验结果进行了分割。表1-1实施例实验结果(n＝10，mean±SD)通过药理实施例3体内实验结果表明，式Ⅰ化合物能够提高动物引喘潜伏期时间，实施例组的引喘潜伏期和模型组的引喘潜伏期相比，两者差距明显，所以说明式Ⅰ化合物通过抑制新生血管生成，具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎症疾病的作用。尤其是通过实验数据证明，化合物的盐中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，提高动物引喘潜伏期时间相对较高，疗效明显好；而在含氮杂环的化合物中5-1、5-4、5-7、5-9、5-10、5-11、5-12药理作用好于其他。通过药理实施例1、2、3中的数据可以证明，式Ⅰ化合物的盐对血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治疗或预防与此有关的疾病，能够抑制肿瘤的生长与增殖，提高引喘潜伏期等。药理实施例4口服哮喘药理实验1、动物模型选取健康雄性Wistar大鼠(对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用)，体重为200±10g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入3％氯化乙酞胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。2、实验方法取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将实施例6-1至6-44的制剂实施例按照口服途径同时给予药物，模型组1不给药，给药的第10天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。本药理实施例中实验组号与活性成分对照方式与药理实施例2相同。3、实验过程及结果：动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。表1-1对照实施例实验结果(n＝10，mean±SD)通过药理实施例4体内实验结果表明，式Ⅰ化合物能够提高动物引喘潜伏期时间，实施例组的引喘潜伏期和模型组的引喘潜伏期相比，两者差距明显，所以说明式Ⅰ化合物通过抑制新生血管生成，具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎等呼吸道炎症疾病的作用。尤其是通过实验数据证明，式Ⅰ化合物及其生理上的盐中含有氮杂环的化合物与含氧或硫杂环的化合物相比，提高动物引喘潜伏期时间相对较高，疗效明显好。通过药理实施例1、2、3中的数据可以证明，式Ⅰ化合物及其生理上的盐对血管新生和VEGF具有抑制作用，可以治疗或预防与此有关的疾病，能够抑制肿瘤的生长与增殖，提高引喘潜伏期等。实施例1-1至1-22的其他盐的制备方法化合物1-2至1-22的盐的制备方法同实施例1-1的盐酸盐制备方法-1或2的方法。上述盐均通过元素分析进行验证实施例1-1至1-22中的R见上表。当前第1页1 2 3