相关申请本申请要求2014年10月20日提交的美国临时专利申请62/066,009的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。本申请一般涉及化学合成方法，具体涉及醛化合物的合成，所述醛化合物可用于制备药学活性前列环素(prostacyclin)，例如曲前列环素(treprostinil)。发明概述用于制备式3化合物的方法，该方法包括：加热含有式2化合物和有机溶剂的溶液，其中，x是氢、烷氧基或or2，其中，r2是未取代或取代的芳基、或未取代或取代的苄基。所述加热可包括用微波辐射对溶液进行辐照。发明详述除非另有说明，“一个”或“一种”表示“一个(种)或多个(种)”。术语“芳基”单独使用或与另一自由基组合使用时，指含一个、两个或三个环的碳环芳香系统，其中这种环可以侧接方式结合在一起，或者可以被稠合。术语“芳基”包括芳香自由基，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基和联苯。取代的芳基可任选地在一个或多个位置被一个或多个取代基取代，所述取代基可独立地选自-no2、-cn、卤素(例如，-f、-cl、-br或-i)、(c1-c3)烷基、卤代(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基和卤代(c1-c3)烷氧基。前列环素衍生物是有用的药物化合物，其具有活性，例如血小板聚集抑制、胃分泌减少、病症抑制和支气管扩张。和orenitramtm中的活性成分曲前列环素首先在美国专利号4,306,075中进行描述。制备曲前列环素和其他前列环素衍生物的方法在例如moriarty等的j.org.chem.2004,69,1890-1902，《未来药物(drugofthefuture)》,2001,26(4),364-374中、美国专利号6,441,245、6,528,688、6,700,025、6,809,223、6,756,117、8,461,393、8,481,782；8,242,305、8,497,393和8940930中、以及公布的美国专利申请号2012-0197041、2013-0211145、2014-0024856、2015-0025255和pct公开号wo2012/009816中进行了描述。曲前列环素的各种应用和/或形式参见例如美国专利号5,153,222、5,234,953、6,521,212、6,756,033、6,803,386、7,199,157、6,054,486、7,417,070、7,384,978、7,879,909、8,563,614、8,252,839、8,536,363、8,410,169、8,232,316、8,609,728、8,350,079、8,349,892、7,999,007、8,658,694、8,653,137、9,029,607、和8,765,813、9,050,311、美国专利申请公开号2009-0036465、2008-0200449、2010-0076083、2012-0216801、2008-0280986、2009-0124697、2014-0275616、2014-0275262、2013-0184295、2014-0323567和2014/0288314以及pct公开号wo00/57701。曲前列环素，也称为ut-15、lrx-15、15au81、uniprosttm、bwa15au和u-62,840，化学式如下所示。本发明人开发了用于合成醛化合物的新方法。这些醛化合物可以是制备曲前列环素和其他前列环素衍生物或其药学上可接受的盐或酯的方法中的中间体，例如以下文献中公开的方法：如moriarty等的j.org.chem.2004,69,1890-1902，《未来药物(drugofthefuture)》,2001,26(4),364-374，美国专利号6,441,245、6,528,688、6,700,025、6,809,223、6,756,117、7,417,070、8,461,393、8,481,782、8,242,305和8,497,393，以及公布的美国专利申请号2012-0190888和2012-0197041以及pct公开号wo2012/009816。在一个实施方式中，本公开提供用于制备下式3所示的化合物的方法，其中，加热含有下式2所示的化合物和有机溶剂的溶液。在一些实施方式中，加热包括用微波辐射对所述溶液进行辐照。上述化学式中，x可以是氢、烷氧基或or2，其中，r2是未取代或取代的芳基、或未取代或取代的苄基。在化学中使用微波辐射是本领域技术人员已知的。参见例如polshettiwar,v.等的“化学研究汇报(accountsofchemicalresearch)”2008,41(5),629-639；bowman,m.d.“有机工艺研究与发展(organicprocessresearch&development)2007”,12(1),41-57；sauks,j.m.等的“有机工艺研究与发展(organicprocessresearch&development)2014”,18(11):1310-1314；“有机合成中的微波(microwavesinorganicsynthesis)”,编者andreloupy，德国威利出版集团(wiley-vch)，魏因海姆(weinheim),2006；“有机合成中的微波，热和非热微波效应(microwavesinorganicsynthesis.thermalandnon-thermalmicrowaveeffects,)”antoniodelahoz,angeldiaz-ortiz,andresmoreno,chem.soc.rev.,2005,164-178；“微波辅助的有机化学的发展(developmentsinmicrowave-assistedorganicchemistry)”c.strauss,r.trainor.aust.j.chem.,481665(1995)；“有机和药物化学中的微波(microwavesinorganicandmedicinalchemistry)”,第二版,完全修订和扩大版，德国威利出版集团，魏因海姆，2012。在某些实施方式中，使用微波辐射的加热可在150℃-200℃或175℃-195℃的温度范围内实施，例如在182-185℃的范围内实施。使用微波辐射的加热可以进行1小时至30小时、2小时至25小时、2小时至20小时、2小时至15小时、3小时至14小时，以及这些范围中的任意值或子范围。在一些实施方式中，与现有技术的方法相比，反应时间可显著更低。使用微波辐射或常规加热来加热包含式2化合物的溶液可导致产生式3化合物的异构体，即下式4所示的化合物。选择合适的溶剂可以使得通过其中一种异构体的选择性结晶来分离式3化合物与式4化合物。合适的溶剂包括但不限于1,2-二氯苯或四氢萘。这意味着其中一种异构体、例如式3的化合物可以结晶，而另一异构体、例如式3的化合物仍将溶解在溶剂中。在一些实施方式中，本文描述的方法能够制备高纯度批料的式3的化合物，其纯度以组合物的重量百分比计为至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％，至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％。选择性结晶使得能够制备高纯度批料的式3化合物而无需实施柱色谱纯化，这能够节省人力、大量的溶剂和产物损失。在一些实施方式中，本文所述的方法允许大量生产式3的化合物，例如至少10g、至少20g、至少30g、至少50g、至少80g、至少100g、至少150g、至少200g、至少250g、至少300g、至少400g、至少500g、至少800g、至少1,000g、至少1200g、至少1500g、至少2000g、2500g、至少3000g、至少3500g、至少4000g、至少4500g、至少5000g、至少6000g；至少7000g、至少8000g、至少9000g或至少10000g。在一些实施方式中，x可以是氢或烷氧基，所述烷氧基可以是例如c1-c8烷氧基或c1-c4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。包含式2的化合物的溶液中的溶剂可包含例如三甘醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、十四烷、四氢萘、dowthermatm、对氯苯酚、1,2-二氯苯和二苯醚中的至少一种。在一些实施方式中，包含式2的化合物的溶液中的溶剂可包含例如1,2-二氯苯和四氢萘中的至少一种。在一些实施方式中，x可以是or2，其中，r2是c1-4烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的苄基。所述c1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。x的非限制性实例包括och3；och2ch3和och2ph。包含式2的化合物的溶液中的溶剂可包含例如三甘醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、十四烷、四氢萘、dowthermatm(26.5％二苯基和73.5％二苯基氧化物的混合物)、对氯苯酚、1,2-二氯苯和二苯醚中的至少一种。在一些实施方式中，包含式2的化合物的溶液中的溶剂可包含例如1,2-二氯苯和四氢萘中的至少一种。在一些实施方式中，式3化合物可通过o-烷基化而被转化为下式5所示的化合物，其中，r1选自(a)苄基或取代的苄基以及(b)ch2coor4，其中，r4是c1-4烷基，例如甲基、有机、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。式5的化合物批料的纯度可与式3的化合物批料的纯度一样高。o-烷基化是本领域中已知的，参见例如p.g.m.wuts和t.w.greene，《有机合成中的保护基团》(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis)，约翰威利父子出版公司(johnwiley&sons,inc)；2007，第四版，390页；f.martin和p.j.garrison；j.org.chem.,1982,47,1513；t.satoh,m.ikeda,m.miura和m.nomura:j.org.chem.,1997,62,4877。在一些实施方式中，当r1是氢时，o-烷基化可以通过使式3的化合物与苄基卤化物(如bncl、bnbr或bni)反应来进行。这种反应可以在碱溶液中进行，碱溶液可以是例如k2co3的水溶液。苯酚的其它o-烷基化条件是本领域已知的，参见例如p.g.m.wuts和t.w.greene，《有机合成中的保护基团》(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis)，约翰威利父子出版公司；2007，第四版，370页。取代的苄基可任选地在一个或多个间、邻、对位置上被一个或多个取代基取代，所述取代基可独立地选自-no2、-cn、卤素(例如，-f、-cl、-br或-i)、(c1-c3)烷基、卤代(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基和卤代(c1-c3)烷氧基。在一些实施方式中，式5化合物随后可通过包括葆森-侃德环化(pauson-khandcyclization)的方法转化成曲前列环素或其药学上可接受的盐。这种方法例如公开于美国专利号8,481,782、6,700,025、6,809,223、6,441,245、6,765,117、6,528,688和美国专利申请公开编号2012-0190888和2012-0197041。在一些实施方式中，x为or2且其中r2为c1-4烷基时，可通过o-烷基化和水解用式3的化合物形成下式11化合物，其中，r3是c1-4烷基或酚类保护基团。o-烷基化是本领域中已知的，参见例如p.g.m.wuts和t.w.greene，《有机合成中的保护基团》(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis)，约翰威利父子出版公司；2007，第四版，390页；f.martin和p.j.garrison；j.org.chem.,1982,47,1513；t.satoh,m.ikeda,m.miura和m.nomura:j.org.chem.,1997,62,4877。酯的水解也是本领域已知的。在一些实施方式中，可使用大体积的(bulky)碱来实施选择性水解，例如使用氢氧化钡、氢氧化铈或氢氧化三烷基铵。在一些实施方式中，氢氧化三烷基铵可以是氢氧化三丁基铵或氢氧化三甲基铵。在一些实施方式中，用于选择性水解的碱可以是碱金属氢氧化物。尽管可以使用诸如氢氧化钡和氢氧化铯的大体积碱，只要能够提供区域异构体之一的选择性水解，也可以使用其它碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾和氢氧化钠。用于选择性水解的碱可以选择性地水解一个(较少受阻的)异构体，并且可以提供分离本合成中所需的异构体这一优势，参见例如方案2。各种条件下的酯水解已被公开，例如p.g.m.wuts和t.w.greene，《有机合成中的保护基团》(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis)，约翰威利父子出版公司；2007，第四版，543-544页。如本文所用，“酚类保护基团”是防止羟基参与在分子的其它部分中发生的反应的修饰基团。合适的酚类保护基团是本领域技术人员所熟知的，包括p.g.m.wuts和t.w.greene的《有机合成中的保护基团》(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis)，约翰威利父子出版公司；2007，第四版，367-430页中发现的那些，其全部教导通过引用纳入本文。示例性酚类保护基团包括但不限于，乙酰基、苯甲酰基、苄基、对-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、二甲氧基三苯甲基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbmds)、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基(tom)或三异丙基甲硅烷基(tips))、四氢吡喃基(thp)、甲基醚和乙氧基乙基(ee)。在一些实施方式中，式11化合物随后可通过包括葆森-侃德(pauson-khand)环化的方法转化成曲前列环素或其药学上可接受的盐。这种方法公开于例如美国专利号8,481,782、6,700,025、6,809,223、6,441,245、6,765,117和6,528,688以及美国专利申请公开编号2012-0190888和2012-0197041。在一些实施方式中，用于制备式3化合物的式2化合物可通过使下式1所示的化合物烯丙基化来制备。烯丙基化反应公开于例如bynicolaou,k.c等的《化学-欧洲期刊》(chemistry-aeuropeanjournal),7(17),3798-3823；2001；moriartyr.m.等的pct国际申请,2002053517,7月11日,2002；mmutlane,edwinm.等的《有机和分子生物化学》(organic&biomolecularchemistry),2(17),2461-2470；2004；paul,carolinee.等的《化学通讯》(chemicalcommunications)(英国剑桥)，48(27),3303-3305；2012。在一些实施方式中，本文公开的方法可提供一个或多个以下优点：a)减少反应时间；b)根据所使用的溶剂，通过所需异构体的选择性结晶来提供所需异构体的高纯度批料；c)无需柱色谱纯化，从而显着节省人力和大量溶剂；d)放大到千克数量；e)式3化合物可用于合成各种o-醚、酯和酸官能团，其可以是可用于合成前列环素(例如曲前列环素)的合成子(synthon)。本文所述的实施方式将通过以下实施例进一步说明，但所述实施方式绝不限于这些工作实施方式。实施例开发了一种方案(方案1)，用于利用微波且通过3-羟基苯甲醛(2)的烯丙基醚的克莱森重排来合成2-烯丙基-3-羟基苯甲醛(3)。通过在各种溶剂(见表1)中辐照微波来加热烯丙基醚(2)，大致在180℃下持续7-12小时。相比常规加热重排，使用微波提高了反应速率，并可显着减少反应时间。另外，所需的异构体(3)析出为白色至灰白色固体，在母液中留下不需要的醛(区域异构体)(4)。方案-1：克莱森途径至ut-15开发的另一种方法(方案2)涉及使用2-烯丙氧基苯甲酸甲酯(8)来获得克莱森重排产物2-烯丙基-3-羟基苯甲酸甲酯(9)。在区域异构体的重排混合物中，比例约为3：1或2：1，而且分离是具有挑战性的。如所示，由于在邻位存在烯丙基，因此与酯10相比，酯9受到空间位阻，因此不易被用于水解的碱侵蚀。本发明人利用了分子中存在的这种空间位阻，并选择性地将区域异构体10水解成酸，然后通过酸碱处理分离以得到纯的2-烯丙基-3-羟基苯甲酸酯(9)。这是一种重要的中间体，因为它可用于通过用各种化学试剂(如氢化铝锂(lah)、二异丁基氢化铝锂(dibal)等)还原来获得醛(5)。方案-2：克莱森途径至ut-15克莱森重排实验的简要概述如下表1所示。表1：克莱森重排研究结果(2→3)综合实验3-羟基-2-烯丙基苯甲醛的合成(8)：材料列表名称mw量摩尔烯丙基醚(7)na308gna四氢萘na300mlna向装有冷凝器和温度计的3000ml单颈圆底烧瓶中加入烯丙基醚(7)(308g)和四氢萘(300ml)。将该反应混合物在微波(功率：1500瓦)中缓慢加热至180-182℃(5-10分钟内温升温，内部温度)，在该温度下保持并搅拌7-8小时。在此阶段，反应混合物变成棕色，将反应混合物冷却至室温，然后在0至5℃的温度下冷却30分钟。过滤并干燥固体以获得灰白色固体(3-羟基-2-烯丙基苯甲醛,8)145.5g(47％)。通过谱数据来表征该化合物(8)。使用薄层硅胶板通过tlc监测反应的完成；洗脱液：15％乙酸乙酯的己烷溶液。2-烯丙基-3-苄氧基苯甲醛(1)的合成：向装有磁力搅拌器和搅拌棒的500ml圆底烧瓶中加入3-羟基-2-烯丙基苯甲醛(8)溶液(25g，在250ml丙酮中)、苄基溴(28.36g，1.05当量)和碳酸钾(54.4g，2.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜(通过tlc监测反应进程)。将悬浮液过滤并真空蒸发滤液，以得到粗半固体物质。将其置于550ml己烷中并搅拌2小时。从己烷中析出固体，过滤得到2-烯丙基-3-苄氧基苯甲醛(1)，产率36.6g(95％)。通过谱数据确认了该化合物。使用薄层硅胶板通过tlc监测反应的完成；洗脱液：20％乙酸乙酯的己烷溶液。***虽然前文描述了具体优选的实施方式，应理解本发明不限于此。本领域普通技术人员应理解，可对所公开的实施方式进行各种变动，这些变动应落入本发明范围。说明书中引用的所有出版物、专利申请和专利都通过全文引用纳入本文。当前第1页12