本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种噻唑啉烯醇酯的制备方法。
背景技术：
头孢菌素7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸是制备抗生素头孢克洛的关键母核，而噻唑啉烯醇酯是制备头孢菌素7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的关键中间体，同时也是制备新一代头孢的关键中间体。在申请公布号为CN 102220403 B、CN 103387584 A、CN103694257 A的专利中所述的工艺路线中，所用的起始原料为噻唑啉烯醇酯，或起始原料的合成为噻唑啉烯醇酯。到目前为止，噻唑啉烯醇酯的合成路线只有盐野义公司公布了一条合成路线，但工艺中要用到臭氧，需在超低温反应，能耗高，而且易形成多聚臭氧化物，有导致爆炸的危险，对设备要求要，条件苛刻，收率偏低，只有76.1％。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、产品收率高、成本低、适合工业化生产的、更环保的、可持续发展的制备方法。
本发明采用如下技术方案：一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：
①以青霉素G钾盐为原料，通过酯化、氧化得青霉素亚砜酯：
②以青霉素亚砜酯为原料，经开环重排，得末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物：
③以末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物为原料，经氧化，得噻唑啉烯醇酯：
进一步的，步骤①在酯化反应中所选用的试剂为对甲氧基苄基氯、对硝基苄基溴、二苯甲醇；首选对甲氧基苄基氯、二苯甲醇；优选为对甲氧基苄基氯。
进一步的，在步骤①中青霉素G钾盐与对甲氧基苄基氯的摩尔比为1：1～1.4，优选为1：1.2。
进一步的，在步骤①酯化反应中所用的溶剂由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷按体积比1：2～5，优选为1：3.5组成的混合溶剂。
进一步的，在步骤①中所选用的催化剂为四丁基溴化铵，其用量为青霉素G钾盐质量的0.02～0.06倍，优选为0.03倍。
进一步的，在步骤①的氧化反应中，青霉素G钾盐与35％双氧水的摩尔比为1：1～1.3，优选为1：1.15
进一步的，在步骤②中，反应中所选用的溶剂为苯、甲苯、四氯化碳，优选为甲苯。
进一步的，在步骤②中，开环重排试剂选用亚磷酸三甲酯。
进一步的，在步骤③中，反应中所选用的溶剂由水与丙酮组成，水与丙酮的体积比为1：1～5，优选为1：2。
进一步的，在步骤③中，反应温度为0～30℃，优选为20～25℃。
进一步的，在步骤③中，反应所用的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钠与四氧化锇的混合物，首选氧化剂为四氧化锇与高碘酸钠按摩尔比为1：50～100组成的混合物，优选为1：80组成的混合物，噻唑啉-氮杂酮衍生物与所述高碘酸钠的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.2。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法以青霉素G钾盐为原料，经过以下步骤：酯化、氧化、开环重排、氧化，得噻唑啉烯醇酯。本发明操作简单，成本低，工艺更环保，可持续发展的适合工业化生产的制备方法，产品质量好，收率高，总收率达82％。
具体实施方案
下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：
①青霉素亚砜酯的制备：在反应器中加入青霉素G钾盐18.6g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)28mL、二氯甲烷100mL，对甲氧基苄基氯9.4g，四丁基溴化铵0.56g，加热回流6小时，TLC监测，降温到0℃，氮气保护下，再加入二氯甲烷200mL，然后滴加35％的双氧水7.6g，滴加完毕后，搅拌30分钟，再加入马来酸酐1.6g，TLC监测，反应完毕，控制温度10℃以下，滴加7％亚硫酸钠溶液，用淀粉-碘化钾试纸测试料液不变色为滴加终点，滴加完毕后，搅拌15分钟，静置分层，有机相用5％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体青霉素亚砜酯，约22.9g，收率为97.4％，含量99.3％。
②末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物的制备：在反应器中加入青霉素亚砜酯23.5g，甲苯160mL，亚磷酸三甲酯6.9g，升温回流，TLC监测，反应完毕，用l0％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体19.8g，收率90.8％，含量99.2％。
③噻唑啉烯醇酯的制备：在反应器中，加入末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物21.8g，丙酮218mL，水109mL，于20～25℃充分搅拌，加入高碘酸钠12.9g，搅拌5分钟，然后加入四氧化锇0.19g，继续反应2.5小时，再加入高碘酸钠1g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，减压浓缩丙酮，加入水110mL，充分搅拌后，抽滤，滤饼用水50mL分两次洗涤，固体用甲醇重结晶，过滤，烘干，得白色固体20.3g，收率92.7％，经液相色谱检测，含量99.2％。
实施例2
一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：①青霉素亚砜酯的制备：在反应器中加入青霉素G钾盐18.6g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)28mL、二氯甲烷100mL，对甲氧基苄基氯9.4g，四丁基溴化铵0.56g，加热回流6小时，TLC监测，降温到0℃，氮气保护下，再加入二氯甲烷200mL，然后滴加35％的双氧水7.6g，滴加完毕后，搅拌30分钟，再加入马来酸酐1.6g，TLC监测，反应完毕，控制温度10℃以下，滴加7％亚硫酸钠溶液，用淀粉-碘化钾试纸测试料液不变色为滴加终点，滴加完毕后，搅拌15分钟，静置分层，有机相用5％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体青霉素亚砜酯22.9g，收率为97.4％，含量99.3％。
②末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物的制备：在反应器中加入青霉素亚砜酯23.5g，甲苯160mL，亚磷酸三甲酯6.9g，升温回流，TLC监测，反应完毕，用l0％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体19.8g，收率90.8％，含量99.2％。
③噻唑啉烯醇酯的制备：在反应器中，加入末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物21.8g，丙酮218mL，水109mL，于20～25℃充分搅拌，然后加入高碘酸钠12.9g，搅拌5分钟，然后加入四氧化锇0.19g，继续反应2.5小时，再加入高碘酸钠1g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，减压浓缩丙酮，加入水110mL，充分搅拌后，抽滤，滤饼用水50mL分两次洗涤，固体用甲醇重结晶，过滤，烘干，得白色固体20.3g，收率92.7％，经液相色谱检测，含量99％。
实施例3
一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：①青霉素亚砜酯的制备：在反应器中加入青霉素G钾盐18.6g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)50mL、二氯甲烷100mL，对甲氧基苄基氯7.9g，四丁基溴化铵0.37g，加热回流6小时，TLC监测，降温到0℃，氮气保护下，再加入二氯甲烷200mL，然后滴加35％的双氧水6.6g，滴加完毕后，搅拌30分钟，再加入马来酸酐1.6g，TLC监测，反应完毕，控制温度10℃以下，滴加7％亚硫酸钠溶液，用淀粉-碘化钾试纸测试料液不变色为滴加终点，滴加完毕后，搅拌15分钟，静置分层，有机相用5％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体青霉素亚砜酯21.2g，收率为90.2％，含量98.2％。
②末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物的制备：在反应器中加入青霉素亚砜酯23.5g，苯160mL，亚磷酸三甲酯6.9g，升温回流，TLC监测，反应完毕，用l0％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体19.7g，收率90.3％，含量99.1％。
③噻唑啉烯醇酯的制备：在反应器中，加入末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物21.8g，丙酮218mL，水109mL，于20～25℃充分搅拌，加入高碘酸钠12.9g，搅拌5分钟，然后加入四氧化锇0.19g，继续反应2.5小时，再加入高碘酸钠1g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，减压浓缩丙酮，加入水110mL，充分搅拌后，抽滤，滤饼用水50mL分两次洗涤，固体用甲醇重结晶，过滤，烘干，得白色固体20.3g，收率92.7％，经液相色谱检测，含量99.2％。
实施例4
一种噻唑啉烯醇酯的制备方法，具体包括如下步骤：①青霉素亚砜酯的制备：在反应器中加入青霉素G钾盐18.6g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)20mL、二氯甲烷100mL，对硝基苄基溴15.1g，四丁基溴化铵1.1g，加热回流6小时，TLC监测，降温到0℃，氮气保护下，再加入二氯甲烷200mL，然后滴加35％的双氧水8.5g，滴加完毕后，搅拌30分钟，再加入马来酸酐1.6g，TLC监测，反应完毕，控制温度10℃以下，滴加7％亚硫酸钠溶液，用淀粉-碘化钾试纸测试料液不变色为滴加终点，滴加完毕后，搅拌15分钟，静置分层，有机相用5％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体青霉素亚砜酯，约23.5g，收率为96.7％，含量99.0％。
②末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物的制备：在反应器中加入青霉素亚砜酯24.3g，四氯化碳160mL，亚磷酸三甲酯6.9g，升温回流，TLC监测，反应完毕，用l0％的碳酸氢钠溶液50mL洗涤，有机相用再用水100ml分两次洗涤，减压浓缩，甲醇重结晶，过滤，烘干得白色固体20.5g，收率90.7％，含量99.1％。
③噻唑啉烯醇酯的制备：在反应器中，加入末端为双键的噻唑啉-氮杂酮衍生物22.6g，丙酮226mL，水113mL，于25～30℃充分搅拌，然后加入高碘酸钠12.9g，搅拌反应3小时，TLC监测，反应完毕，减压浓缩丙酮，加入水110mL，充分搅拌后，抽滤，滤饼用水50mL分两次洗涤，固体用甲醇重结晶，过滤，烘干，得白色固体18.6g，收率82％，经液相色谱检测，含量98.5％。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。